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ELS NOUS ANTICOAGULANTS EN LA PREVENCIÓ DEL TEV DESPRÉS DE
ARTROPLÀSTIA TOTAL DE MALUC I DE GENOLL
Dr. Xavier Granero Xiberta
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol
Grupo de Estudio del Tromboembolismo de la SECOT
Las PTC y las PTR se asocian con un alto riesgo de complicaciones tromboembólicas
• Riesgo absoluto de ETEV en enfermos
hospitalizados (ACCP 2004)1
20
40 40 40 40
50
60
80 80 80
10
15 15 15 1520
40 40
60
100
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Medic
al patients
Genera
l surg
ery
Majo
r gynaecolo
gic
surg
ery
Majo
r uro
logic
surg
ery
Neuro
surg
ery
Str
oke
Majo
r ort
hopaedic
surg
ery
Majo
r tr
aum
a
Spin
al cord
inju
ry
Cri
tical care
patients
Absolu
te r
isk
of
DVT (
%)
1.Tasas basadas en tests objetivos de TVP en pacientes sin profilaxis. Geerts WH. Chest 2004.
PRÓTESIS DE CADERA
• La PTC es una de las técnicas más utilizadas en cirugía ortopédica en el momento actual
• Cada año se colocan en España
unas 25.000 PTC • Las complicaciones TEV siguen
siendo la primera causa de reingreso y de muerte en este tipo de cirugía
CARACTERÍSTICAS DE LAS PTC
1. Son más embolígenas que las
de rodilla
2. Son más sensibles a la
tromboprofilaxis
3. Aquí los métodos mecánicos
son menos eficientes
4. Son muy importantes los
determinantes quirúrgicos
5. Elevado riesgo de sangrado
INCIDENCIA DE ETV SINTOMÁTICA Y ASINTOMÁTICA DESPUÉS DE PTC (%).*
TVP total 45 – 57 %
TVP proximal 23 – 36 %
ETEV clínica 4 % (3.0 – 5.1)
TEP fatal 1.65 % (0,3 – 2,7)
* Sin profilaxis NICOLAIDES et al. Int. Angiol, 2006;25:101-61
INCIDENCIA DE ETV SINTOMÁTICA Y ASINTOMÁTICA DESPUÉS DE PTC (%).*
TVP total 10 – 12 %
TVP proximal 5 - 6 %
ETEV clínica 1.3 %
TEP fatal 0.7 %
* Con profilaxis SAMAMA et al. J Thromb Haemost, 2007;5:2360-67
PRÓTESIS DE RODILLA
• La PTR es una de las técnicas más utilizadas en cirugía ortopédica en el momento actual
• Cada año se colocan en
España unas 40.000 PTR • Se espera que en los
próximos 25 años la demanda de PTR aumentará un 500 % en todo el mundo
CARACTERÍSTICAS DE LAS PTR
1. Son más trombogénicas que
las de cadera, pero menos
embolígenas
2. Son más resistentes a la
tromboprofilaxis
3. Aquí los métodos mecánicos
son más eficientes
4. Son muy importantes los
determinantes quirúrgicos
5. Elevado riesgo hemorrágico
INCIDENCIA DE ETV SINTOMÁTICA Y ASINTOMÁTICA DESPUÉS DE PTR (%)*
TVP total 61 % (40 – 84 )
TVP proximal 14 % (9 - 20)
TEP clínico 4.5 % (1.8 - 7)
TEP fatal 0.4 (0.2 – 0.7)
* Sin profilaxis MISMETTI et al. J. Thromb Haemost, 2004; 2:1058-70
INCIDENCIA DE ETV SINTOMÁTICA Y ASINTOMÁTICA DESPUÉS DE PTR (%)*
TVP total 10 – 12 %
TVP proximal 5 – 6 %
ETEV clínica 2.3 %
TEP fatal 1.3 %
* Con profilaxis SAMAMA et al. J. Thromb Haemost, 2007; 5: 2360-67
¿POR QUÉ ES TAN TROMBOGÉNICA LA CIRUGIA
ORTOPÉDICA MAYOR ?
Lesiòn Vascular
Adquirida
Her
eda
da
Trombosis
Venosa
Inmovilización
prolongada o
reposo en cama
Cirugía
Traumatismo
Implantación de catéteres
Injección de sustancies irritantes...
Deficiencias de
antitrombina, proteína
C, proteína S, mutación
Factor V de Leiden..
Cáncer,
Anticonceptivos orales,
Herida sangrante durante una
intervención….
Virchow, 1856
Hipercoagulabilidad prolongada después de cirugía de cadera
Wilson D et al. Injury 2002;33:33-9
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
0 1 3 5 7 14 21 28 35 42
Days post-operation
TEG
coagulation index
6-week
observation
period
TEG = thromboelastrography.
