factores emergentes de riesgo cardiovascular
DESCRIPTION
Factores de riesgo emergentes de enfermedad vafrdiovascular, cPCR, Homoccisteina, Lp(a), Alteracionesn cualitativas de la composiciçon de lipoproteinas.TRANSCRIPT
Factores de Riesgo Emergentes
Avanzando en la Prevención del Riesgo Cardiovascular.
Dr. Juan A. Gómez Gerique
ATP. Third Joint Task Force. Criterios para estratificar el riesgo en prevención primaria
National Cholesterol Education Program III (ATP III) FACTORES DE RIESGO POSITIVOS
• Edad varón > 45 años
mujer > 55 años o con menopausia sin tratamiento hormonal sustitutivo
• Historia familiar de enfermedad coronaria (IAM o muerte súbita) antes de los 55 años en un varón familiar en primer grado o ante s de los 65 años en una mujer familiar en primer grado
• Fumador
• Hipertensión arterial (presión arterial > 140/90 mmHg *) o en tratamiento con hipotensores
• Colesterol - HDL < 40 mg/dl*
* confirmado en varias ocasiones
FACTOR DE RIESGO NEGATIVO*
•Colesterol-HDL ≥ 60 mg/dl *En este caso se debe restar de los factores de riesgo positivos
Objetivos para cLDL y puntos de corte para cambios en estilos de vida e inicio del tratamiento con fármacos en diferentes categorías de riesgo
Categoria de Riesgo
LDL Objetivo (mg/dL)
Nivel de LDL para el inicio de
cambios en estilos de vida (mg/dL)
Nivel de LDL para Considerar el
Tto con Fármacos (mg/dL)
EIC o Riesgo Equivalente
(riesgo a 10 años >20%)
<100 ≥100 ≥130 (100–129: farmacos
opcionales)
2+ Factores de Riesgo
(riesgo a 10 años ≤20%)
<130 ≥130 riesgo a 10 años 10–20%: ≥130
riesgo a 10 años <10%: ≥160
0–1 Factor de Riesgo
<160 ≥160 ≥190 (160–189: farmacos
opcionales ) JAMA, May 16,2001, 19:2486-2497
ATP III ATP. Third Joint Task Force.
Risk Category CHD and CHD risk equivalents Multiple (2+) risk factors Zero to one risk factor
LDL Goal (mg/dL) <100 <130 <160
Three Categories of Risk that Modify LDL-Cholesterol Goals
Non-HDL Goal (mg/dL) <130 <160 <190
JAMA, May 16,2001, 19:2486-2497
High triglyceride values, >200mg/dl
ATP. Third Joint Task Force.
Lipoprotein Management in Patients With Cardiometabolic Risk Consensus Conference Report From the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation
Evaluación Riesgo Cardiovascular • 1a linea de parámetros de exploración
deben investigarse en todos los individuos sometidos a exploración cardiovascular – perfil lipídico
• Colesterol total (CT) • HDL colesterol (C-HDL) • triglicéridos (TG) • LDL colesterol (C-LDL),
normalmente calculado de CT, C-HDL & TG fórmula Friedewald
• 1a linea de parámetros de exploración deben investigarse en todos los individuos sometidos a exploración cardiovascular – perfil lipídico
• Colesterol total (CT) • HDL colesterol (C-HDL) • triglicéridos (TG) • LDL colesterol (C-LDL),
normalmente calculado de CT, C-HDL & TG fórmula Friedewald
ATP. Third Joint Task Force. Criterios para estratificar el riesgo en prevención primaria
National Cholesterol Education Program III (ATP III) FACTORES DE RIESGO POSITIVOS
• Edad varón > 45 años
mujer > 55 años o con menopausia sin tratamiento hormonal sustitutivo
• Historia familiar de enfermedad coronaria (IAM o muerte súbita) antes de los 55 años en un varón familiar en primer grado o ante s de los 65 años en una mujer familiar en primer grado
• Fumador
• Hipertensión arterial (presión arterial > 140/90 mmHg *) o en tratamiento con hipotensores
• Colesterol - HDL < 40 mg/dl*
* confirmado en varias ocasiones
FACTOR DE RIESGO NEGATIVO*
•Colesterol-HDL ≥ 60 mg/dl *En este caso se debe restar de los factores de riesgo positivos
Sin embargo, cerca del 50 % de todos los pacientes con IAM no presentan los factores de riesgo “Tradicionales” !!
