faculdade de medicina da universidade de coimbra bioquímica i - 1º ano turma: 8 seminário...
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Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Bioquímica I - 1º Ano
Turma: 8 Seminário Orientado 5
Outubro 2009
Joni NunesJoniJosé MiradouroJosé QuintelaJosé GarciaJosé Almeida
Aspectos bioquímicos do
P r o t e o s s o m a
Índice Descrever o sistema do Proteossoma.
Explicar a importância bioquímica deste sistema.
Exemplos de desregulações deste sistema e possíveis
Patologias.
Sistema do Proteossoma Complexo de proteínas capaz de degradar outras proteínas
em oligopéptidos.
Reconhece especialmente proteínas sinalizadas pela
ubiquitina.
O seu processo de degradação de proteínas implica o
consumo de ATP.
O proteossoma mais comum é o proteossoma 26S.
Uma célula humana contém à volta de 30000 proteossomas.
Ubiquitina
Proteína constituída por 76 aminoácidos.
A sua função é a de sinalizar as proteínas
destinadas à degradação pelo
proteossoma (ubiquitinação).
Necessita de enzimas para actuar.
Afecta quase todos os processos celulares,
como o transporte transmembranar e a
reparação e transcrição do DNA.
Sistema do Proteossoma
Via da ubiquitina-proteossoma
Engloba duas fases: a ubiquitinação (pela ubiquitina) e
a degradação (pelo proteossoma).
É das poucas vias catabólicas/proteolíticas que
necessita de energia (é endergónica/endoenergética).
Permite a obtenção de oligopéptidos de sete a nove
aminoácidos.
Sistema do Proteossoma
Via da ubiquitina-proteossoma:Ubiquitinação
Ocorre no citosol.
É repetida até o proteossoma reconhecer perfeitamente a proteína-alvo.
Ocorre em diversas etapas e necessita de energia e de três enzimas: E1 –
enzima activadora da ubiquitina, E2 – enzima conjugadora e E3 –
ubiquitina ligase.
Sistema do Proteossoma
Via da ubiquitina-proteossoma:Ubiquitinação
Activação: E1 une-se à ubiquitina pela extremidade carboxilo. Hidrólise de um ATP. Esta reacção só ocorre na presença de Mg2+
Transferência: A ubiquitina é transferida para E2 e liberta-se E1
E3 catalisa a ligação do grupo carboxilo da ubiquitina com o grupo amina de uma lisina da proteína alvo
O processo é repetido formando-se várias cadeias de ubiquitina
Sistema do Proteossoma
A proteína poliubiquitinada é reconhecida pelo proteossoma.
A proteína é desubiquitinada por enzimas (as desubiquinases).
O proteossoma rompe as ligações peptídicas com consumo de
ATP, obtendo-se pequenos péptidos.
A alternância entre desubiquitinação e proteossoma é um
mecanismo de controlo celular.
Ao contrário da ubiquitinação, a degradação é irreversível pela
via proteossomal (apenas assegura hidrólises e não sínteses).
Via da ubiquitina-proteossoma:Degradação
Sistema do Proteossoma
Funções do sistema proteossoma
A importância bioquímica deste sistema prende-se
essencialmente com a sua função no organismo.
Apresenta diversas funções sendo que a principal é a degradação
de proteínas inutilizadas ou que contêm erros de produção.
Importância bioquímica Sistema do Proteossoma
Fornecimento de aminoácidos
Síntese de novas proteinas
Remoção do excesso de
enzimas
F.Transcrição não funcionais
Remoção de factores de transcrição
Importância bioquímica Sistema do Proteossoma
Funções do sistema proteossoma:Degradação Proteica
Importância bioquímica Sistema do Proteossoma
Funções do sistema proteossoma:Ciclo Celular
Durante o ciclo celular a actividade do sistema proteossoma vai ser
evidente em 3 fases:
Transição de g1 para S
Na anafase da Mitose
Final da Mitose
Importância bioquímica Sistema do Proteossoma
Funções do sistema proteossoma:Ciclo Celular – G1 para S
A replicação do DNA é inibida por uma inibidor específico para a
Cinase. A degradação deste inibidor por fosforilação por parte do
sistema proteossoma-ubiquitina leva ao início desta replicação
pois possibilita a transição da fase g1 para a fase s a fase de
síntese de novos elementos (biomoléculas) que vão integrar a
nova célula.