Mejoria prolongada del flujo venoso después de cirugía de cadera
20
25
30
35
40
45
0 1 3 5 7 14 21 28 35 42
Days post-operation
Mean
ven
ou
s o
utflo
w (m
l/1
00
m
l/m
in)
Venous output (Vo)
6-week
observation
period
Non-fractured leg
Fractured leg
Wilson D et al. Injury 2001;33:33-9
Lesión endotelial
• Rotación interna plegamiento de la vena femoral (“folding”)
• Flexión y aducción angulación de la vena (“kinking”)
• Acortamiento por sección del cuello femoral plegado completo de la vena (“buckling”)
A Planès, N Vochelle, M Fagola: JBJS-Br 1990; 72-B(1): 9-13
MEDIDAS GENERALES
•Preoperatorias: Correcta hidratación. Identificación y control de enfermedades concomitantes y factores de riesgo del paciente
•Operatorias: Cirugía cuidadosa, atraumática y rápida. Control del sangrado
•Postoperatorias: Evitar hemodilución y anemización. Control del dolor
NO FARMACOLÓGICAS
•Movilización y carga precoz.
•Medias de compresión antiembolígenas
•Dispositivos de compresión neumática intermitente
•Bombas de presión plantar
FARMACOLÓGICAS
•Ácido Acetilsalicílico
•Antagonistas de Vitamina K: Acenocumarol y Warfarina
•Heparinas: Heparinas No Fraccionadas (HNF) y Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM)
•Fondaparinux
•Nuevos Anticoagulantes: Apixaban, Dabigatrán, Rivaroxabán
INICIO DE PROFILAXIS FARMACOLÓGICA Y
ANESTESIA NEUROAXIAL
•Regla habitual preoperatoria: Dejar pasar dos vidas medias de la medicación. Intervalo recomendado de al menos 12 horas para HBPM
•Aplicación postoperatoria: Dejar pasar intervalo suficiente para que actúen los mecanismos habituales de coagulación (6 horas).
•HBPM:demorar hasta 12 horas
•Fondaparinux: demorar 6 a 12 horas
•Apixabán: inicio entre 12 y 24 horas tras la cirugía
•Rivaroxabán: 4 a 10 horas tras la cirugía
•Dabigatrán:1 a 4 horas tras la cirugía
RETIRADA CATÉTER EPIDURAL CON
TROMBOPROFILAXIS FARMACOLÓGICA
•Mantener regla de 2 semividas
•HBPM: Intervalo de 12 horas
•Fondaparinux: Dejar pasar 36-42 horas antes de retirar el catéter y otras 6 a 12 horas tras la retirada de éste.
•Rivaroxabán: 22 a 26 horas pre-retirada y 4 a 6 horas post-retirada
•Apixabán: 26 a 30 horas pre-retirada y 4 a 6 horas post-retirada.
•Dabigatrán no está indicado si se usa un catéter epidural.
•Si el procedimiento quirúrgico se puede diferir, es recomendable alargar estos tiempos con fondaparinux, dabigatrán, rivaroxabán y apixabán y suspender la medicación durante 4 días usando una terapia puente con HBPM
Métodos de profilaxis
MÉTODOS FISICOS
• Movimientos activos pies
• Deambulación y carga precoz
• Medias elásticas de compresión decreciente (18-8 mm Hg )
• Compresión neumática intermitente
• Hasta la rodilla
• Hasta muslo
• Bomba Venosa Plantar
PROFILAXIS FARMACOLÓGICA
Todavia ahora, el 96% de los enfermos recibieron HBPM después de cirugía ortopédica mayor
Efecto anti-trombótico eficaz
Buen equilibrio entre eficacia y seguridad
Limitaciones de la terapia inyectable Dificultades de uso en los enfermos ambulatorios
Necesidad de entrenar el enfermo después del alta
Presentación de hematomas
Trombocitopenia inducida
Origen biológico
AAOS - 2011
ACCP - 2008 - 2012
GUIAS
CLINICAS
Primera edición
2003
GUIA CLINICA del
Grupo de Estudio
de
Tromboembolismo
de la SECOT
Dr. Javier Granero
Hospital Universitari
Germans Trias i Pujol
Badalona (Barcelona)
GUIA CLINICA del
Grupo de Estudio de
Tromboembolismo
de la SECOT
Dr. Javier Granero
y
Grupo de Estudio del
Tromboembolismo
de la SECOT
2007
GUIA DE PRÁCTICA
CLINICA del Grupo de
Estudio del
Tromboembolismo de la
SECOT
Dr. Javier Granero
y
Grupo de Estudio del
Tromboembolismo de la
SECOT
2013
Características de la Guia Clinica de la SECOT
1. Interés en los Factores de riesgo y las Categorías de riesgo
2. Importancia del diagnóstico clínico
3. Universalización de la profilaxis
4. Elección de la eficacia por encima de la seguridad
5. Introducción definitiva de los nuevos anticoagulantes orales
6. Insistencia en la duración de la profilaxis
FACTORES DE RIESGO PROPIOS DEL PACIENTE
FACTORES DE RIESGO DERIVADOS DEL PROCEDIMIENTO ORTOPÉDICO
CATEGORÍAS DE RIESGO
NIVELES DE RIESGO DE TEV EN PACIENTES OPERADOS DE COT SIN PROFILAXIS
TVP de
pantorrilla (%)
TVP
proximal
(%)
EP clínica
(%)
EP
mortal (%)
Riesgo bajo
Cirugía menor en pacientes < 40 años
sin factores de riesgos adicionales 2 0.4 0.2 0.002
Riesgo moderado Cirugía menor en pacientes con factores de
riesgo adicionales; cirugía menor en pacientes
con edades entre 40-60 años sin factores de
riesgo adicionales; cirugía mayor en pacientes <
40 años sin factores de riesgo adicionales.