Conceptos de:
Exceso de Riesgo
Riesgo residual
Alteraciones Cualitativas Lp
Factores de Riesgo Emergentes
Alteraciones cualitativas de las Lipoproteinas
Separación de Lipoproteinas
Recomendaciones IAS. Factores de riesgo emergentes
• Factores de riesgo emergentes consolidados
– hs-PCR
– Lp(a)
– Homocisteina
– Factores genéticos
– Calcium –Score
• Nuevos factores de riesgo emergentes
– Cistatina C
– Lp-PLA2
– HDL Disfuncional (proinflamatoria)
– PTX3
Consolidación progresiva
Recomendaciones IAS.
<100 mg/dL (2.6 mmol/L)
< 160 mg/dL (4.1 mmol/L) Riesgo bajo o moderado Riesgo ECV a 10 años <10%
< 130 mg/dL (3.4 mmol/L) Riesgo Intermedio
Riesgo ECV a 10 años 10-20%
< 100 mg/dL (2.6 mmol/L) Alto Riesgo Riesgo ECV a 10 años 10-20% más por lo menos 2 Factores de Riesgo emergentes
< 100 mg/dL (2.6 mmol/L) Alto Riesgo
< 70 mg/dL (1.8 mmol/L) como opción terapeutica
Riesgo ECV a 10 años < 20%
<100 mg/dL (2.6 mmol/L) Muy alto Riesgo Riesgo ECV a 10 años > 20% más por lo menos 2 Factores de Riesgo emergentes
Pacientes Asintomáticos
< 100 mg/dL (2.6 mmol/L) Alto Riesgo Enfermedad coronaria manifiesta
< 70 mg/dL (1.8 mmol/L) como opción terapeutica
Muy alto Riesgo Enfermedad coronaria manifiesta más factores de riesgo clásicos poco controlados o sindrome metabólico o 2 o más factores de riesgo emergentes .
Pacientes sintomáticos
. Objetivo de cLDL Categoría de
riesgo Caracteristicas
Pentraxinas ¿Qué es la Proteina C Reactiva?
Proteina polimérica, no glicosilada, con 5 subunidades idénticas unidas de forma no covalente para formar un pentámero cíclico de un PM de 110-140 kDa.
Proteina altamente conservada (identificada en especies de más de 500 millones de años)
Miembro de la familia de reactantes de fase aguda, grupo de proteinas producido por el hígado para combatir la invasión de antígenos extraños.
Descubierta en 1930 cuando se demostró que podía unirse al polisacárido del neumococo C.
Hoy sabemos que reconoce específicamente a la fosfocolina, parte hidrofóbica de la fosfatidilcolina en la membrana celular.
La unión de la PCR a la membrana celular activa la vía clásica del complemento y estimula a los macrófagos hacia la fagocitosis.
Su valor de referencia se sitúa entre 0 y 10 mg/l. En presencia de una inflamación aguda, su concentración puede aumentar 1000 veces (otros reactantes de fase aguda, como fibrinógeno, haptoglobina, ceruloplasmina, solo aumentan de 2 a 3 veces por encima de sus concentraciones basales).
Inicio del aumento tras estímulo agudo Pico tras estímulo Vida media
IL-6 45-60 min. 2 - 4 h 4 h.
