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Facultat de Química

Departament de Química Inorgànica

“INTERACCIÓN Y ACTIVACIÓN DE

NUCLEÓTIDOS POR COMPLEJOS

METÁLICOS DE POLIAMINAS

CÍCLICAS”

Memoria presentada en la Facultad de Química de la Universidad de

Valencia para optar al grado de Doctor en Química por:

Laura Gil Cívico

Directores

Dr. D. Enrique García-España Monsonís

Dra. Dª. Concepción Soriano Soto

D. Enrique García-España Monsonís, Catedrático del Departamento de Química

Inorgánica de la Universidad de Valencia y Dª. Concepción Soriano Soto,

Profesora Titular del Departamento de Química Orgánica de la Universidad de

Valencia,

CERTIFICAN:

Que la presente Memoria, titulada “Interacción y activación de nucleótidos

por complejos metálicos de poliaminas cíclicas”, ha sido realizada bajo su

dirección conjuntamente en los Departamentos de Química Orgánica e Inorgánica de

la Universidad de Valencia, por la Licenciada Dª. Laura Gil Cívico, y que,

encontrándose concluida, autorizan su presentación para ser calificada como Tesis

Doctoral.

Y para que así conste, expiden y firman el presente informe y la memoria ante la

Facultad de Química.

Burjassot, 01 de Abril de 2011.

D. Enrique García-España Monsonís Dª.ConcepciónSorianoSoto

Quisíera dedicar esta Tesis a las dos mujeres más importantes de mi vida, mi

madre y mi yaya Raimunda que, aunque se fueron demasiado pronto, me

inculcaron desde muy pequeña lo importante que era estudiar y seguir

trabajando hasta ver finalizado cualquier trabajo que emprendiera.

Quiero agradecer a mis directores de Tesis, Enrique García-España y

Concepción Soriano Soto la oportunidad de trabajar en su grupo de

investigación y sobre todo que me hayan animado siempre a finalizar el

trabajo iniciado hace diez años, aunque laboralmente ya no estuviera

vinculada a su grupo desde el año 2004.

A Antonio Bianchi por su amabilidad al concederme una beca de estudio en

la Universidad de Florencia, que me permitió finalizar el DEA en el año

2003.

En el ámbito de la Universidad de Valencia a Eduardo Martínez Tamayo por

su gran labor de ayuda con la expresión y forma del texto.

A todos mis compañeros del grupo de química Supramolecular en particular

a mi Bego, por su gran capacidad de trabajo y su ayuda en los momentos

complicados, pero sobre todo por el buen ambiente que vivimos junto a

Mimoun y Fer en el laboratorio del 4º piso de Farmacia.

A toda mi gente, amigos valencianos y almerienses y a mi maravillosa

familia, papá, tíos/as, primos/as, suegro/a y muy especialmente a mi

hermano Rafa por su cariño y complicidad y por darme siempre aliento para

terminar.

Por último, a mi amor, David por su paciencia conmigo y su gran ayuda con

el montaje final de esta Tesis y sobre todo por hacerme tan feliz todos los

días.

Índice Pag.

1.- Introducción teórica y objetivos 3

1.1.- Introducción teórica 3

1.1.1.- Antecedentes 3

1.1.2.- Interacciones débiles, reconocimiento y Quim. Supramolecular 5

1.1.3.- Receptores en Química Supramolecular 10

1.1.4.- Factores que influyen en el reconocimiento receptor-substrato 14

1.1.4.1.- Flexibilidad de los receptores 14

1.1.4.2.- Número y tipo de grupos dadores presentes en el receptor 15

1.1.4.3.- Máxima área de contacto entre el receptor y el substrato 15

1.1.4.4.- Naturaleza cíclica ó acíclica del receptor 16

1.1.4.4.1.- La dimensión de la cavidad macrocíclica 17

1.1.4.4.2.- La presencia de espaciadores aromáticos en el receptor 18

1.1.5.- Interacción de macrociclos con cationes de interés biológico 18

1.1.5.1.- Cu2+ 19

1.1.5.2.- Zn2+ 19

1.1.6.- Interacción de macrociclos con aniones 20

1.1.6.1.- Interacción de receptores poliazamacrocíclicos con los

nucleótidos ATP, ADP y AMP 22

1.2.- Objetivos 27

2.- Materiales y métodos. Nomenclatura 33

2.1.- Potenciometría 33

2.1.1.- Sistema potenciométrico 33

2.1.2.- Adquisición de datos 35

2.1.3.- Medida de la concentración de iones hidrógeno 36

2.1.4.- Programa HYPERQUAD 38

2.1.5.- Procedimiento a seguir en el estudio potenciométrico 41

2.2.- Punto de Fusión 41

2.3.- Análisis Elemental 42

2.4.- Espectroscopía de Masas 42

2.5.- Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear 42

2.6.- Espectroscopía UV-Visible 43

2.7.- Estudios Cinéticos 43

2.8.- Difracción de Rayos X 43

2.9.- Disoluciones utilizadas en los diferentes estudios 44

2.10.- Reactivos y disolventes utilizados en síntesis orgánica 47

2.11.- Nomenclatura utilizada para los receptores sintetizados 48

3.- Síntesis y caracterización de los receptores 53

3.1.- Introducción 53

3.2.- Síntesis y caracterización de los receptores de cadena abierta 56

3.3.- Procedimientos de síntesis para los receptores macrocíclicos 65

3.3.1.- Síntesis asistida por metales 65

3.3.2.- Ciclación de Richman-Atkins 66

3.4.- Síntesis y caracterización de los receptores macrocíclicos 67

3.4.1.- Introducción 67

3.4.2.- Procedimiento de síntesis y caracterización de los receptores

macrocíclicos 71

4.- Estudio de las propiedades ácido base de los receptores 91

4.1.- Introducción 91

4.2.- Estudios potenciométricos 93

4.3.- Estudios de Resonancia Magnética Nuclear 105

4.3.1.- Secuencia de protonación del receptor Py3223 108

4.3.2.- Secuencia de protonación del receptor mB3223 113

5.- Estudio de interacción de los receptores con Cu2+ y Zn2+ 119

5.1.- Constantes de estabilidad de los complejos de Cu2+ 119

5.1.1.- Análisis de los resultados obtenidos en relación molar Cu2+: L (1:1)

124

5.1.1.1. – Análisis de la constante de estabilidad de la especie [CuL]2+ de

las dos series estudiadas 126

5.1.1.2. – Comparación de la constante de estabilidad de la especie [CuL]2+

con receptores relacionados 128

5.1.2.- Estuctura de Rayos X de los complejos [CuL2](ClO4)2 y

[Cu2(L4)2(µ-Br)](ClO4)4 131

5.1.2.1.- Introducción 131

5.1.2.2.- Estructura de Rayos X del complejo [CuPy3223](ClO4)2 131

5.1.2.3.- Estructura de Rayos X del complejo [Cu2(mB3223)2 (µ-Br)]

(ClO4)4 133

5.1.3.- Análisis de los resultados obtenidos en relación molar Cu2+: L (2:1)

135

5.2.- Constantes de estabilidad de los complejos de Zn2+ 138

5.2.1.- Análisis de los resultados obtenidos en relación molar Zn2+: L (1:1)

143

5.2.2.- Análisis de los resultados obtenidos en relación molar Zn2+: L (2:1)

