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•Liberación L•Absorción A•Distribución D •Metabolismo M•Excreción E
Respuesta
PROCESOS GENERALESFactores farmacocinéticos que
determinan la acción de los fármacos
receptor
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Factores: 1. La preparación farmacéutica (liberación)
2. Características físico-químicas del fármaco (liposolubilidad, grado de ionización)
3. Eliminación presistémica (efecto primer paso)
4. Características del lugar de absorción (via de administración)
Absorción: paso del fármaco a través de una o más membranas biológicas antes de llegar a la circulación sistémica
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VIAS DE ADMINISTRACIÓN
SUBCUTANEAINTRAMUSCULAR
INTRAVENOSA INHALATORIA
ORAL
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VIAS DE ADMINISTRACIÓNVÍA ENTERALES
Oral
Sublingual
Rectal
VÍA PARENTERAL
Intravenosa
Intramuscular
Subcutánea
Intradérmica
Aplicación a superficies epiteliales
Nasal
Inhalatoria
Oftálmica
Transdérmica
Tópica
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VÍA ORAL Factores que influyen en la absorción gastrointestinal
- Ph del medio
- Vaciado gastrico (Ka rapida)
- Motilidad gastrointestinal (Ka lenta)
- Flujo sanguíneo esplácnico (liposolubilidad)
- Presencia de alimentos-Formación de complejos
-Competición por el transportador
-Aumento de las secreciones gástricas
- Metabolismo presistémico (primer paso)
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Factores:
- Liposolubilidad (difusión simple)
- Grado de vascularización
- Solubilidad
Ventajas:
Acción rápida sin pérdida presistémica
Ejemplo: Nitroglicerina
VÍA SUBLINGUAL
VÍA RECTALFactores:
-Superficie de absorción,
-Influencia del vehículo en la cesión del principio activo (gelatina, glicerina..)
Ventajas:
No necesita consciencia, sin pérdida presistémicas
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VÍAS PARENTERALES: IV, IM, SC, ID
Factores:
Grado de vascularización
Superficie de difusión (hialuronidasa, masaje, calor)
Solubilidad del fármaco (sol. Acuosa, suspensión, vehículo oleoso.
Ventajas: Intensa y rápida
Alta biodisponibilidad Útil en situaciones de urgencia e intolerancia digestiva
Inconvenientes: Rigurosa asepsia
Cara y dolorosaSiempre soluciones, neutras e isotónicas
Manipulación farmacológica : Penicilina-procaina
Insulina-Zn
Anestésico local-Adrenalina
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Curva de niveles plásmáticos de un fármaco administrado por distintas vias
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Superficies epiteliales
Local: Descongestivos nasalesAerosoles con un tamaño de partícula adecuado
Sistémica: hormonas peptídicas (calcitonina)
Nasal
Vía inhalatoria o pulmonar-Extraordinariamente rápida
-Gran superficie del epitelio alveolar
-Espesor reducido de la membrana (0,2 µm)
-Gran vascularización.
Ejemplos; anéstesicos gaseosos,
Aerosoles; broncodilatadores, esteroides…
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Superficies epiteliales
Efecto sistémico
Evita la eliminación presistémica
Ejemplo; parches de liberación sostenida, (estrógenos para la reposición hormonal)
Via transdérmica
Vía tópica
Efecto local en la piel
Ejemplo; Aplicación de esteroides.
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Dosis
Destruido en el
estómago
A la circulación sistémica
Noabsorbido
Destruido en la pared intestinal
Destruido por el hígado
BIODISPONIBILIDAD EN LA VÍA ORAL
Primer paso: Consiste en la pérdida de fármaco por acción de los enzimas de un órgano cuando toman contacto con el fármaco, antes de que alcance la circulación sistémica
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Con
cent
raci
ón p
lasm
átic
a
Tiempo
Vía i.vVía i.m
Vía oralVía rectal
Biodisponibilidad(AUC)o
(AUC)iv=
BIODISPONIBILIDAD
CME
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• Paso de fármacos a través de membranas
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VIAS DE ADMINISTRACIÓN
SUBCUTANEAINTRAMUSCULAR
INTRAVENOSA INHALATORIA
ORAL
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TRANSPORTE DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS
• Difusión simple
•Filtración
• Difusión facilitada
•Transporte activo
• Endocitosis/exocitosis
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Fcos. liposolubles Difusión pasiva
Fcos. hidrosolubles
Poros (filtración) y canales (D. Facilitada)
Transporte especializado
PROCESOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS
Fcos liposolubles e hidrosolubles
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DIFUSIÓN SIMPLE
• Es el proceso más sencillo por el cual las moléculas disueltas, migran a través de una membrana semipermeable desde el medio más concentrado al menos concentrado.