10-20 2-4 1-2 0.1-0.4
Riesgo alto
Cirugía menor en pacientes > 60 años o
con factores de riesgo adicionales;
cirugía mayor en pacientes > 40 años o
con factores de riesgo adicionales.
20-40 4-8 2-4 0.4-1.0
Riesgo muy alto
Cirugía mayor en pacientes > 40 años + TEV
anterior, enfermedad maligna o estado de
hipercoagulación molecular; artroplastia de
cadera o rodilla, cirugía de fractura de cadera;
traumatismo mayor; lesión en la médula espinal
40-80 10-20 4-10 0.2-5
PROFILAXIS FARMACOLOGICA DEL TEV
DICUMARINICOS
HNF
HBPM
HIRUDINAS
Nivel actual
de eficacia
Riesgo
hemorrágico
aceptable
Actualmente ¿Qué necesitamos?
Mayor
eficacia
Riesgo
hemorrágico
aceptable
FONDAPARINUX
DABIGATRAN
RIVAROXABAN
APIXABAN
Cascada Coagulación
Drug
Iniciación
Propagación
Actividad Trombina
TF/VIIa
VIIIa IXa
IX X
Xa
Va
II
IIa Fibrinógeno Fibrina
Etapas Coagulación
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
Rivaroxaban
Apixaban
Idraparinux
YM150
Edoxaban
Betrixaban
AVE 5026
Dabigatran
AZD0837
TGN 167
MCC 977
Odiparcil
Adaptado de Weitz JI, Bates SM. J Thromb Haemost. 2005;3:1843-1853.
CARACTERISTICAS DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
• Son de síntesis química
• Selectividad y reversibilidad de acción
• Equilibrio entre eficacia y seguridad
• Potencialmente útiles para la trombosis venosa y la trombosis arterial
• No afectación hepática ni cardíaca
• No necesitan monitorización
• Eliminación no exclusivamente renal
• VIA ORAL
Hay una serie de criterios para valorar los nuevos anticoagulantes orales :
• 1. CRITERIOS DE EFICACIA
• 2. CRITERIOS DE SEGURIDAD
• 3. CRITERIOS DE COMODIDAD
Pradaxa (Dabigatran etexilato)
NH2
N
NH
N
N
CH3
N
OO
O
N
O
O CH3
CH3
Dabigatran etexilato
Dabigatrán es un nuevo anticoagulante oral sintético de Boehringer Ingelheim
que actúa como inhibidor directo y reversible de la trombina.
Dabigatrán, por su farmacocinética y farmacodinamia predecibles, permite una
única administración oral a dosis fija.
No requiere monitorización constante de la coagulación.
Baja interacción con otros fármacos y ninguna clínica con los alimentos.