146

5.3.- Estudios Cinéticos v 148

5.3.1- Cinética de descomposición de los complejos de Cu2+ de los

receptores 3223 y Py3223 148

5.3.2- Cinética de descomposición de los complejos de Cu2+ de los

receptores Phen3223 152

6.- Estudio de interacción con ATP, ADP y AMP. Formación de

complejos ternarios 157

6.1.- Estudio potenciométrico de interacción con los nucleótidos ATP,

ADP y AMP 157

6.2.- Análisis de los resultados obtenidos 177

6.3.- Estudio de RMN. Hidrólisis del ATP 183

6.3.1.- Estudio de la interacción de Py32223 y Py33233 con ATP

183

6.3.2.- Estudio de hidrólisis del ATP 192

6.4.- Estudio de formación de complejos ternarios 195

6.4.1.- Sistema ternario Cu2+ - L2 -AMP y Cu2+ - L4 - AMP 197

6.4.2.- Sistema ternario Zn2+ - L5 - ATP y Zn2+ - L7 - ATP 200

7. – Conclusiones 205

Anexo: Artículos derivados de esta tesis

1.- Introducción teórica y objetivos

Capítulo 1. Introducción teórica y objetivos 3

1.- Introducción teórica y objetivos

1.1.- Introducción teórica

1.1.1.- Antecedentes

El siglo pasado se manifestó como el de la revolución tecnológica. La puesta

a punto y el posterior desarrollo de las computadoras han transformado en

menos de 100 años el mundo y las sociedades que lo componen,

consecuentemente la comunidad científica, a la que se atribuye buena parte

de este cambio, también ha sufrido una importante transformación. La

tecnología informática ha posibilitado un importante avance en todas las

áreas científicas, superando muchas barreras tecnológicas. El desarrollo

científico, ha transformado muchas disciplinas, dando lugar a una “ciencia

multidisciplinar”, uno de cuyos objetivos es estudiar el comportamiento de

los sistemas biológicos y las reacciones químicas que tienen lugar en ellos.

En este campo, químicos, médicos y biólogos, entre otros, trabajan en

conjunto, incorporando los conocimientos de las diferentes áreas científicas.

El descubrimiento e investigación del ADN, es un ejemplo de cómo la

tecnología informática ha facilitado el trabajo científico. Han pasado algo

más de cincuenta años desde que Watson y Crick1 dilucidaran, con modelos

de varillas y bolas y a partir de los valiosos datos de difracción de rayos X de

Rosalind Franklin2, la estructura tridimensional de la “molécula de la vida” y

1 J. D. Watson, F. H. C. Crick, Nature. 1953, 171, 737. 2 R. E. Franklin, R. G. Gosling, Nature. 1953, 171, 740.


en la actualidad el trabajo de secuenciación del genoma humano básicamente

ha finalizado.

Con los resultados de la investigación de las proteínas, los científicos han

podido interpretar y en términos químicos transcribir el funcionamiento de

los organismos vivos, y nos encontramos en la era de poder comenzar a

aplicar este conocimiento en áreas tan importantes como la medicina o el

medio ambiente.

Figura 1.1. Conformación tridimensional de una proteína

Tras años de investigación, se ha establecido que las proteínas están

implicadas en casi todos los procesos biológicos esenciales. En estos

procesos entre especies moleculares, es crucial el papel que juegan las


interacciones débiles no covalentes3,4. Principalmente se trata de

interacciones de tipo electrostático, van der Waals, solvofóbicas, π-stacking

y puentes de hidrógeno.

1.1.2.- Interacciones débiles, reconocimiento y Química

Supramolecular

En nuestro campo los primeros estudios relevantes de interacciones débiles,

se publicaron entre 1960 y 1970 de la mano de una generación de científicos,

C. J. Pedersen, J.M. Lehn y D.J. Cram,5,6,7,8,9,10,11,12,13 que supieron transcribir

el impacto de dos importantes descubrimientos científicos sobre los modelos

de coordinación clásica:

1. En 1960 se resuelve la estructura cristalina del grupo hemo (Fe2+ -

Protoporfirina IX) en la hemoglobina, que desde 1849 era la primera

proteína cristalizada y asociada a una función fisiológica: la de fijar

reversiblemente O2. Con la resolución de su estructura, quedaba demostrado

que el enlace del dioxígeno se realizaba a través de un sistema anular

tetrapirrólico plano que forma quelatos muy estables con el ión ferroso.

2. En la misma década se descubre el papel que juegan las estructuras

cíclicas en los fenómenos de transporte a través de membranas celulares

3 K. L. Wolf, H. Fram, H. Z. Harms, Phys. Chem. 1940, Abt. B 46, 287. 4 K. L. Wolf, R. Wolff, Angew Chem. 1949, 61, 191. 5 C. J. Pedersen, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 2495. 6 C. J. Pedersen, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 7017. 7 B. Dietrich, J. M. Lehn, J. P. Sauvage, Tetrahedron Lett. 1969, 10, 2885. 8 B. Dietrich, J. M. Lehn, J. P. Sauvage, J. P. Blanzat, Tetrahedron Lett. 1973, 29, 1629. 9 D. J. Cram, J. M. Cram, Science. 1974, 183, 803. 10 D. J. Cram, J. M. Cram, Acc. Chem. Res. 1978, 11, 8. 11 D. J. Cram, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1988, 27, 1009. 12 J. M. Lehn, Acc. Chem. Res. 1978, 11, 49. 13 J. M. Lehn, Pure Appl. Chem. 1978, 50, 871.


(ionóforos). En 1955, se había aislado el antibiótico valinomicina14, y su

estructura se había determinado en 1963. Como muestra la Figura 1.2, la

estructura es la de un ciclododecadepsipéptido, con seis aminoácidos y seis

hidroxiácidos que se alternan para formar un anillo de 36 miembros, con una

cavidad hidrófila en el interior. Con la resolución de su estructura mediante

difracción de rayos X, se comprobó que la valinomicina permitía el

transporte iones K+ a través de las membranas celulares. En la periferia de la

molécula se distribuyen cadenas laterales formadas por grupos metilo e

isopropilo, que comunican hidrofobia al exterior de la estructura, haciéndola

compatible con las membranas lipídicas celulares.

Figura 1.2. Estructura molecular del antibiótico valinomicina Así pues, la existencia de fuerzas de enlace de diferente naturaleza entre

moléculas era ya conocida, sin embargo, no se le había dado la importancia

científica suficiente como para impulsar su estudio en profundidad.

14 C. Moore, B. C. Pressman, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1964, 15, 562.


Las primeras investigaciones se centraron en la interacción selectiva entre

cationes alcalinos y ligandos macrocíclicos y/o macropolicíclicos

naturales15,16,17 o sintéticos, como los éteres corona y los criptandos.

En 1967, C. J. Pedersen publica5,6 la síntesis de más 60 compuestos cíclicos,

a los que denominó éteres corona, que presentaban la propiedad de

interaccionar selectivamente con cationes de los grupos I y II mediante

interacciones ión-dipolo. Los macrociclos idóneos para interaccionar con

dichos cationes, presentaban entre 5 y 10 átomos de oxígeno separados entre

sí por cadenas etilénicas.

o

o

o

o

o

o

o

oo

o

o

o o

o18 24

Figura 1.3. Ejemplo de éteres corona de Pedersen

Basándose tanto en los trabajos de Pedersen como en los de Simmons y

Park18 sobre la síntesis de diaminas macrobicíclicas, Jean Marie Lehn7,8 y

colaboradores sintetizaron poliéteres diazamacrobicíclicos con capacidad

para encapsular cationes metálicos en huecos pseudo-esféricos, formando

complejos muy estables, a los que denominó criptandos.

