fabiana de luccas dos santos orientadora: dra maristela estevão barbosa
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ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB). Fabiana de Luccas dos Santos Orientadora: Dra Maristela Estevão Barbosa. Brasília , 29 de novembro de 2012 - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Fabiana de Luccas dos SantosOrientadora: Dra Maristela Estevão Barbosa
Brasília , 29 de novembro de 2012www.paulomargotto.com.br
ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO COMO CONCLUSÃO DA RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL REGIONAL DA ASA
SUL(HRAS)/HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA (HMIB)
Introdução Hipoglicemia no período neonatal – diversas
causas.
Se os episódios são recorrentes e de difícil manejo, estender as hipóteses diagnósticas.
HiperinsulinismoCongênito;Associado a síndromes e doenças metabólicas, etc.
Causas de hipoglicemia hiperinsulinêmica
Hiperinsulinismo congênito (modo de herança):ABCC8 (autossômico recessivo e dominante)KCNJ11 (autossômico recessivo e dominante)GLUD1 (dominante)GCK (dominante)HADH (recessivo)HNF4A (dominante)SLC16A1 (induzido pelo exercício) (dominante)
Secundário a (usualmente transitório):Diabetes mellitus materno (gestacional e insulino-dependente)Restrição do crescimento intra-uterinoAsfixia perinatalIsoimunização Rh
Condições metabólicas:Desordens congênitas da glicosilação (CDG), tipo 1 a/b/dTirosinemia tipo 1
Associado a síndromes:Beckwith- WiedemannSotoKabukiUsherTimothyCostelloTrissomia do 13Turner mosaicSíndrome de hipoventilação central
Outras causas:Síndrome dumpingInsulinoma (esporádico ou associado a MEN tipo 1)Mutações no gene do receptor da insulinaHH factícia (Munchausen por procuração)
Introdução A principal causa de hipoglicemia recorrente no
período neonatal e infância é a hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente da infância (HHPI).
Nível de insulina inapropriadamente alto, que não responde a variações da glicemia. A insulina é secretada mesmo em vigência de hipoglicemia.
Potenciais danos neurológicos, exigindo urgência no diagnóstico e manejo da doença.
Introdução Inicialmente descrita em 1937, recebe várias
denominaçõesHiperinsulismo congênito, nesidioblastose, HHPI.
Desordem genética: formas hereditárias e esporádicas.
Variabilidade clínicaInício dos sintomas;Tipo de lesões;Alteração genética determinante.
Introdução 3 casos de pacientes em seguimento
ambulatorial no HMIB e HCB.
Alertar ao pediatra sobre o diagnóstico precoce e tratamento adequado.
Normatização da conduta- redução da mortalidade.
Caso 1 Sexo masculino, natural do Paraná, sem
intercorrências perinatais.
Aos 4 meses iniciou com crises convulsivas.
Internado para investigação no Paraná. Foi observado hipoglicemia e hipotonia generalizada.
Caso 1 Iniciada infusão de altas taxas de glicose (TIG):
resposta insatisfatória.
Teste do glucagon: glicemia sérica de 12,5 mg% insulina paradoxalmente aumentada 65,31 uU/mlcortisol e GH consumidosresposta inadequada ao glucagon.
Caso 1 Tratamento: prednisolona e somatotropina (Paraná).
Brasília: prednisolona.
Aos 7 anos recorrência das convulsões. Apresentava atraso do DNPM, em uso de prednisolona e com Síndrome de Cushing.
Reiniciado GH, com redução do corticosteróide.
Iniciou seguimento no HMIB. Solicitado diazóxido à SES-DF.
Caso 1 Liberação do diazóxido: 6 anos após o
início do seguimento em Brasília.
Atualmente com 18 anos, em seguimento ambulatorial e em uso de diazóxido 100 mg/dia, com bom controle glicêmico, atraso do DNPM e baixa estatura.
Caso 2 Sexo feminino, mãe apresentou DMG,
parto cesariana (DCP- GIG)
Iniciou com crises convulsivas nas primeiras horas de vida associado a hipoglicemia refratária e hepatomegalia.
Internada no HMIB aos 50 dias
Caso 2 Transferida para UCIP em uso de
hidrocortisona, glucagon, adrenalina e TIG alta.
Ecocardiograma (1 mês de vida):hipertrofia septal assimétrica sem sinais de
obstrução da via de saída do VE.
Caso 2 Internação prolongada, com manejo
adequado da hipoglicemia com prednisolona e somatotropina.
Alta aos 6 meses, aguardando diazóxido, o qual foi liberado aos 11 meses.
Caso 2 Fornecimento interrompido aos 22 meses.
Manteve níveis glicêmicos adequados.
Atualmente com 4 anos, em acompanhamento em nosso serviço, sem medicações para HHPI, com leve atraso do DNPM.
Caso 3 Sexo feminino, sem intercorrências
perinatais, GIG.