Pradaxa: mecanismo de acción
Es un pro-fármaco altamente selectivo por la trombina
Bloquea tanto la trombina libre como la trombina ligada al coágulo
Interfiere con la trombina y sus efectos en la cascada de la coagulación:
La conversión del fibrinógeno a fibrina La activación plaquetar La activación de los factores de coagulación Factores V, VIII y XI La activación del Factor XIII
Actúa como inhibidor directo y reversible de la trombina
37,736,440,5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
150 mg 220 mg Enoxaparina
Criterio principal de valoración de la eficacia en la PTR
Pa
cie
nte
s (%
)
Dabigatran etexilato
No se observaron diferencias significativas entre ambas dosis de
dabigatrán etexilato y enoxaparina en la prevención de la ETV y la
mortalidad por cualquier causa
ETV total o mortalidad por cualquier causa
p < 0,017 para la no inferioridad
p < 0,003 para la no inferioridad
Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007:doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02748.x
3,8
2,63,5
0
2
4
6
8
10
150 mg 220 mg Enoxaparina
Criterios secundarios de valoración de la eficacia en la PTR
Pa
cie
nte
s (%
)
Dabigatrán etexilato
ETV grave o mortalidad causada por ETV
No se observaron diferencias significativas entre ambas dosis de
dabigatrán etexilato y enoxaparina en la prevención de la ETV grave y la
mortalidad causada por ETV
Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007:doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02748.x
1,31,5
1,3
0
1
2
3
4
150 mg 220 mg Enoxaparina
Criterio de valoración de la seguridad
Pa
cie
nte
s (%
)
Dabigatrán etexilato
No se observaron diferencias significativas de episodios hemorrágicos
entre ambas dosis de dabigatran etexilato y enoxaparina
Episodios hemorrágicos importantes
Eriksson BI et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007:doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02748.x
8,6
6,06,7
0
2
4
6
8
10
150 mg 220 mg Enoxaparina
ETV total o mortalidad por cualquier causa
Criterio principal de valoración de la eficacia en la PTC
Pa
cie
nte
s (%
)
Dabigatrán etexilato
p < 0,0001 para la no inferioridad
p < 0,0001 para la no inferioridad
No se observaron diferencias significativas entre ambas dosis de
dabigatran etexilato y enoxaparina en la prevención de la ETV y la
mortalidad por cualquier causa
Eriksson BI et al Lancet 2007; 370:949-56
4,3
3,13,9
0
2
4
6
8
10
150 mg 220 mg Enoxaparina
Criterios secundarios de valoración de la eficacia en la PTC
Pa
cie
nte
s (%
)
Dabigatrán etexilato
ETV grave o mortalidad provocada por ETV
No se observaron diferencias significativas entre ambas dosis de
dabigatran etexilato y enoxaparina en la prevención de la ETV grave y la
mortalidad provocada por ETV
Eriksson BI et al Lancet 2007; 370:949-56
1,62,0
1,3
0
1
2
3
4
150 mg 220 mg Enoxaparina
Episodios hemorrágicos importantes
Criterio de valoración de la seguridad
Pa
cie
nte
s (%
)
Dabigatrán etexilato
No se observaron diferencias significativas de episodios hemorrágicos
entre ambas dosis de dabigatran etexilato y enoxaparina
Eriksson BI et al Lancet 2007; 370:949-56
Otros criterios de valoración de la seguridad
• Se observó un aumento moderado de la ALT (> 3 x LSN) en cualquier momento después de la inclusión, ligeramente mayor en el grupo de enoxaparina que en
los grupos que recibieron dabigatrán :
– Se observaron episodios coronarios agudos adjudicados en:
Dabigatrán etexilato
150 mg 220 mg Enoxaparina
Pacientes (%) 3% 3% 5%
Dabigatrán etexilato
Pacientes 150 mg 220 mg Enoxaparina
Durante el tratamiento
8 5 9
Seguimiento
0 0 3
Eriksson BI et al Lancet 2007; 370:949-56
Xarelto ( Rivaroxaban)
• Nuevo anticoagulante oral de Bayer
• Rivaroxaban es un inhibidor directo, específico y competitivo del factor Xa
• Inhibidor INDIRECTO de la trombina (inhibidor de la generación de trombina)
• Inhibidor del factor Xa libre y del factor Xa unido al complejo protrombinasa