15 Y. A. Ovchinnikov, V. T. Ivanov, A. M. Scrob, Membrane Active Complexones, Elsevier: New York, USA, 1974.

16 B. C. Pressman, Annu. Rev. Biochem. 1976, 45, 501. 17 M. M. Shemyakin, N. A. Aldanova, E. I. Vinogradova, M. Yu. Feigina, Tetrahedron Lett. 1963, 4,

1921. 18 C. H. Park, H. E. Simmons, J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 2431.


o

o

o

N

oo

N o o

Figura 1.4. Ejemplo de criptando de J. M. Lehn A mediados de los años setenta D. J. Cram10 sintetizó los esferandos,

receptores que contienen anillos aromáticos y que se caracterizan por su alta

rigidez estructural.

Figura 1.5. Ejemplo de esferando sintetizado por D. J. Cram

Los descubrimientos de Pedersen, Lehn y Cram, impulsaron el desarrollo del

reconocimiento molecular como un nuevo dominio de la investigación

química, que se expandió y recibió el nombre de química

supramolecular19,20,21,22,23 o química anfitrión-huésped. Estos científicos

19 J. M. Lehn, Science. 1985, 227, 849. 20 J. M. Lehn, Angew. Chem. 1988, 100, 91. 21 J. M. Lehn, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1988, 27, 89. 22 J. M. Lehn, Supramolecular Chemistry. Concepts and Perspectives, VCH: Weinheim, Germany,

1995. 23 J. W. Steed, J. L. Atwood, Supramolecular Chemistry, John Wiley & Sons: West Sussex, UK,

2000.

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

CH3O

CH3O


fueron galardonados con el premio Nobel de Química en 1987 por estos

descubrimientos.

Este nuevo campo de investigación, experimentó un rápido crecimiento

debido al desarrollo de moléculas receptoras con aplicación potencial en

procesos de reconocimiento, transporte y catálisis de substratos de diferente

naturaleza.

Desde entonces, la química supramolecular se ha considerado como una

generalización de la química de coordinación, que no solo se limita a los

iones metálicos sino que se extiende a todo tipo de substratos,

independientemente de su origen (natural o sintético), de su naturaleza

(orgánica o inorgánica) o de su carga (cationes, aniones o moléculas

neutras). La química supramolecular, a diferencia de la química tradicional,

va “más allá de la molécula”19,20,21 y, mientras la química molecular se centra

en el enlace covalente y las moléculas, la química supramolecular estudia

especies de mayor complejidad obtenidas por la asociación no covalente

entre moléculas.

En el proceso de formación de una “supermolécula”, intervienen una

molécula que actúa como anfitrión (host) y otra como huésped (guest) que se

unen para dar lugar al complejo anfitrión-huésped ó comúnmente

denominado receptor-substrato.9,10,11 El receptor suele ser una molécula

grande o un agregado, como un enzima o un compuesto cíclico, con una

cavidad central de tamaño adecuado. El substrato puede ser un ión

inorgánico o bien una molécula como una hormona o un neurotransmisor.

Las interacciones entre receptor y substrato tienen lugar a través de una

amplia gama de fuerzas intermoleculares, que se diferencian entre si por su


naturaleza y fortaleza. Estas interacciones son generalmente débiles, pero al

extenderse a lo largo de toda la superficie molecular pueden producir una

gran estabilidad de la especie formada. Las principales contribuciones a la

estabilidad del complejo receptor-substrato son: puentes de hidrógeno,

interacciones π-π, interacciones coordinativas con el ión metálico e

interacciones electrostáticas con aniones.

El principio de la complejación multi-sitio es muy habitual en sistemas

biológicos, la interacción enzima-substrato o antígeno-anticuerpo, así como

en otras funciones biológicas importantes. Un requerimiento importante para

la combinación multi-sitio es la complementariedad entre los sitios de unión

de las moléculas receptor y substrato, ya que la complejación es más

eficiente cuanto mejor encajan entre si. Este es el principio general “llave-

cerradura” (key-lock), que fue propuesto hace más de un siglo por E.

Fisher24 para explicar la especificidad de la catálisis enzimática.

1.1.3.- Receptores en Química Supramolecular

La capacidad de mimetizar el comportamiento de enzimas y otros substratos

biológicos activos mediante receptores abióticos que tienen la capacidad de

reconocer moléculas diversas, ha encontrado un campo abonado en las

aplicaciones médicas, biomédicas y bioquímicas.

De entre todos los compuestos químicos ideados como receptores en

química supramolecular los más ampliamente utilizados son los receptores o

ligandos macrocícliclos, seguidos por los receptores de cadena abierta o

24 E. Fischer, Ber. Deutsch. Chem. Ges., 1894, 27, 2985.


acíclicos. L. F. Lindoy define de forma un tanto particular, a los receptores

macrocíclicos como aquellos compuestos cuya topología presenta cavidades

definidas por un mínimo de nueve átomos, de los cuales al menos tres deben

ser átomos dadores.25

Las vías de síntesis utilizadas para la obtención de receptores macrocíclicos

han avanzado considerablemente. En la actualidad, la variedad de

compuestos preparados es inmensa. Sus estructuras son, básicamente,

esqueletos carbonados que incorporan heteroátomos como O, S y N. En estas

estructuras también se han incorporado anillos aromáticos simples o

condensados.

Los intentos de poner orden a tanta variedad estructural, han conducido a

establecer numerosas clasificaciones. Una de las más extendidas es aquella

que denomina a los receptores que presentan una sola cavidad como

macromonociclos y a los receptores que presentan más de una cavidad como

macropoliciclos. Los macrociclos más ampliamente estudiados, han sido los

derivados de los éteres corona. A partir de ellos, se han ido preparando

análogos como los ligandos aza y tiapoliazacicloalcanos o combinaciones de

ellos (Figura 1.6). Estos compuestos fueron sintetizados por la sustitución o

combinación de los átomos de oxígeno, por otros de azufre y/o nitrógeno,

que son átomos dadores con capacidad para coordinarse con cationes de los

metales de transición.

25 L. F. Lindoy, The Chemistry of Macrociclic Ligand Complexes, Cambridge University Press, Cambridge, 1989.


N

O

NH H HHN

S

N

Figura 1.6. Ejemplo de oxapoliazacicloalcano y tiapoliazacicloalcano

En el caso particular de las poliaminas, la capacidad de los

poliazacicloalcanos como agentes quelantes26,27 ya era conocida incluso

antes de ser descubiertos los éteres corona. Sin embargo, sólo cuando se

desarrolló en profundidad el estudio de receptores abióticos tales como el

receptor cyclam (Figura 1.7) se pudo comprobar que sus átomos de

nitrógeno compartían en común algunas de las propiedades que exhiben los

átomos de nitrógeno presentes en macromoléculas con funciones biológicas

tan importantes y variadas como las porfirinas,25 los péptidos28,29 o las

poliaminas biogénicas.30,31

Figura 1.7. Ejemplo de compuestos nitrogenados sintéticos y naturales

26 D. H. Busch, K. Farmecy, V. Goedken, V. Katovic, A. C. Melnyc, C. R. Sperati, N. Tokel, Bioinorganic Chemistry, Advances in Chem. 1971, 100, 44.

27 J. P. Collman, P. W. Schneider, Inorg. Chem. 1966, 5, 1380. 28 E. Kimura, M. Kodama, J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1979, 325. 29 E. Kimura, M. Kodama, J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1981, 694. 30 E. Kimura, M. Kodama, T. Yatsumani, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 3182. 31 E. Kimura, Biomimetic and Bioinorganic Chemistry. Topics in Curren Chemistry. 1985, 128, 113.

N N

N N

H

H H

H H2H2

H H

N

N

N

N

NH N

NHN

NN

N

O

O

OH

O

N

N

H H

H2

cyclam porfirina Gly-Gly-His espermina

H


Dentro de este esquema de clasificación, se denominan poliazaciclofanos a

aquellos poliazacicloalcanos que presentan en su estructura sistemas

aromáticos.