PCR 6 h 24 - 48 h 19 h
Estímulo Agudo (inflamación) NFkB IL-6
PCR
Activación Complemento
Desestabilización Placa y aumento de formación del trombo
IL-6 Trombosis
Hoja Interna
Hoja Externa
Membrana celular
Isquemia. Redistribución de fosfolipidos (“flip-flop”) y perdida de asimetria
Acción de fosfolipasa A2 sérica
Fagocitosis
sPLA2 X X
Interacción de PCR con fosfocolina
PCR
sPLA2
PCR
Macrófago
FcγRIIa
Efecto de la infusión de PCR tras crear Isquemia Miocárdica (animal de experimentación)
Inflamation, Aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Henneckens CH. N Engl J Med 1997;336:973-9.
Riesgo Relativo del primer IAM en función de las concentraciones basales de PCR (Quartiles) y del
tipo de tratamiento
2 ,0 72 ,5 9
4 ,16
11,3 7 1,3 9
1,8
1,16
00,5
11,5
22,5
33,5
44,5
< 0,55 0,56 - 1,14 1,15 - 2,10 <2,11
Quartil de PCR
Rie
sgo
Rel
ativ
o de
IAM
PlaceboAspirina
55,7%, p<0,05
SIGNIFICADO CLINICO DE LA PCR
CONCENTRACION PLASMATICA DE PCR
INDICADOR INESPECIFICO DE FASE AGUDA:
IAM TRAUMA INFECCION INFLAMACION CIRUGIA STRESS TUMORES
INDICADOR DE PROCESOS INFLAMATORIOS CRONICOS:
DAÑO ENDOTELIAL ARTERIOSCLEROSIS INFECCION PERIODONTAL INFECCION POR C. pneumoniiae, H. pylori, Citomegalovirus. INFLAMACION BRONQUIAL
<10 mg/l >10 mg/l
PCR convencional hs PCR cPCR Utilizable para Evaluación de infección y
alteraciones inflamatorias Evaluación de inflamacion en individuos aparentemente sanos
Ayuda en la identificación y estratificación der riesgo CV
Punto de corte clínico 10 mg/L 1,0 mg/L 1,0 mg/L Aparentemente sanos < 5mg/l Inflamación aguda 20 -500 mg/l
Rango de ensayo >5 mg/L hasta límite ensayo 1,0 a 10,0 mg/L 1,0 a 10,0 mg/L
Información sobre sensibilidad analítica
Describir caracteristicas en el límite inferior
Describir capacidad de detección
Describir capacidad de detección
Información clínica o de comparación de métodos
Comparación del nuevo método con uno consolidado
Comparación del nuevo método con uno consolidado
Comparación del nuevo método con uno consolidado, cuya utilidad clínica y punto de corte hayan sido demostrados.Presentación de evidencia clínica demostrada
Estandarización Describir la estandarización y trazabilidad
Describir la estandarización y trazabilidad. Como mínimo debe ser trazable al IFCC/BCR/CAP CRM 470
Describir la estandarización. Debe ser estandarizado frente al IFCC/BCR/CAP CRM 470
Caracteristicas definidas por la FDA para los principales sistemas de determinación de PCR
Estrategia para la valoración de una concentración de PCR:
PCR < 3 mg/l
Considerarlo como normal
Si >10 mg/l y <70a o >20 mg/l. Descartar el resultado y volver a
empezar al cabo de 2 semanas. Si se producen 3 resultados consecutivos del
mismo tipo: ACEPTAR Si
No
Repetir determinación a las 2 semanas.