Importância bioquímica Sistema do Proteossoma
Funções do sistema proteossoma:Ciclo Celular – final da Mitose
O sistema proteossoma intervem também na degradação das
proteínas que controlam a formação e desagregação do fuso
acromático.
Invasão por um antigénio
Acção do sistema
proteossoma
Degradação dos
complexos proteicos do
antigénio
Produção de peptidos
antigénicos
Maturação de linfócitos T específicos
Importância bioquímica Sistema do Proteossoma
Funções do sistema proteossoma:Sistema Imunitário
A intervenção do proteossoma no sistema imunitário é
importante no reconhecimento dos antigénios. Este sistema tem a
capacidade de produzir péptidos antigénicos que derivam dos
antigénios e que levam à maturação de linfócitos T específicos ao
nível do complexo maior de histocompatiblidade.
Desregulações deste sistema e possíveis patologiasInibidores do Sistema do Proteossoma
Os inibidores do proteossoma são complexos que bloqueiam a
acção dos proteossomas.
Tem sido sugerido que o proteossoma pode estar continuamente
a degradar certos factores apoptóticos. Por isso, a inibição do
proteossoma tem-se tornado uma estratégia nova e com um
potencial significativo no desenvolvimento de drogas para o
tratamento do cancro.
Desregulações deste sistema e possíveis patologiasInibidores do Sistema do Proteossoma
Bortezomib (Velcade®)
Utilizado no tratamento do mieloma múltiplo e também da
insuficiência renal
Salinosporamida A
Composto produzido pela bactéria marinha Salinispora tropica, está a ser
alvo de testes clínicos para ser utilizado no tratamento de vários tipos de
cancro
Ritonavir (Norvir®)
Originalmente foi desenvolvido como inibidor de uma protease do HIV; estimula outros inibidores
do proteossoma, inibindo uma enzima hepática que os metaboliza, o citocromo P450-3A4
Desregulações deste sistema e possíveis patologiasDoença de Parkinson
Doença do movimento, mais comum em
pessoas idosas e que provoca dificuldades na
locomoção e tremuras.
Neste caso, não ocorre a degradação de
proteínas não desejadas devido a uma falha
no sistema do proteossoma, logo essas
proteínas acumulam-se no interior das
células formando-se assim corpos de Lewy.
Existem duas proteínas “chave” na doença de
Parkinson, a proteína Parkina e a proteína
UCH-L1, uma mutação em qualquer uma
destas proteínas pode resultar num mau
funcionamento do sistema do proteossoma e
consequentemente em Parkinson.
Desregulações deste sistema e possíveis patologiasDoença de Alzheimer
A doença de Alzheimer é uma doença degenerativa
do SNC associada a perda de memória e das
capacidades cognitivas, devido à acumulação
progressiva de plaquetas e nódulos irregulares
proteicos.
A doença de Alzheimer é exemplo de uma outra
patologia causada por acumulações de proteínas
não desejadas, neste caso a Tau hiperfosforilada.
A proteína Beta-amilóide em conjunto com a
proteína Tau, ou seja, na sua presença promove a
morte dos neurónios. Sendo este caso muito
prejudicial resultando em Alzheimer.
http://www.unb.br/ib/cel/disciplinas/degradacaoptns.pdf
http://pt.wikipedia.org/wiki/Proteassoma
http://en.wikipedia.org/wiki/Proteasome
http://en.wikipedia.org/wiki/Proteasome#Proteasome_inhibitors
http://www.minsaude.pt/portal/conteudos/enciclopedia+da+saude/doencas/doencas+degenerativas/oqueeadoencadealzheimer.htm
http://www.hoops.pt/saude/parkinson.htm
http://fisioterapiaportoalegre.files.wordpress.com/2008/10/alzheimer2.jpg
http://fazendavirtual.files.wordpress.com/2009/08/cancer_uajfi3.jpg
http://www.nature.com/ndr/journal/v2/n8/images/ndr1159-f1.jpg
http://www.hon.ch/HONselect/RareDiseases/PT/C10.228.854.139.html
http://www.rohan.sdsu.edu/~thuxford/public_html/Research_nfkb_activation.jpg
http://www.unb.br/ib/cel/disciplinas/degradacaoptns.pdf
Bibliografia