Crises convulsivas e hipoglicemia de difícil manejo nas primeiras 24h de vida.
Dieta, hidrocortisona e altas TIGs.
Caso 3 Com 1 mês de vida:
Acompanhamento com endocrinologia pediátrica;Iniciado octreotide IV (5 mcg/Kg/dia)
Bom controle glicêmicoSolicitado diazóxido;Iniciado somatotropina (0,35 UI/Kg/dia) e
prednisolona (2 mg/Kg/dia);Alta aos 2 meses de vida.
Caso 3 Aos 5 meses iniciado diazóxido.
1 ano e 5 meses: apresentava bom controle glicêmico, suspensa a medicação.
Atualmente com 3 anos, em seguimento ambulatorial, sem medicações e com DNPM adequado.
Discussão Glicose:
Principal fonte de energia do organismo;Essencial ao metabolismo cerebral.
Organismo dispõe de complexo mecanismo para manutenção da normoglicemia.
Liberação da insulinaAtiva a glicogênese
-Inibe gliconeogênese;-Estimula consumo de glicose pelas células;- Estimula síntese de lipídeos e proteínas;- Inibe lipólise ( ác graxos livres e corpos cetônicos).
Redução da glicemia
Células beta
Discussão Hiperinsulinismo:
Doença heterogênea clínica, genética e histologicamente;
Alterações pancreáticas focais ou difusas;
Incidência:População geral: 1/ 30.000-50.000 nascidos vivos;Populações com elevada consanguineidade: 1/ 2.500 nascidos vivos;Brasil: poucos dados.
Discussão Genes frequentemente envolvidos:
ABCC8: ATP- binding cassete subfamília C membro 8- SUR 1;KCNJ 11: retificador intrínseco do canal de potássio subfamília
J 11 membros- KIR 6.2;GLUD 1: glutamato desidrogenase 1;GCK: glucoquinase;HADH: hidroxiacil-coenzima A desidrogenase;HNF4A: fator nuclear do hepatócito 4A;SLC16A1: soluto transportador subfamília 16, membro 1.
Discussão
K+ Ca+²
CÉLULA β
SUR
Célula beta pancreática
Canal de potássio- 4 canais retificadores de K+ (KIR 6.2)- 4 receptores 1 da sulfoniluréia (SUR -1)
Canal de cálcio
Adaptado de: Hipoglicemia na infância. Silva, RMS. 2004.
K+
K+
Ca+²
Ca+²
↑ GLICOSE ↑ ATP/ADP
CÉLULA β
SUR
INSULINA
GlucoquinaseG6P
Célula beta pancreática
Adaptado de: Hipoglicemia na infância. Silva, RMS. 2004.
Forma genética Gene Cromossomo Herança Quadro clínico Tratamento
KATP- HI ABCC8 (KIR6.2)
KCNJ11 (SUR 1)
11p5 AR: Difuso
Dissomia parental: doença focal
Hipoglicemia severa; não responsivo à terapia clínica
Pancreatectomia ou terapia “conservadora” com octreotide e alimentações frequentes
Dominante
KATP- HI
ABCC8
KCNJ11
11p5 AD Hipoglicemia discreta; responsivo ao diazóxido
Diazóxido
GDH-HI
(HI/HA)
GLUD-1
Glutamato desidrogenase
10q AD Hipoglicemias de jejum e pós-prandial; menos severa que KATP- HI; sensível à proteína; hiperamonemia assintomática
Diazóxido
GK-HI GCK
Glucoquinase
7p AD Fenótipo variável: pode variar de fácil tratamento com terapia clínica a muito difícil controle
Diazóxido; pancreatectomia
SCHAD-HI HADH
Mecanismo desconhecido
4q AR Hipoglicemia discreta a severa; perfil anormal de acilcarnitina
Diazóxido
MCT1 (EIHI) SLC16A1
Transportador piruvato/ lactato
1p AD Hipoglicemia induzida pelo exercício, especialmente anaeróbico
Ingestão de carboidratos durante o exercício; exercícios limitados
Quadro clínico Manifestações iniciam principalmente no
período neonatal e primeiro ano de vida.
Quadro clínico variável:Hipoglicemia (< 50 mg/dl);Convulsões; Sucção débil;Hipotonia;Palidez;Letargia/ irritabilidade
Quadro clínico Hiperinsulinismo:
Cardiomiopatia hipertrófica;Hepatomegalia.
Instalação após jejum ou atividade física;
Hipoglicemia habitualmente não corrigida pela alimentação VO, necessitando de glicose IV em altas taxas.