Si el resultado no se diferencia en más del 71%, utilizar el valor medio. En caso
contrario repetir la determinación en el plazo de otras 2 semanas
Formas moleculares de PCR
Bajo determinadas condiciones (radicales libres,bajo pH, et), puede ocurrir localmente
pPCR
mPCRm
mPCRs
Disociación rápida tras unión a membranas
Induce unión a complemento y otros efectores
Actividades diversas, metabolismo LDL, activación Complemento Estimulación CE, etc
Liberación de la membrana, en forma monomérica
FcγRI
FcγRIIb
FcγRIIa
PCR Bacterias
Células apoptóticas
Fosfocolina
Macrófagos
C1q
Célu
las q
ue e
xpre
san
Fosf
ocol
ina
Formas moleculares de PCR
Formas moleculares de PCR
Familia de las Pentraxinas
IL-6
Higado Tejidos
INMUNIDAD HUMORAL INNATA
PCR / SAP PTX3
Reconocimiento y Eliminación de Células apoptóficas y residuos celulares
Interacción con C1q
Via alternativa Factor H
Receptores Celulares tipo Fcγ
Efectos sobre Matriz extracelular y angiogénesis
INFLAMACION
HCY: complementa el perfil de riesgo CVD
• implicada en cerca del 10% del riesgo cardiovascular total – altamente prevalente – aditiva a otros factores de riesgo
establecidos – tratamiento eficaz, seguro y
económico mediante suplemento con folato, vitamina B6 y B12
Metabolismo de la Homocisteína
Proteínas de la dieta
Cistationina
Cisteína
THF = tetrahidro-folato CBS = cistationina ß-sintetasa
MTHFR = 5,10-metilen-tetrahidrofolato reductasa
MTHF (5,10-metilen-
tetrahidro-folato)
R
R-CH3
Trans-metilación
Re-metilación
Ciclo del Folato
MTHFR
CBS
CH3 -
Vit.B6
Vit.B12
THF Metionina
Homocisteína
Impacto del estilo de vida en la HCY
• Aumentos de HCY – tabaquismo
• estado vitamínico alterado, bajo consumo de frutas/vegetales – consumo alto de alcohol
• estado vitamínico alterado, bajo consumo de frutas/vegetales • el consumo de alcohol puede disminuir la HCY
– nutrición inadecuada • el consumo inadecuado de vitamina B es habitual,
especialmente en ancianos, vegetarianos y muy prevaleciente en vegetarianos estrictos
– estilo de vida sedentario – consumo de café elevado
Impacto de alteraciones genéticas en la HCY
• Mutación de MTHFR 5,10-metilen-tetrahidrofolato reductasa – intercambio de 677C-T enzima dañado funcionalmente y termolábil – aumento de HCY en plasma en un ~ 25% en portadores homozigotos – prevalencia = 5 - 15% de la población general
• Déficit de CBS
cistationina ß-sintetasa – defecto homozigoto da resultados en niveles de HCY de 100 µmol/L y
más – homocisteinuria – retrasa el desarrollo en niños afectados, minusvalia intelectual,
CVD prematuros, tromboembolismo, alteración esquelética – muy severa, pero es una alteración poco frecuente (1 en 100.000
nacimientos)
HCY y riesgo de CVD
• HCY se encuentra aumentada en pacientes con CVD en comparación con controles
• Relación lineal de indicación de riesgo de CV a partir de 10 µmol/L HCY – riesgo relativo = x1.5 para 5 µmol/L de incremento de HCY
• HCY es un marcador de riesgo de eventos cardiovasculares; el riesgo relativo para futuros eventos es: – enfermedad coronaria 1.7 – accidente vascular cerebral 2.5 – patología arterial periférica 6.8
• HCY es un factor importante de riesgo en TVP (= factor de trombofilia) – riesgo relativo en TVP 2.5 Vink R; J Thromb Haemost 2003; 1: 2523-30
Stanger O; Clin Chem Lab Med 2003; 41: 1392-1403.
JA Gomez Gerique
LpPLA2
LDL
LDLox
LDL
HDL-PON1
PON1
Papel antioxidante de la HDL
HCYS
X
Lp(a) y riesgo cardiovascular
• Lp(a) factor de riesgo moderado – incremento del riesgo en un 70% con respecto del tercil
superior al tertil inferior
– enunciado como “factor de riesgo emergente” también por NCEP/ATPIII
– valor de corte: 300 mg/L
– el ácido nicotínico puede reducir la Lp(a)
Lp(a): es una molécula heterogénea
• Cada partícula de LDL contiene una molécula de ApoB; el contenido (variable) en colesterol, determina el tamaño de la LDL.
•Cada partícula Lp(a) está formada por una LDL unida covalentemente a una molécula de Apo(a).