H H

HH

H

HH

H

H

N N

NN

N

N

N

N

N

N

Figura 1.8. Ejemplo de poliazaciclofanos

En nuestro trabajo, el interés se ha centrado en los poliazaciclofanos que

posean una sola cavidad (macromonociclo). Estos compuestos se obtienen

por condensación de una cadena lineal polinitrogenada y un anillo

aromático. El comportamiento ácido-base asociado a los grupos amino

presentes en este tipo de estructuras les hace muy versátiles para enlazarse a

cationes, aniones e incluso a especies neutras. La existencia del par

electrónico sobre el átomo de nitrógeno les permite interaccionar de manera

directa con especies cargadas positivamente, y de manera indirecta con

especies cargadas negativamente, si los grupos amino se encuentran

protonados por su interacción con el disolvente. Estos procesos de

protonación hacen que la interacción de receptores poliamínicos con aniones

sea dependiente del pH del medio facilitando su solubilización a casi

cualquier pH.


1.1.4.- Factores que influyen en el reconocimiento receptor-

substrato

El reconocimiento molecular lleva implícito una especificidad asociada a las

características estructurales del receptor. En éstas, se almacena la

información que sólo un determinado tipo de substrato es capaz de descifrar.

Por ello, en el diseño de un receptor, además de la complementariedad

estructural, se deben tener en cuenta los siguientes factores:

1.1.4.1.- Flexibilidad de los receptores

Los receptores rígidos son aquellos que presentan una topología determinada

e invariable, en la que encaja un determinado substrato. Por tanto, se

caracterizan por una alta selectividad y uniones muy estables. A diferencia

de estos, los receptores flexibles presentan una topología variable pudiendo

adoptar diferentes conformaciones, lo que hace exhibir un carácter dinámico

a la interacción.

Figura 1.9. Ejemplo de sistema flexible y rígido


1.1.4.2.- Número y tipo de grupos dadores presentes en el receptor

El número y tipo de átomos dadores de carga, que componen la cavidad

macrocíclica es una variable que afecta a las propiedades enlazantes de los

receptores. Los elementos que aparecen con mayor frecuencia en estos

compuestos son oxígeno, nitrógeno, azufre y fósforo. Como es bien

conocido en la química de coordinación de cationes, estos átomos presentan

carga disponible para interaccionar. Según el principio de HSAB (principio

ácido-base duro-blando de Pearson32), los átomos poco polarizables como el

oxígeno, responden a un comportamiento de base de Lewis “dura” e

interaccionan mejor con iones ácidos “duros” como los cationes alcalinos y

alcalinotérreos. Del mismo modo, los átomos más polarizables, como el

azufre o fósforo, responden a un comportamiento de base de Lewis “blanda”

e interaccionan mejor con iones ácidos “blandos” como los cationes de los

metales de transición. Los átomos de nitrógeno con propiedades intermedias,

amplían su espectro de complejación pudiendo interaccionar con ambos

tipos de cationes.

1.1.4.3.- Máxima área de contacto entre el receptor y el substrato

En disolución, para que tenga lugar la interacción entre receptor y substrato,

las moléculas de disolvente que ocupan las esferas de coordinación de ambas

especies, deben ser desplazadas al menos parcialmente. Las estructuras

cíclicas o policíclicas son de especial interés porque, dependiendo de su

tamaño y topología, pueden configurar huecos intramoleculares capaces de

retener a uno o varios substratos.

32 R. G. Pearson, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 3533.


En el caso particular de substratos iónicos, el desplazamiento de las

moléculas de disolvente de su esfera de coordinación será tanto más

complicado cuanto más pequeño y cargado sea el ión. Así, especies como el

Mg2+ o Al3+, que poseen energías de solvatación muy elevadas, oponen una

fuerte resistencia a la complejación. Los cationes de estas características

preferirán unirse a receptores que les proporcionen cavidades pequeñas y

con elevada densidad de carga.

1.1.4.4.- Naturaleza cíclica ó acíclica del receptor

La mayor rigidez estructural de los receptores cíclicos puede favorecer

termodinámicamente la formación de complejos receptor-substrato. En la

mayoría de los casos estudiados, los receptores cíclicos presentan, respecto a

sus análogos acíclicos, mayor fortaleza en la interacción con los substratos.

Esto se ve reflejado en un aumento de los valores de las constantes de

estabilidad33. Este efecto positivo de estabilización adicional, es conocido

como “efecto macrocíclico”. El origen de este efecto, continúa

investigándose pero debe implicar tanto factores entrópicos como entálpicos.

La magnitud del término entrópico está determinada por el número de

especies que reaccionan y los cambios conformacionales que el receptor

tiene que adoptar en su unión al substrato. La del término entálpico viene

determinada por la energía de enlace y las energías de solvatación de los

reactivos.

En la interacción entre receptores acíclicos y substratos, la ordenación

adecuada de los átomos y grupos funcionales se lleva a cabo con un coste

33 D. K. Cabbiness, D. W. Margerum, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 6540.


entrópico dado que se produce una pérdida de libertad conformacional.

Adaptar una estructura de un receptor acíclico hasta otra en la que las

repulsiones electrostáticas y tensiones conformacionales sean mayores estará

dificultado. En contrapartida, los receptores cíclicos presentan

intrínsecamente una estructura favorable a la interacción con el substrato,

dado que el coste entrópico ya se ha asumido en la reacción de ciclación.

Figura 1.10. Ejemplo del efecto macrocíclico

Desde el punto de vista termodinámico, los factores que controlan la

formación del complejo receptor-substrato son, básicamente dos:

1.1.4.4.1.- La dimensión de la cavidad macrocíclica

La dimensión de la cavidad macrocíclica condiciona, en un porcentaje

elevado, la selectividad en la formación de complejos, así como su

estabilidad. Obviamente este parámetro está predeterminado por las

características innatas del ligando, pero es susceptible de modificarse en

ciertos casos. Como se ha mencionado, la situación ideal, que maximiza la

interacción, se da cuando las dimensiones de la cavidad y las del substrato

son del mismo orden. Esta circunstancia no es habitual, y la mayoría de las

veces, el ciclo responderá dependiendo de su flexibilidad.

H H H

H H

HN N

N N

CuL log KML = 28.0 log KML = 18.5

HH

CH3

N

N

N

N

CH3


1.1.4.4.2.- La presencia de espaciadores aromáticos en el receptor

La presencia de sistemas aromáticos aporta una serie de características que

tienen influencia sobre sus propiedades coordinantes.34 En primer lugar, si

los sistemas presentan en su estructura heteroátomos como O, S o N, estos

pueden actuar como átomos dadores. Por otro lado, son un factor que

aumenta la hidrofobicidad del receptor, de manera que ayuda a formar

cavidades aisladas del medio.

1.1.5.- Interacción de macrociclos con cationes de interés biológico

Los iones metálicos son imprescindibles en una amplia gama de procesos

biológicos esenciales. El papel vital de los metales se evidencia a nivel de la

expresión de los genes o coordinados a las proteínas, para dar lugar a

diferentes tipos de complejos enzimáticos. De hecho, aproximadamente un

tercio de los enzimas conocidos en bioquímica precisan de iones metálicos

para realizar correctamente su actividad35,36. Sin embargo, dado que un

mismo metal puede estar implicado en una gran variedad de funciones, la

variedad de metales que encontramos asociados a compuestos de interés

biológico es relativamente restringida y se reduce básicamente a Na, K, Mg,

Ca, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Mo y Zn. En este trabajo, los dos iones

metálicos con los que se han llevado a cabo el conjunto de los estudios

realizados son el Cu2+y el Zn2+.