Diagnóstico Coletar exames no momento da hipoglicemia:
Glicemia Cetonemia Ácidos graxos livres Amônia (avaliar síndrome HI/ HA) Insulina Peptídeo C Cortisol Hormônio do crescimento Hidroxibutirilcarnitina 3- hidroxiglutarato urinário
Diagnóstico Glasser et al., 1999 propuseram os seguintes
critérios diagnósticos:1) Glicemias < 48 mg/dl;2) Níveis de insulina não suprimidos durante a hipoglicemia;3) Corpos cetônicos e ác. graxos inapropriadamente baixos;4) da glicemia > 30 mg/dl após glucagon 0,03 mg/Kg;5) Necessidade de TIG > 15 mg/Kg/min para manutenção
da normoglicemia;6) Ausência de cetonúria.
Diagnóstico Após o estabelecimento do diagnóstico
laboratorial, testes genéticos podem ser realizados;Brasil.
Exames de imagemÚteis na diferenciação entre doença focal e
difusa;Determinante na escolha da terapêutica.
Discussão Resultados parcialmente satisfatórios:
Coleta trans-hepática de sangue venoso portal para dosagem de insulina;
Estimulação arterial seletiva com cálcio.
18F- DOPA PET scanIlhotas convertem L-DOPA em dopamina. A captação é
> nas células com alto índice de secreção de insulina;Diferenciação entre lesão focal e difusa;Sensibilidade 88-94% e especificidade 100%.
Tratamento Neonatos com QC grave:
Acesso venoso central;TIG alta 10-15 mg/ Kg/min
Se acesso não disponível:○ Glucagon SC ou IM (0,5-1 mg) Glucagon:
- Disponibiliza estoques hepáticos de glicogênio;- Estimula:-- gliconeogênese;-- cetogênese;-- lipólise.
Tratamento Somatostatina (EV 0,5 µg/Kg/h) ou seu análogo
octreotide (5-20 µg/Kg/dia) auxiliam no manejo temporário da doença.
K+
Ca+²
↑ ATP/ADP
CÉLULA β
SUR
INSULINAGK G6P
Adaptado de: Hipoglicemia na infância. Silva, RMS. 2004.
Tratamento Pilar do tratamento clínico: diazóxido (5-20
mg/Kg/dia). Mantém os canais KATP abertos, evitando a despolarização.
K+
K+
Ca+²
Ca+²
↑ ATP/ADP
CÉLULA β
SUR
INSULINAGK G6P
O diazóxido é, em princípio, efetivo em todas as formas, exceto nas formas causadas devido disfunção dos canais de KATP.
Efeitos adversos:- Hirsutismo- Retenção hídrica- Efeitos hematólógicos
Tratamento Corticosteróides:
gliconeogênese
Nifedipina (0,5-2 mg/Kg/dia) K
+Ca+²
↑ ATP/ADP
CÉLULA β
SUR
INSULINAGK G6P
Adaptado de: Hipoglicemia na infância. Silva, RMS. 2004.
Tratamento Cirúrgico
Lesão focal:○ Excisão da lesão
Lesão difusa e falha terapêutica:○ Pancreatectomia quase total
Diagnóstico estabelecido de HHPI
Responsivo ao diazóxido Não responsivo ao diazóxido
Avaliar tolerância ao jejum e variações
Acompanhamento:-Requer análise genética com base no fenótipo-Considerar retirada do diazóxido intra-hospitalar quando dose < 5 mg/Kg/dia- Monitorização regular do crescimento e desenvolvimento
Adaptado de: Kapoor RR, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child 2099; 94(6):450-457.
Diagnóstico estabelecido de HHPI
Não responsivo ao diazóxido
Análise genética dos genes ABCC8 KCNJ11
Doença difusa geneticamente confirmada
Sim Não
Adaptado de: Kapoor RR, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child 2099; 94(6):450-457.
Doença difusa geneticamente confirmada
Não Sim
18F-DOPA PET scan
Doença focal
Remoção da lesão focal
Acompanhamento:- Monitorização regular do crescimento e desenvolvimento neuropsicomotor
Doença difusa
Adaptado de: Kapoor RR, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child 2099; 94(6):450-457.
Doença difusa geneticamente confirmada
Não Sim
- Dieta hipercalórica/ porções frequentes- Terapia com octreotide- Pancreatectomia quase total
Acompanhamento:- Aconselhamento genético- Crescimento e DNPM
- Após pancreatectomia quase total:- Manejo do diabetes mellitus- Função exócrina pancreática
Doença difusa
Adaptado de: Kapoor RR, et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Arch Dis Child 2099; 94(6):450-457.
Discussão Ampla rede de apoio Monitorar
Controle glicêmico rigoroso;Crescimento; Desenvolvimento neurológico;Rever pacientes a cada 1-2 anos.
Pediatra:Atenção ao diagnóstico;Manejo adequado modifica o prognóstico e melhora a
qualidade de vida.
Discussão No Brasil:
O diagnóstico complementar é deficitários e de difícil acesso;
O tratamento ainda não está normatizado.
É necessário:Padronizar condutas (redução da
morbimortalidade);Melhorar a qualidade de vida dos pacientes e
familiares.