Criterio principal de valoración de la eficacia en la PTR
*RRR based on raw incidences
Incid
en
cia
(%
)
0
5
10
15
20
Enoxaparina
40 mg una vez día
166 / 878
18.9%
Rivaroxaban
10 mg una vez día
79 / 824
9.6%
RRR* = 49%
p<0.001
Criterios secundarios de valoración de la eficacia en la PTR
*RRR based on raw incidences; Población por ITT válida para TEV mayor, n=1833 ITT population, n=1702
0
1
2
3
4
5
Enoxaparina
40 mg una vez día 24 / 925
2.6%
Rivaroxaban
10 mg una vez día 9 / 908
1.0%
RRR* = 62%
p=0.010
TEV Mayor
0
1
2
3
4
5
RRR* = 64%
p=0.006
Enoxaparina
40 mg una vez día 24 / 878
2.7%
Rivaroxaban
10 mg una vez día 8 / 824
1.0%
TEV Sintomático
Incid
en
cia
(%
)
Incid
en
cia
(%
)
Criterios de valoración de seguridad
Hemorragia mayor
*absolute weighted risk difference ( IC 95%); población análisis seguridad, n=2459
Incid
en
cia
(%
)
0
1
2
3
4
5
0.6%
Rivaroxaban
10 mg una vez día 7 / 1220
0.5%
Enoxaparina
40 mg una vez día 6 / 1239
p=0.774
ARD* = 0.08% (–0.49, 0.66)
Criterio principal de valoración de la eficacia en la PTC
Incid
encia
(%
)
0
1
2
3
4
5
6
Rivaroxaban
10 mg una vez dia
18/1595
Enoxaparina
40 mg una vez dia
58/1558
3.7% 1.1%
RRR = 70% ARD = –2.6% (–3.7, –1.5)
p<0.001
TVP Total
ARD, absolute weighted risk difference (with 95% CI); mITT population, n=3153
Criterios secundarios de valoración de la eficacia en la PTC
TEV Mayor
Incid
encia
(%
)
0
1
2
3
4
Rivaroxaban
10 mg una vez dia
4/1686
Enoxaparina
40 mg una vez dia
33/1678
RRR = 88% ARD = –1.7% (–2.5,–1.0 )
p<0.001
2.0% 0.2%
TEV Sintomático
Incid
encia
(%
)
0
1
2
3
4
Rivaroxaban
10 mg una vez dia
6/2193
Enoxaparina
40 mg una vez dia
11/2206
RRR = 45% ARD = –0.2% (–0.6, 0.1)
p=0.222
0.3% 0.5%
Criterio de valoración de la seguridad
4
0
1
2
3
Incid
encia
(%
)
p=0.178
ARD* = 0.18% (–0.1, 0.5)
0.09% 0.27%
Rivaroxaban
10 mg una vez dia
6/2209
Enoxaparina
40 mg una vez dia
2/2224
Hemorragia mayor
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA
Enoxaparina 40 mg una vez
al día
Rivaroxaban 10 mg una vez
al día
ALT >3× LSN
Durante el tratamiento 57/2129
2.7% 43/2128
2.0%
Durante el seguimiento 6/1926
0.3% 3/1931
0.2%
ALT >3× LSN + bilirrubina 2×LSN
Durante el tratamiento 1/2142
<0.1% 1/2143
<0.1%
Durante el seguimiento 0/1925
0.0% 0/1943
0.0% ALT, alanine aminotransferase; LSN, límite superior normal; población de seguridad, n=2459
ELIQUIS (Apixaban : Estructura quimica 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-il) fenil]-4,5,6,7-
tetrahidro-1H-pirazolon [3,4c]piridina-3-carboxamida
S1
S4
Gln 192
Arg 143
Gly 216
Tyr 99
Phe 174
Trp 215
Cys 220
Cys 191
Apixaban: caracteristicas
– Inhibidor selectivo del Factor Xa por via oral
– Biodisponibilidad ≈ 50%
– Rapida absorción sin interacciones alimentarias
– Bajo potencial de interacciones medicamentosas
– Half-life: T1/2 ≈ 12 h
– Multiples vias de eliminación/excreción : 25% renal
– No es un pro-fármaco, ni tiene un metabolito activo
– No necesita monitorización de la coagulación
– No produce toxicidad hepática ni prolongación QTc
Pinto DJ et al. J Med Chem. 2007;50:5339-5356. Lassen MR et al. J Thromb Haem. 2007;5:2368-2375. Roser-Jones C et al. J Thrombosis Thrombolysis. DOI 10.1007/s11239-009-0421-4 Vakkalagadda B et al. ACCP 2009. Abstract
Apixaban 2.5mg BID
(n=976)
Enoxaparin 40mg QD
(n=997)
15.06 %
Criterio principal de valoración de la eficacia en la PTR
0%
5%
10%
15%
20%
25%
RR: 0.62 (95% CI 0.51-0.74; p<0.0001* (RRR:38%)
Pri
mary
En
dp
oin
t* (
%)
Lassen MR, et al. Lancet 2010;375:807-15.
ADVANCE-2
*One-sided p-value for superiority
24.37%
Criterios secundarios de valoración de la eficacia en la PTR
Lassen MR, et al. Lancet 2010;375:807-15.
*One-sided p-value for superiority
RR 0.50 (95% CI 0.26 - 0.97); *p = 0.0186
(RRR: 50%)
Apixaban
2.5 mg BID
Enoxaparin
40 mg QD
26/1199
1.09%
13/1195
2.17%
ADVANCE-2
0
1
2
3
Ma
jor
VT
E (
%)
* El area rayada representa la proporcion de sangrado que occurre en el lugar quirúrgico
Lassen MR, et al. Lancet 2010;375:807-15.