•La Apo(a) muestra una alta variabilidad por lo que respecta al número de repeticiones del kringle IV, tipo 2, lo que está definido genéticamente y determina el tamaño y densidad de la Lp(a).
Scanu AM, N Engl J Med 2003; 349: 2089-90
Kronenberg F, et al. Circularion 1999;100:1154-60
Bajo Peso Molecular y Alta concentración
Estudio prospectivo de 5 años de duración. Arteriosclerosis carotídea. 826 individuos (Estudio Bruneck)
Lp(a): recomendaciones del grupo de expertos
• Los ensayos deben proporcionar valores exactos independientemente del tamaño de Apo(a) – Deben reflejar el número de partículas de Lp(a) – resultados en nmol/L (factor de conversión: 1 mg/L = 3.48 mg/nmol)
• A quien determinar?
– particularmente cuando haya riesgo elevado de CVD – pacientes al límite de C-LDL o ApoB elevada – No se recomienda muestreo a población general
• Límite decisión = 75 nmol/L (= 75th Pert.)
= 300 mg/L
Marcovina SM; Clin Chem 2003; 49: 1785-96
Cistatina C y Enfermedad Cardiovascular
La paradoja de la cistatina C
• La Cistatina C parece ser anti-aterogenica a nivel celular
• Suaves elevaciones de cistatina C en suero se asociaron con un aumento de morbilidad y mortalidad cardiovascular
Cistatina C y Enfermedad Cardiovascular
>3 <3
<422
>422
2,95
0,99
1,14 1
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Lp-PLA2
PCR-hs
Haz
ard
Rati
o (E
nf. C
oron
aria
)
Resultados del estudio ARIC: Lp-PLA2 en la cohorte con cLDL<130 mg/dl
La cara oscura de la HDL
JA Gomez Gerique
ABCA1 ABCG1
ABCA1 ApoA1 ApoA1 HDL
HDL
EC
AB CYP7A1
SR-BI
Transporte reverso de colesterol
ATP Sintasa Cadena β Degradación
JA Gomez Gerique
LpPLA2
LDL
LDLox
LDL
HDL-PON1
PON1
Papel antioxidante de la HDL
JA Gomez Gerique
LpPLA2
LDL
LDLox
LDL
HDL-Proinflamatoria
PON1
SAA
-
Citocinas
Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de la HDL
Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de las pentraxinas y de la HDL
JA Gomez Gerique
Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de la HDL
JA Gomez Gerique
Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de la HDL
Proporción de individuos con HDL proinflamatoria
Maureen McMahon, ARTHRITIS & RHEUMATISM 2006;54:2541–2549
Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de las pentraxinas y de la HDL
Pentraxinas
Efecto Protector Innato
Pentraxinas
Efecto Proinflamatorio
HDL. Lipoproteina Antiaterogénica Antiinflamatoria
HDL. Lipoproteina Proaterogénica Proinflamatoria
Int. Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease- Guideline 2004
Int. Task Force; www.chd-taskforce.com
Procedimiento en la evaluación del riesgo:
• 1. Evaluación con FRAMINGHAM
– datos anamnésicos : edad, género, presión sistólica, tabaquismo, diabetes, historia familiar
– perfil lipídico: C-LDL, C-HDL, triglicéridos
Si FRAMINGHAM indica > 10 % riesgo en 10 años
• 2. Factores de riesgo emergentes
– hsCRP (> 3 mg/L)
– homocisteína (> 12 µmol/L)
– lipoproteína (a) (> 30 mg/dL)
– calcio coronario aumentado
– marcadores genéticos
Si 2 resultados de los 5 son positivos hay que elevarse al siguiente nivel de riesgo
CRP CT
Factores geneticos
Lipoproteina (a)
HCY
Inflamación y riesgo cardiovascular: la cara oculta de las pentraxinas y de la HDL
Esta enfermera está asombrada
por las “virtudes” de algunos marcadores
Cuidado con la Interpretación de lo que observamos !!