34 F. Diederich, Cyclophanes, The Royal Society of Chemistry, London, 1991. 35 G. .Eichhorn, Inorganic Chemistry, Vol 2, Elsevier: New York, USA, 1973. 36 M. Dixon, E. C. Weeb, Enzymes, Logman: London, 1964.


1.1.5.1.- Cu2+

El cobre (3d9) presenta dos estados de oxidación estables, y que son los más

relevantes en los organismos vivos (+1, +2). El cobre está implicado en

funciones biológicas vitales tales como el transporte y metabolismo de

dioxígeno, transferencia electrónica y dismutación del anión superóxido. Las

proteínas de cobre se han clasificado tradicionalmente en tres tipos: tipo 1 o

cobres azul, tipo 2 o cobre normal y tipo 3 o centro binuclear de cobre

acoplado.

1.1.5.2.- Zn2+

El Zn2+ con una configuración (3d10), es incapaz de participar en reacciones

redox como el Cu2+. Sin embargo, es un buen ácido de Lewis y, como

electrófilo, participa casi de manera exclusiva en muchos

metaloenzimas37,38que hidrolizan substratos tan diferentes como ésteres

carboxílicos, amidas, péptidos o fosfatos, entre otros. Debido a ello, casi

todas las reacciones ácido-base en las que intervienen metales en medio

biológico neutro, tienen que ver con el Zn2+. En la medida en que se acidifica

el medio de reacción, los complejos de este metal resultan más inestables y

se sustituye por manganeso o hierro. En los enzimas de Zn2+, usualmente

éste ejerce su papel catalítico en entornos de baja simetría, enlazando a

ligandos con átomos dadores, N (His), O (residuos de la cadena proteica) o S

(Met, Cys). Centros activos enzimáticos que contienen Zn2+ son la anhidrasa

37 D. Kong, A. E. Martell, J. Reibenspies, Inorg. Chim. Acta. , 2002, 333, 7. 38 T. Darbre, C. Dubs, E. Rusanov, H. Stoeckli-Evans, Eur. J. Inorg. Chem. 2002, 3284.


carbónica (HCA II) representado en la Figura 1.11, la carboxipeptidasa A

(CPA), enzimas de la glicólisis, proteasas e isomerasas.

Figura 1.11. Entorno tetraédrico de coordinación del Zn2+ en la anhidrasa carbónica

(HCA II)

1.1.6.- Interacción de macrociclos con aniones

En el ámbito de la química de coordinación, la complejación de cationes ha

sido objeto de estudio desde hace un siglo mientras que, la complejación de

aniones ha recibido escasa atención hasta hace relativamente poco tiempo. El

descubrimiento de moléculas sintéticas capaces de complejar cationes y

aniones fue prácticamente simultánea. En 1967, C. J. Pedersen preparó el

primer ligando orgánico capaz de complejar cationes, y un año más tarde C.

H. Park y H. E. Simmons18 sintetizaron el primero “apto” para complejar

aniones, al que denominaron katapinato (en griego katapinosis, significa

tragar). A pesar de que el descubrimiento fue casi coetáneo, el campo de

complejación de aniones permaneció relativamente inexplorado durante una


década, hasta que J. M. Lehn y colaboradores39,40,41,42,43,44,45 retomaron, en

1976, la investigación en el campo de coordinación de aniones. Los

esfuerzos realizados por esta generación de científicos fueron seguidos por

un número reducido de grupos46,47,48 durante esta década, hasta que, hoy en

día, se ha convertido en un tema muy activo que ha dado lugar a un elevado

número de publicaciones científicas y revisiones.49,50,51,52,53 Las propiedades

intrínsecas asociadas al tipo de fuerza de unión en los aniones,54 han sido las

causantes del lento desarrollo de este campo.

En los últimos años, la investigación en la química de coordinación de

aniones ha experimentado un gran crecimiento, a tenor del importante papel

que juegan los aniones en el mundo biológico. En los sistemas naturales, la

complejación de aniones tiene relación directa no sólo con la actividad de los

enzimas (el 70% de los cofactores y substratos enzimáticos son de naturaleza

aniónica55) sino también con el transporte hormonal, la síntesis de proteínas

y la regulación ADN, entre otros.

39 E. Graf, J. M. Lehn, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 6403. 40 J. M. Lehn, E. Sonveaux, A. K. Willard, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 4914. 41 B. Dietrich, M. W. Hosseini, J. M. Lehn, R. B. Sessions, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1282. 42 F. Peter, M. Gross, M. W. Hosseini, J. M. Lehn, R. B. Sessions, J. Am. Chem. Soc., Chem.

Commun. 1981, 20, 1067. 43 M. W. Hosseini, J. M. Lehn, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 3525. 44 J. P. Kintzinger, J. M. Lehn, E. K. Kauffman, J. L. Dye, A. I. Popov, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105,

7549. 45 F. Peter, M. Gross, M. W. Hosseini, J. M. Lehn, J. Electroanal. Chem. 1983, 144, 279.

46 F. P. Schmidtchen, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1977, 6, 720.

47 E. Kimura, A. Sakonaka, M. Kodama, T. Yatsumani, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3041. 48 F. P. Schmidtchen, G. Muller, J. Am. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 16, 1115.

49 C. Seel, A. Galan, J. De Mendoza, Top. Curr. Chem. 1995, 175, 101. 50 A. Bianchi, K. Bowman-James, E. García-España, Supramolecular Chemistry of Anions, Wiley-

VCH: New York, USA, 1997. 51 P. A. Gale, Coord. Chem. Rev. 2001, 213, 79. 52 R. Vilar, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2003, 42, 1460. 53 J. M. Llinares, D. Powell, K. B. Mertens, Coord. Chem. Rev. 2003, 240, 57. 54 L. G. Lange, J. F. Riordan, B. L. Vallée, Biochem. 1974, 13, 4361. 55 D. Kaufmann, A. Otten, Angew. Chem. Ed. Engl. 1994, 33, 1832.


1.1.6.1.- Interacción de receptores poliazamacrocíclicos con los

nucleótidos ATP, ADP y AMP

Dentro de la química de coordinación aniónica, la preparación de

receptores56,57,58,59 para los nucleótidos ATP, ADP y AMP, ha merecido un

especial interés por ser los componentes bioenergéticos de todos los seres

vivos y estar implicados en numerosos procesos metabólicos, sin olvidar

que, los ácidos ARN y ADN son polinucleótidos poliméricos.

La energía que necesitan los procesos anabólicos la proporcionan los

procesos catabólicos en su mayor parte en forma de ATP. Por ejemplo, los

procesos productores de energía tales como la fotosíntesis y la oxidación

biológica de los nutrientes producen ATP a partir de ADP y el ión fosfato.

En contraposición, en procesos que consumen energía como la biosíntesis, el

transporte de moléculas en contra del gradiente de concentración o la

contracción muscular son impulsadas por la hidrólisis de ATP. De este

modo, los procesos catabólicos y anabólicos se hallan acoplados a través de

la mediación de la “moneda” de energía biológica universal el ATP.

ATP + H2O ADP + HPO3-2

El ATP consta de un fragmento de adenosina al que se encuentran unidos

tres grupos fosforilo mediante un enlace fosfoéster seguido de dos enlaces

fosfoanhídrido. La clave de utilización del ATP como moneda de

56 S. Aoki, E. Kimura, Rev. Mol. Biotechnol. 2002, 90, 129. 57 S. Kubik, C. Reyheller, S. Stüwe, J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem. 2005, 52, 137. 58 E. García-España, P. Díaz, J. M. Llinares, A. Bianchi, Coord. Chem. Rev. 2006, 250, 2952. 59 C. Bazzicalupi, A. Bencini, V. Lippolis, Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 3709.


intercambio energético está en las reacciones de transferencia de fosforilo en

la que participa. Estas reacciones son muy exotérmicas y se encuentran

acopladas a numerosos procesos bioquímicos endotérmicos. Análogamente

el ATP se regenera acoplando su formación a un proceso metabólico más

exotérmico. Los grupos fosfoanhídrido del ATP se pueden considerar como

funciones de alta energía dado que su hidrólisis es muy favorable

termodinámicamente.