Apixaban
(n=1,501)
Enoxaparin
(n=1,508)
0%
1%
2%
3%
4%
5%
Rate
* (%
)
Apixaban
(n=1,501)
Enoxaparin
(n=1,508)
0.6
0.9
2.9
3.8
P=0.3
P=0.17
Major Bleeding CRNM Bleeding
Apixaban
(n=1,501)
Enoxaparin
(n=1,508)
3.5
4.8
P=0.09
Major or CRNM
Criterio principal de Seguridad
ADVANCE-2
Otros criterios de sangrado
Sangrado mayor y no mayor
clinicamente relevante 2.9 % Apixaban
3.8 % Enoxaparina
Sangrado menor 3.4 % Apixaban
3.6 % Enoxaparina
Lassen MR et al. Lancet, 2010; 375: 807-815
Sangrado mayor 0.6 % Apixaban
0.9 % Enoxaparina
ADVANCE-2
*One-sided p-value for both non-inferiority and superiority
Apixaban 2.5 mg BID
(n=1,949)
Enoxaparin 40 mg OD
(n=1,917)
1.4%
3.9%
0
1
2
3
4
5
RRR: 64%
(95%CI: 46-78%)
ARR: 2.5%
(95%CI: 1.5-3.5%)
P< 0.0001*
Pri
mary
En
dp
oin
t* (
%)
[95% CI: 3.08-4.83%]
Lassen MR et al. New England J Med, 2010; 363 (26):2487-2498
ADVANCE-3
[95%CI: 0.95-2.02%]
n= 27/1949
n= 74/1917
Criterio principal de valoración de la eficacia en la PTC
Incid
ence (
%)
0
0.4
0.8
1.2
1.4
1.6
Apixaban 2.5 mg BID
(n=2,199)
Enoxaparin 40 mg OD
(n=2,195)
1.14%
0.45%
RRR: 60%
(95%CI: 20-85%)
P=0.0054*
ARR: 0.7%
(95%CI: 0.2-1.3%)
Criterios secundarios de valoración de la eficacia en la PTC
Lassen MR et al. New England J Med, 2010; 363 (26): 2487-2498
* One-sided p-value for superiority
n=10/2199
n=25/2195
ADVANCE-3
4
0
1
2
3
Incid
ence (
%)
ARR: 0.21% (95%CI: -1.38%; 0.95%)
p=0.72*
5.0 %
4.8%
Apixaban 2.5 mg BID
(n=2,673)
Enoxaparin 40 mg OD
(n=2,659)
Major Bleeding + Clinically Relevant Non-Major Bleeding
5
6
7
8
10
Lassen MR et al. New England J Med, 2010; 363 (26): 2487-2498
ADVANCE-3
n=129/2673 n=134/2659
Criterio principal de Seguridad
* P-value two-sided
Otros criterios de sangrado
Sangrado mayor y no mayor
clinicamente relevante 4.8 % Apixaban
5.0 % Enoxaparina
Sangrado menor 6.1 % Apixaban
6.0 % Enoxaparina
Lassen MR et al. New England J Med, 2010; 363(26): 2487-2498
Sangrado mayor 0.8 % Apixaban
0.7 % Enoxaparina
ADVANCE-3
Evaluación de la función hepática
Estudio ADVANCE-3 PTC ( n = 5.332)
ALT > 3 x ULN 1.4 % Apixaban
1.8 % Enoxapar.
Estudio ADVANCE-2 PTR ( n = 3.009)
ALT > 3 x ULN 2.0 % Apixaban
2.0 % Enoxapar. 1 muerte por hepatitis fulminante
Interacciones medicamentosas
APIXABAN
- sí CYP-450 (CYP 3A4)
- sí glicoproteína P (P-gp)
Inductores : rifampicina,fenobarbital, fenitoína,
carbamazepina (disminuyen la AUC)
Inhibidores : antimicóticos azólicos (ketoconazol,
itraconazol,voriconazol, posaconazol)
inhibidores de la proteasa de VIH
(ritonavir) (aumentan la AUC)
Farmacologia comparativa de los nuevos ACO’s Apixaban Rivaroxaban Dabigatran
Mecanismo de acción Inhibidor FXa Inhibidor FXa Inhibidor DT
Biodisponibilidad ~50 % 80 % 6.5 %
Forma de administración Oral Oral Oral
Dosificación Dos veces al dia en todas las indicaciones
Una vez al dia en todas las indicaciones
Dos cápsulas una vez al dia
Pro-fármaco No No Yes
Interacciones alimentos No No No
Vias de eliminación Renal ~25 % Metabolismo 15 %
Renal – 36 % Metabolismo – 46 %
Renal – 85 % Fecal – 6 %
Vida media T1/2 ~ 12 h 7–11 h 14–17 h (pacientes)
Tmax 3 h 2–4 h 0.5–2 h
Interacciones medicamentosas
Inhibidores del CYP 3A4 y P-gp e InductorsCYP 3A4
Inhibidores del CYP 3A4 y P-gp e Inductores CYP 3A4
Inhibidores P-gp Inductores P-gp Amiodarona
Apixaban Rivaroxaban Dabigatran
Inicio del tratamiento 2.5 mg (1 tableta) 12-24 h. post-op
10 mg (1 comp) 6-10 h. post-op
110 mg (1 cáps.) 1-4 h post-op (mitad de dosis)
Dosificación
Dos veces al dia en todas las indicaciones
Una vez al dia en todas las indicaciones
Dos cápsulas una vez al dia
Insuficiencia renal
IR grave (ClCr <15 ml/min) contraindicado
IR grave (ClCr < 15 ml/min) contraindicado
IR moderada (ClCr < 30 ml/min) contraindicado Entre 30 y 50 ml mitad de la dosis
Insuficiencia hepática
Contraindicado en insuficiencia hepática asociada a coagulopatía
Contraindicado en insuficiencia hepática asociada a coagulopatía
Contraindicado si ALT > 2 x ULN
Anestesia epidural con catéter permanente
Retirada 20-30 h después última dosis. Siguiente dosis 5 h después retirada
Retirada 18 h después última dosis. Siguiente dosis 6 h después retirada
Catéter permanente: contraindicado
Ajuste de dosis No ajuste de dosis por edad o peso
No ajuste de dosis por edad o peso
En mayores 75 a. 150 mg / dia
Criterios de Comodidad
- Via oral (mejor cumplimiento terapéutico)
- Dosis 2.5 mg cada 12 horas (menos picos y valles)
- Momento de inicio 12-24 h post-op (más seguro)
- Mejor control de los vómitos post-operatorios
- No ajuste por peso y edad (cuidado en ancianos)
- Autorizado en la insuf.renal moderada (ClCr>15 mL/min)
- Autorizado el uso de catéter epidural
- No en la insuf.hepática asociada a coagulopatía
- Buena tolerancia y sin restricciones alimentarias
- Sin necesidad de monitorización
- Compatible con Aspirina y AINE´s
¿CÓMO VALORAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE LOS NACOs?