FCO-H FCO- H++
FCO-OH FCO+ OH-+
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Efecto de la ionización en la absorción de fármacos
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Ácidos Débiles
HA H+ + A-
[ NI ] [ I ]
pKa = pH + log (HA/A-)
log Ka= log H + log [A - ] / [ HA ]- log Ka = - log H - log [A - ] / [ HA ]
Ka = [ H+ ] [A- ] / [ HA ]
K1
K2
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Bases Débiles
BOH B+ + OH-
[ NI ] [ I ]
Ka = [BOH] [H+] / [B+]
B+ + H20 BOH+ H+
log Ka = log BOH / B + + log H+
- log Ka = - log (BOH / B + ) - log H+
pKa = pH + log B+/BOH)
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FÁRMACOS: ÁCIDOS Y BASES DÉBILESFÁRMACOS: ÁCIDOS Y BASES DÉBILES
Están más o menos ionizados dependiendo de
su pKa y del pH del medio según la fórmula de
Henderson-Hasselbach:
Para ácidos:
pKa = pH + log ([no ionizado]/[ionizado])
Para bases:
pKa= pH + log ([ionizado]/[no ionizado])
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1
2
3
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5
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11
12
Acidos pKa Bases
AAS
Propranolol
Penicilinas
Metotrexato
Fenobarbital
A. Ascórbico
Diazepam
Morfina
Cloroquina
Paracetamol
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Filtración• Consiste en el paso de fármacos en solución a través de los
poros de las membranas
• Factores: - número y diámetro de los poros,
Abundante; capilares sanguíneos excepto en el SNC, hígado, riñón
Fcos. Hidrosolubles
A favor de gradiente
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Transporte activoEs específico *
Es saturable *
Requiere energía *
Puede ocasionar competición entre *fármacos que utilizan el mismo portador
Se puede bloquear interfiriendo con la *síntesis del transportador o inhibiendo el (aporte energético (ATP
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•Liberación L•Absorción A•Distribución D •Metabolismo M•Excreción E
RespuestaRespuesta
PROCESOS GENERALESPROCESOS GENERALES
receptor
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DISTRIBUTION
• Distribución de un fármaco en las distintas regiones del
cuerpo (plasma, tejidos, órganos, fluidos corporales)
• Factores: características del fármaco, propiedades del
tejido, flujo sanguíneo
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Main body fluid compartments
Body water constitutes as much as 60-70 % of the total body weight. This is distributed between intracellular fluid, interstitial fluid, blood plasma, and transcellular fluid (~2%).
PLASMA(5%)
INTERSTITIALWATER(16%)
Intracellular water
(35-40%)
Transcellular
water (2 %)
FAT (20 %)
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DISTRIBUTIONEl volumen de distribución (Vd), o volumen aparente de distribución, es un término farmacológico usado para cuantificar la distribución de un fármaco en el cuerpo tras la administración oral o parenteral.
Es el volumen (aparente) en el cual el farmaco se tendría que distribuir uniformemente para producir la concentración plasmática observada.
Utilidad: la dosis requerida para dar una Cp requerida puede ser calculada si se conoce el Vd de un determinado fármaco.
Vd = D/Cp (L, L/kg)
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Drug Vd (L) Compartment
Heparine 3-6 Plasma
Aspirin 10,5 Plasma/ Intersticial water
Paracetamol 70 Plasma/intersticial/ intracellular
Diazepam 168 Total water/ accumulation
Digoxin 490 Total water/ Accumulation
Examples of apparent Vd’s for some drugs
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Factores que influyen en la distribución Factores:
• Unión a proteínas plasmáticas• Ph ( ionización del fármaco)
• Liposolubilidad.
• Flujo sanguíneo (velocidad de distribución)
. Barreras especiales
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• Albúmina
Unión a proteínas plasmáticas
Alfa-glicoproteina acida Lipoproteinas
- Bases débiles
- Baja afinidad
- No saturable
- No interacción
• Elevado número de sitios de unión. Ácidos y bases débiles.
• Alta afinidad
• Saturable
• Interacción entre fármacos
Examples
AspirinPenicilin
Phenylbutazone
Warfarin
fluoxetine
Lidocaine,
Metadone,
Fármacos liposolubles cyclosporine,
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Implicaciones de la unión a proteínas plasmáticas
• Solo el fármaco no unido es capaz de difundir.
• El complejo fármaco-proteína actúa como un reservorio
(fármaco libre) + (albumin) (fármaco-albumina complex)
Kd
. Enfermedades:
- Hipoalbuminemia (fallo renal)
- Aumento del ácido alfa-glycoproteina (cancer, artritis, hepatitis...)
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Place pHPlasma 7.4LCR 7.3 Milk 6.5Fetal Blood 7-7.2Inflamed Tissue 6-7
Effects of pH“atrapamiento ionico"
Fármacos acidos tienden a acumularse en medios donde el pH es mayor y al revés.
Alcaloid trapping (nicotine)
Alcaloid trapping (nicotine)
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(A) Typical Capillary (A) Brain capillary
Lipid-soluble transport
Cell nucleus
Lipid-soluble transport
Carrier-mediated transport
Blood plasma
Tight junction
Endothelial cell
End foot of astrocyte
Endothelial cell
Fenestration
Pinocytotic vesicle
Intracellular cleft
Blood plasma
Cell nucleus
T. Entrance: AA, glucose,
T. Exit: p-glicoproteine, MRPBHE: Sólo pequeñós fármacos de naturaleza lipídica pueden entrar el SNC excepto aquellos que usan un mecanismo de transporte activo.
Placenta: Barrera poco efectiva, Sólo aquellos que estan muy ionizados y my poco liposolubles no atraviesan
BARRERAS ESPECIALES