Figura 1.12. Estructura del ATP

Una propiedad del ATP que resulta conveniente para su papel como

intermediario metabólico proviene de la estabilidad cinética relativa de los

enlaces fosfoanhídrido frente a la hidrólisis. La mayoría de los anhídridos se

hidrolizan rápidamente en disolución acuosa, sin embargo la hidrólisis de los

enlaces fosfoanhídrido presentan una energía de activación elevada. Por

tanto, el ATP es relativamente estable en condiciones fisiológicas pero se

hidroliza fácilmente en las reacciones enzimáticas.

A continuación, vamos a describir algunos de los receptores macrocíclicos

sintetizados con la capacidad de interaccionar selectivamente con estos

nucleótidos, especialmente el ATP. Lehn y Hosseini han sido pioneros en el


estudio de la interacción de poliaminas con el ATP con fines catalíticos.60,61

En 1980 se descubrió que el macrociclo simple, denominado de forma

abreviada [24]aneN6O2 representado en la Figura 1.12, formaba con una alta

afinidad, complejos con nucleótidos y catalizaba su hidrólisis. Desde

entonces, pudo considerarse a este tipo de receptores como protoenzimas

para la transferencia de fosforilo.

Figura 1.12. Representación del receptor [24]aneN6O2

Los estudios cinéticos62 con diferentes poliaminas macrocíclicas han

demostrado que se trata de una reacción altamente específica, donde juega

un papel fundamental la complementariedad entre la cavidad macrocíclica y

el grupo fosfato terminal del ATP. Estos estudios también han revelado que

el tamaño del ciclo es un factor crucial en la catálisis, siendo máxima cuando

poseen un tamaño de la cavidad macrocíclica que varía entre 21 y 24

átomos. En el mismo sentido, también es importante que se produzca un

60 M. W. Hosseini, J. M. Lehn, L Maggiora, M. P. Mertens, K. B. Mertens, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 537. 61 M. W. Hosseini, J. M. Lehn, K. C. Jones, K. E. Plute, M. P. Mertens, K. B. Mertens, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6630. 62 A. Bencini, A. Bianchi, E. García-España, E. C. Scott, L. Morales, B. Wang, T. Deffo, F. Takusagawa, M. P. Mertens, K. B. Mertens, P. Paoletti, Bioorg. Chem. 1992, 20, 8.

H

HH

H

H

H N

N

N

O

N

N

N

O


enlace de hidrógeno entre los grupos fosfato del ATP y los grupos amino

protonados del receptor como muestra Figura 1.13, en la que se representa

el ciclo catalítico del ATP en presencia del receptor [24]aneN6O2.

Figura 1.13. Mecanismo de hidrólisis del ATP catalizada por el receptor

[24]aneN6O2

Se ha postulado y se ha evidenciado en el caso de algunos receptores que, la

catálisis del ATP tiene lugar a través de la formación de una especie

intermedia macrociclo-fosforamidato. En disolución acuosa, esta especie es

posteriormente hidrolizada por ataque de una molécula de agua, para dar

fosfato inorgánico (Pi) o bien éste, es transferido a otro anión.

Aparte de los estudios catalíticos, el reconocimiento selectivo de nucleótidos

es por sí mismo un objetivo muy interesante tanto para la mejor comprensión

de los factores estructurales que conducen a una mayor interacción, como

con fines analíticos.


Entre otros factores, la introducción en la estructura de los receptores de

diferentes espaciadores aromáticos han evidenciado que el enlace entre

ambos, no sólo se produce a través de interacciones de tipo electrostático y

enlaces de hidrógeno, sino también a interacciones de apilamiento de anillos

aromáticos, también conocidas como interacciones π-π o π-stacking que se

establecen entre el anillo aromático de los receptores y la base nitrogenada

(adenina) del nucleótido. La naturaleza de las mismas es compleja e incluye

mecanismos de interacción electrostáticos, fuerzas dispersivas y

solvofóbicas.22

Figura 1.14. Ejemplos de receptores sintetizados que

contienen unidades aromáticas

Con este propósito, Lehn y Hosseini prepararon el receptor (1) de la Figura

1.14, que contiene dos zonas de reconocimiento de nucleótidos, la cadena

HH

H H

N

N

N

N

N

N

H H

HH

HHH

H

HH

H

H N N

N N

N N

N N

N N

N N

1 2 3 4

N

N

N

O

N

N

N

O

H

H

H

H H

N

HN


poliamínica y una subunidad de acridina que da lugar a interacciones de

apilamiento de anillos aromáticos63.

Bianchi y colaboradores, han sintetizado receptores que contienen una

unidad heteroaromática extendida, la fenantrolina, como parte integral de la

estructura de la poliamina macrocíclica (2). La introducción de la

fenantrolina favorece la interacción con el nucleótido mediante apilamientos

π-π64.

De igual manera, en nuestro grupo de trabajo se han sintetizado varios

receptores65,66 (3 y 4), que presentan la capacidad de interaccionar en

disolución acuosa con ATP, ADP y AMP. La interacción con el nucleótido

incluye interacciones de tipo electrostático, enlaces de hidrógeno así como

apilamientos π-π.

1.2.- Objetivos

El estudio de la química de coordinación de poliazaciclofanos que contienen

diferentes tipos de átomos dadores y espaciadores aromáticos ha sido uno de

los objetivos del grupo de investigación de química supramolecular de la

Universidad de Valencia.

63 W. Hosseini, A. J. Blacker, J. M. Lehn, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3896.

64 C. Bazzicalupi, A. Beconcini, A. Bencini, V. Fusi, C. Giorgi, A. Masotti, B. Valtancoli, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1999, 1675. 65 J. A. Aguilar, B. Celda, V. Fusi, E. García-España, S. V. Luis, M. C. Martínez, J. A. Ramirez, C. Soriano, R. Tejero, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 2000, 1323. 66 J. A. Aguilar, A. B. Descalzo, P. Díaz, E. García-España, S. V. Luis, M. Micheloni, J. A. Ramirez, P. Romani, C. Soriano, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 2000, 1187.


Dentro de este marco se incluye la presente la memoria, orientada hacia el

estudio de la química de coordinación tanto catiónica como aniónica. Por

tanto hemos estructurado el trabajo alrededor de los tres objetivos concretos

que se detallan a continuación:

1.- Preparación de nuevos receptores poliazamacrocíclicos, que incorporan

diferentes cadenas poliamínicas y distintos anillos aromáticos.

2.- Una vez sintetizados los receptores, como paso previo a cualquier estudio

posterior, es necesario establecer las constantes de basicidad de los grupos

amino presentes en la estructura de los receptores dado que, las reacciones

de protonación y complejación compiten entre ellas.

3.- Estudio de la interacción con especies catiónicas y aniónicas mediante

técnicas potenciométricas.

Estos de receptores son capaces de coordinar diferentes tipos de substratos

dependiendo del grado de protonación de los grupos aminos presentes. En

primer lugar, en el estudio realizado con los substratos catiónicos Cu2+ y

Zn2+, la coordinación puede tener lugar a través de los pares electrónicos

solitarios de los nitrógenos no protonados. En segundo lugar, en el estudio

realizado con los substratos aniónicos ATP, ADP y AMP, la coordinación se

deberá principalmente a interacciones electrostáticas entre los nitrógenos

protonados y las especies aniónicas.