• Queremos priorizar la eficacia por encima de la seguridad, pero en COT interesa a la inversa :
• Dada la poca frecuencia del TEV sintomático, los traumatólogos no queremos encontrarnos ésto !
El sangrado es un evento severo en pacientes que se someten a PTC o PTR
• Aumenta el riesgo de infección de la herida1
• Puede conducir a una reintervención2
• Prolonga la duración de la estancia hospitalaria2,3
• Aumenta la necesidad de transfusión sanguínea2,3
• Interfiere con la rehabilitación4
• Se puede asociar a peores resultados funcionales4
• Puede ser fatal2,5
• Es un predictor de mortalidad5
• Puede resultar en una anemia severa3
• Es costoso3 1. Saleh et al. J Orthop Res 2002;20:506-15
2. Schulman et al. J Thromb Haemost 2010;8:202-4
3. Vera-Llonch et al. Thromb Res 2010; 117:569-577
4. Rosencher et al. J Thromb Haemost 2010;8:1442-3
5. Eikelboom et al. Circulation 2009;120:2006-11
Sangrado activo
Coagulopatías adquiridas (hepatopatías)
Uso de anticoagulantes (Sintrom)
Accidente vascular cerebral (AVC) agudo
Trombocitopenia (plaquetas <75.000/mm3)
HTA no controlada (>230/120 mmHg)
Desórdenes de la coagulación hereditarios no tratados
(hemofilia, enf.de von Willebrand)
Antecedentes de sangrado mayor documentado
Insuficiencia renal severa
Factores quirúrgicos: difícil control del sangrado
quirúrgico en la PTR, disección quirúrgica extensa, cirugia
de revisión
NICE Guidelines, 2010
FACTORES DE RIESGO DE SANGRADO
El riesgo de sangrado aumenta cuando la profilaxis
del TEV se inicia poco después de una COT mayor
Análisis post-hoc de 4 estudios aleatorizados que comparan fondaparinux 2.5 mg
vs enoxaparina en cirugía ortopédica mayor (n=7433)
Kwong and Muntz. Am J Orthop
2002 Nov;31(11 Suppl):16-20
Indice sangrado: calculado como el nº de unidades de hematíes o sangre
transfundida pre-sangrado menos valores Hb post-sangrado en g/dL
Relación entre sangrado
y tiempo de la 1ª dosis
post-operatoria de
fondaparinux
4
3
2
1
0 <4 4–5 5–6 6–7 7–9 8–9 9–10 >10
1.1
0 0
1.5
1.8
2.2 2.3
3.8
Retraso entre el cierre de la herida y la 1ª inyección de fondaparinux (h)
Índ
ice
de h
em
orr
ag
ia ≥
2 (
%)
Indice sangrado ≥2
n/N: 4/106 11/489 16/742 25/1403 9/609 0/107 0/23 1/88
La función renal disminuye con la edad: inconveniente con HBPM y otros anticoagulantes, que se excretan
principalmente vía renal
1. Grand’Maison et al. Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:291-305
2. Cook et al. J Thromb Haemost 2007;5:937-41
3. Clexane UK SPC
Media aclaramiento creatinina en pacientes
con TEV2 25% de la
población de EEUU
>70 años
presentan
insuficiencia renal
moderada*1
Enoxaparina: aclaramiento reducido en pacientes con
insuficiencia renal3
0
20
40
60
80
100
120
<75 años >75 años <80 años >90 años
Grupos edad Ac
lara
mie
nto
de
cre
ati
nin
a (
mL
min
-1)
*Insuficiencia renal moderada =
ClCr 30-59 mL/min
Thrombosis & Haemostasis, 2014; 111 (2): 199-212
Revisión sistemática que pretende evaluar la relación beneficio/daño
de cada nuevo anticoagulante oral, utilizando un método cuantitativo 1
llamado LHH (likelihood of being helped or harmed)
1 La EMEA recomienda utilizar métodos cuantitativos de valoración de los
beneficios clinicos netos (balance entre beneficios y daños) de los diferentes
fármacos
Eichler et al. N Engl J Med, 2009; 360: 1378-80
• La evaluación de los beneficios se hace mirando los resultados de eficacia,
especialmente el TEV sintomático, el TEV total (sintomático + asintomático) y la
mortalidad relacionada con el TEV
• La evaluación de los daños se hace exclusivamente mirando las cifras de
sangrado mayor, un concepto que no es uniforme en todos los ensayos clínicos
Para calcular el beneficio clinico y el daño clinico de cada anticoagulante se
utilizaron dos indicadores ya clásicos :