Finalmente, profundizar en el estudio del posible potencial de estos

receptores en procesos de transporte y catálisis, por la formación de

complejos ternarios metal- ligando- nucleótido. La generación de centros


metálicos coordinativamente insaturados deja abierta la posibilidad de

participación de ligandos externos en la coordinación al ión metálico, lo que

es de gran importancia para el desarrollo de modelos enzimáticos.

2.- Materiales y métodos. Nomenclatura

Capítulo 2. Materiales y métodos. Nomenclatura 33

2.- Materiales y métodos. Nomenclatura

2.1.- Potenciometría

2.1.1.- Sistema potenciométrico

El estudio potenciométrico se realiza mediante un potenciómetro automático

controlado por un ordenador personal AT 386 con un procesador matemático

387. En la figura 4.1 se presenta un esquema del sistema potenciométrico

utilizado señalando los componentes más destacados.

Figura 2.1. Esquema del sistema potenciométrico utilizado

Todas las valoraciones potenciométricas han sido realizadas a temperatura y

fuerza iónica constante, 298.1 ± 0.1 K y NaClO4 0.15 mol·dm-3. Por una

cuestión de solubilidad, el estudio de protonación del sistema Phen3223·5HBr

se realizó en NaCl 0.15 mol·dm-3.

Una descripción más detallada de cada uno de los componentes se puede

obtener de la siguiente tabla:

ArgónAgua25ºC

pH-meter

Agitadormagnético

Electrodo de referenciade Ag/AgCl en don. 0.5 M NaCl

Pte. salino 0.5 M NaCl

NaOH 0.15 M

Buretas automáticas

Electrodo de vidrio

pH-metro Equipo informático

237.2708 mV

ArgónAgua25ºC

pH-meter

Agitadormagnético

Electrodo de referenciade Ag/AgCl en don. 0.5 M NaCl

Pte. salino 0.5 M NaCl

NaOH 0.15 M

Buretas automáticas

Electrodo de vidrio

pH-metro Equipo informático

237.2708 mV


Tabla 2.1. Descripción de los componentes de sistema potenciométrico

Las medidas potenciométricas se realizan en una celda termostatada, con

agitación continua y bajo atmósfera inerte de argón, de la que previamente se

han eliminado las posibles trazas de CO2 y O2 pasando el gas por un tren de

lavado compuesto por varios frascos: el primero contiene una disolución de

Cr(II) (obtenida a partir de una disolución de Cr(III) reducida con Zn metálico

en medio ácido) que capta las posibles trazas de O2 presente, y el segundo

frasco contiene una disolución de sosa concentrada que absorbe las posibles

trazas de CO2. Además, entre estos frascos se coloca otro de seguridad para

evitar mezclas de disoluciones por sobrepresiones en el sistema en el momento

de abrir o cerrar el gas. En la celda de valoración, el contacto eléctrico entre la

disolución problema y el puente salino se realiza mediante un capilar en forma

de J para evitar flujos gravitacionales.

Potenciómetro (pH-metro) Crison micropH 2002.

Bureta automática Crison.

Ordenador personal PC 386 con coprocesador 387.

Electrodo de vidrio Orión mod. 91-01.

Electrodo de referencia Ag/AgCl en NaCl 0.5 mol·dm-3

Modelo Ingold.

Puente salino tipo Wilhelm NaCI 0.5 mol·dm-3.

Celda termostatada

Vaso de vidrio pyrex (Ingold)

con camisa termostatada y

volumen aproximado de 70 cm3.

Termostato Haake EK51.

Agitador magnético Crison microstirrer 2038.


2.1.2.- Adquisición de datos

La adquisición de datos se lleva a cabo mediante el programa PASAT.67 Este

programa crea un archivo de salida secuencial ASCII que contiene los valores

del volumen (mL) de valorante añadido y la medida del potencial (mV) de

respuesta. Este archivo de salida es adecuado para su utilización directa con el

programa HYPERQUAD,68 que se emplea para calcular las constantes de

equilibrio del sistema en estudio. Por último, con el programa HYSS69 se

obtienen los diagramas de distribución para las distintas especies formadas.

Cuando se inicia la valoración, el equipo realiza dos funciones: añadir un

volumen prefijado de valorante y leer el valor de potencial cuando éste alcanza

la estabilidad. Para dilucidar el momento de adquisición del potencial se utiliza

un complejo algoritmo. Tras añadir un volumen de base se adquieren 10 datos

diferentes de potencial y el programa comprueba la desviación estándar y la

deriva. Si estos valores no son superiores a 0.05 ó a un valor prefijado, se

obtiene la media y esa será la lectura del potencial en mV. Si el conjunto de

datos anterior no cumpliera las condiciones impuestas, se descarta el primer

valor tomado, se adquiere uno nuevo y a este conjunto se le vuelven a aplicar

las condiciones restrictivas fijadas previamente por el usuario.

Las curvas de valoración de cada sistema se diseñan con un número mínimo de

quince puntos significativos por parámetro abarcando el intervalo de pH

comprendido entre 2.5 y 10.5 y a distintas concentraciones de las especies de

interés, entre 10-3 y 5·10-3 mol·dm-3 para el ligando y 10-3 y 2·10-3 mol·dm-3 para

67 M. Fontanelli, M. Micheloni, “Proceedings of the I Spanish-Italian Congress on Thermodinamics of Metal Complexes”. Peñíscola, Castellón, 1990 68 A. Sabatini, A. Vacca, P. Gans, Talanta 1996, 43, 1739.

69 P. Gans. Program to determine the distribution of especies in multiequilibria systems from the stability constants and mass balance equations.


el metal. Estas curvas son tratadas de forma individual mediante el programa

HYPERQUAD y, posteriormente, los diferentes conjuntos de datos se tratan

simultáneamente para obtener las constantes definitivas.

2.1.3.- Medida de la concentración de iones hidrógeno

Para determinar las constantes de estabilidad de todas las especies presentes en

la disolución, se puede relacionar la concentración de uno de los componentes

con las constantes de estabilidad y las concentraciones iniciales del sistema.

Esta medida se puede hacer potenciométricamente a través de una lectura de la

fuerza electromotriz de una pila formada por un electrodo de referencia de

potencial conocido y otro electrodo cuyo potencial sea función de la

concentración de la especie correspondiente. De este modo, al utilizar la

potenciometría se obtiene una relación directa con su concentración, evitando

así el dificultoso cálculo de coeficientes de actividad por el método de Debye-

Hückel.

En disolución acuosa, en aquellos sistemas donde existan especies protonables,

como los ligandos empleados en este trabajo, es más frecuente medir la

concentración de los iones hidrógeno con un electrodo de vidrio que medir las

concentraciones del ión metálico o de los ligandos con un electrodo específico.

Se utiliza la ecuación de Nernst que relaciona la concentración de los iones

hidrógeno de la disolución con el potencial medido.

[ ]E E RTnF ln H0'= + +

Para poder utilizar esta expresión, ha de conocerse el valor de E0’ para cada

experiencia concreta a la misma fuerza iónica que la experiencia en la que se

vaya a realizar el estudio potenciométrico correspondiente, dado que no es un


término totalmente constante, sino que es suma de alguno de los potenciales

variables con el tiempo:

E0’ = E0 + EJ + Eass

donde E0 es el potencial formal, EJ es el potencial de unión líquida que está

relacionado con la concentración de iones H+, por lo que las valoraciones

potenciométricas se realizan siempre a valores de pH superiores a 2.5, ya que

por debajo de dicho pH este término depende de la concentración de iones

hidrógeno, y por Eass que es el potencial de asimetría que varía con el tiempo.