- el NNT (number-needed-to-treat) o número necesario de pacientes a tratar
para evitar 1 episodio de TEV sintomático
- el NNH (number-needed-to-harm) o número necesario de pacientes a tratar
para provocar 1 episodio de sangrado mayor
Los autores revisaron 60 publicaciones de ensayos clinicos aleatorizados, pero al final
solo 15 cumplieron los criterios de eligibilidad para ser evaluados: 4 en fase III de
fondaparinux, 4 en fase III de dabigatran, 1 en fase II y 3 en fase III de rivaroxaban y
3 estudios en fase III de apixaban, todos ellos comparados con enoxaparina
RESULTADOS
RESULTADOS
• Fondaparinux tiene, en conjunto, una eficacia similar a la de
enoxaparina (RR 1.39, 95% IC 0.44-4.38), NNT 129, pero ésta es mejor en cuanto a seguridad (RR 1.52, 95% IC 1.11-2.09), NNH 110
La relación beneficio / daño, expresada como LHH 1 fue de 0.40, es decir, favorable a enoxaparina
1 solo fue posible para el estudio Pentamaks
RESULTADOS
RESULTADOS
• Dabigatran muestra más heterogeneidad en los estudios y, en
términos de eficacia, dos de los cuatro estudios favorecen enoxaparina y otros dos dabigatran (RE-MODEL, RR 0.11, 95% IC 0.02-0.69, NNT 86 y RE-NOVATE II RR 0.17, 95% IC 0.03-1.04, NNT 200), mientras que, en términos de seguridad, se vieron menos tasas de sangrado mayor con enoxaparina en tres estudios (RE-MODEL, NNH 588, RE-NOVATE, NNH 222 y RE-NOVATE II, NNH 204)
La relación beneficio / daño, expresada como LHH fue solo posible en los estudios RE-MODEL y RE-NOVATE II y favorecía a dabigatran en los dos (6.84 y 1.02 resp.)
RESULTADOS
RESULTADOS
• Rivaroxaban es, en conjunto, más eficaz que enoxaparina (RR
0.47, 95% IC 0.29-0.76), NNT 179, sin embargo esta es más segura que rivaroxaban (RR 1.34, 95% IC 0.97-1.84), NNH 222
A pesar de esto, en conjunto, la relación beneficio / daño, expresada como LHH favorece el uso de rivaroxaban por encima de la enoxaparina (LHH 1.24)
RESULTADOS
RESULTADOS
• Apixaban es, en conjunto, igual de eficaz que enoxaparina (RR
1.00, 95% IC 0.60-1.65), NNT 455, pero tiene un mejor perfil de seguridad que enoxaparina (RR 0.78, 95% IC 0.52-1.16), NNH 714
La LHH solo fue posible calcularla para el estudio ADVANCE 3, y favorecía claramente el uso de apixaban por encima de la enoxaparina (LHH 1.57)
DIAGRAMA DE RIESGO RELATIVO DE TEV Y SANGRADO
86 BMS/Pfizer Highly Confidential and Proprietary. Internal Use Only. Not for further distribution.
Regulatory approval is a prerequisite for this opportunity; promotion will not begin until after indication has been approved
Eficacia
Sangrado
Riesgo relativo de TEV o sangrado con los nuevos anticoagulantes
orales frente a enoxaparina 40 mg
87 BMS/Pfizer Highly Confidential and Proprietary. Internal Use Only. Not for further distribution.
Regulatory approval is a prerequisite for this opportunity; promotion will not begin until after indication has been approved
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
CONCLUSIONES
Los nuevos ACOs aportan a la profilaxis del TEV
en Cirugía Ortopédica Mayor:
- mayor comodidad (via oral)
- mayor cumplimiento terapéutico
- menor necesidad de recursos sanitarios y sociales
- mayor eficacia
- menor riesgo de sangrado
- mayor ahorro de recursos (no monitorización)
CONCLUSIONES
Pero Apixaban, además:
- al administrarse dos veces al dia la anticoagulación es más
constante (menos picos y valles )
- al ser el momento de la primera dosis más dilatado, permite
esperar en caso de sangrado
- puede iniciarse la profilaxis a la mañana siguiente sin merma
de su eficacia, lo que es más cómodo para enfermería
- se puede utilizar con catéter epidural
- dada su baja eliminación renal, es más seguro su uso en
pacientes seniles o con insuf. renal moderada
- por su vida media corta, es más fácil de manejar si el
paciente sangra (no tienen antídoto)
Muchas gracias