El calibrado del electrodo se realiza efectuando medidas de potencial de

distintas disoluciones cuya concentración de iones hidrógeno es conocida. La

mejor manera de hacerlo es mediante una valoración de un ácido fuerte de

concentración conocida con una base fuerte de la que no es necesario conocer

la concentración exacta ya que se puede determinar de la propia valoración.

El programa se basa en el método de GRAN70, y con él se obtiene el valor de

E0’ y el del producto iónico del disolvente o concentración de iones hidrógeno

del mismo (pKw).

En disolución acuosa se deben obtener lecturas de potencial de las distintas

disoluciones con errores inferiores al 1%. Valores superiores indican anomalías

tales como inestabilidad en las lecturas potenciométricas o carbonatación de la

base, entre otras, que deben ser analizadas y resueltas antes de continuar con los

estudios.

70 G. Gran, Analyst (London), 1952, 77, 661.


Antes de cada estudio potenciométrico del proceso de coordinación ligando-

metal o ligando-anión, deben realizarse las calibraciones necesarias del

electrodo usando el método de GRAN hasta obtener un potencial constante.

2.1.4.- Programa HYPERQUAD

El programa HYPERQUAD2 parte de los siguientes supuestos básicos

necesarios para un correcto funcionamiento:

1.- Para cada especie en disolución hay una constante de equilibrio, la constante

de formación, la cual se expresa como un cociente de concentraciones.

2.- Cada electrodo exhibe un comportamiento de acuerdo con la ecuación de

Nernst.

3.- Los errores sistemáticos deben ser minimizados realizando un cuidadoso

trabajo experimental. Las fuentes de error sistemático pueden ser la calibración

del electrodo, la preparación de las disoluciones, la estandarización de los

agentes valorantes y la temperatura.

4.- La variable independiente, el volumen de valorante, no está sujeta a error.

Los errores en la variable independiente y en el potencial obtenido de la lectura

del potenciómetro, tienen una distribución normal.

5.- Inicialmente debe introducirse un modelo de sistema en equilibrio, con unas

aproximaciones para las constantes de formación de cada especie. No obstante,

este modelo puede ser modificado por el propio programa.


Asumiendo las consideraciones iniciales comentadas, se describen a

continuación los principales puntos de índole matemático sobre los que se

asienta el programa:

a) Básicamente se trata de un ajuste por mínimos cuadrados no lineal, en el que

la variable minimizada en el proceso de cálculo, U, está directamente

relacionada con los datos experimentales. Además incluye el error en la medida

de éste y el volumen de reactivo añadido:

[ ]U w E (calc) E (exp)i i i2

= −∑

Podemos ver que en la función U no todos los puntos experimentales tienen el

mismo peso estadístico, wi, sino que se les asigna un peso inversamente

proporcional al parámetro σi2 que se define como:

σ σ∂∂

σi2

v2 i

2

v2E

v= +

⎛⎝⎜

⎞⎠⎟ ⋅

donde σ02 y σv

2 son las varianzas estimadas del volumen de reactivo añadido y

de la lectura del potenciómetro, y ∂∂Ev

i⎛⎝⎜

⎞⎠⎟ es la pendiente de la curva de

valoración. Esta derivada en los puntos próximos a un salto de potencial, tiene

un valor elevado, por lo que aumentará el valor de σi2, haciendo que estos

puntos tengan un peso estadístico menor. Por el contrario en una zona

tamponada, donde las variaciones del potencial son suaves, el valor de dicha

derivada es pequeño, los puntos correspondientes tendrán un peso estadístico

mayor y serán más importantes en el refinamiento global. Las otras dos

variables incluidas en la definición de U son el valor del potencial medido

experimentalmente Ei (exp) y el potencial calculado Ei (calc). Este último es el

potencial teórico de cada punto y se obtiene a partir de los datos experimentales


y de las constantes de los distintos equilibrios que intervienen en el sistema

estudiado, de tal forma que dicho valor de potencial teórico debe hacer mínima

la función U.

b) No existen criterios para eliminar especies del modelo introducido

inicialmente. Sólo cuando se ha producido la convergencia con ese modelo, se

examina el valor de las constantes y sus correspondientes desviaciones

estándar. Si entonces una constante es negativa o su desviación estándar es

superior a un 33% del valor de dicha constante, se genera un nuevo modelo en

el que la constante en cuestión es eliminada y se inicia un nuevo refinamiento.

Una desviación estándar elevada en una constante significa que la especie cuyo

equilibrio representa se forma en pequeña cantidad y ejerce un efecto pequeño

sobre los potenciales medidos.

c) Se pueden refinar, además de las especies y sus constantes de formación,

otros parámetros de las valoraciones. Así, es posible incluir en el proceso de

ajuste la concentración inicial de valorante, las cantidades iniciales de reactivo

o el potencial estándar del electrodo. Incluso, se pueden establecer relaciones

constantes entre los valores de estas cantidades de forma que si se refinan, por

ejemplo, las cantidades de ligando y de iones hidrógeno de un sistema en el que

el ión hidrógeno lo proporciona el ligando únicamente, el refinamiento sea

proporcional en ambas cantidades.


2.1.5.- Procedimiento a seguir en el estudio potenciométrico

El siguiente esquema muestra los pasos seguidos en el estudio potenciométrico

de formación de complejos del ligando tanto con cationes como con aniones:

Utilización del programa HYSSintroduciendo los datos de las

constantes obtenidas.

Obtención de los diagramas dedistribución de las distintas

especies formadas.

Obtención de una tabla de valoresde volumen de valorante (mL) y de potenciales leídos por el

potenciómetro (mV).

Valoración poténciométricade los equilibrios de protonación

de ligando y de la interaccióncon cationes o aniones.

Calibración del sistemapor el método de Gran.

Obtención de E0’

y de pKw.

Tratamiento de los datos medianteel programa SUPERQUAD. Hay que

introducir un modelo de sistema en equilibrio sobre el que el programa

refina los resultados.

Obtención de las constantes deestabilidad de formación de los

complejos y las constantes de protonación del ligando.




especies formadas.






Obtención de E0’

y de pKw.






Tratamiento de los datos mediante el programa HYPERQUAD.

Hay que introducir un modelo de sistema en equilibrio sobre el cual el programa refina los resultados




especies formadas.






Obtención de E0’

y de pKw.









especies formadas.






Obtención de E0’

y de pKw.






Tratamiento de los datos mediante el programa HYPERQUAD.

Hay que introducir un modelo de sistema en equilibrio sobre el cual el programa refina los resultados

2.2.- Punto de Fusión

La determinación del punto de fusión para la caracterización de los

compuestos se lleva a cabo con un Equipo Reider.


2.3.- Análisis Elemental

El análisis elemental de los compuestos se ha realizado mediante un Equipo

Instrumental Carlo-Elba, modelo EA1108 CHNS-O, perteneciente al

Servicio Central de Soporte a la Investigación Experimental (SCSIE) de la

Universidad de Valencia.

2.4.- Espectroscopía de Masas

Los espectros de masas de alta resolución, se ha realizado mediante un

espectrómetro V.G. Autospec, TRIO 1000 (Fisons). El análisis mediante

electrospray (ESI-MS) se ha realizado en un espectrómetro de masas de

trampa de iones Esquire 3000 (Bruker), perteneciente al Servicio Central de

Soporte a la Investigación Experimental (SCSIE) de la Universidad de

Valencia.

2.5.- Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear

Los espectros de RMN se realizaron a temperatura termostatada empleando los

espectrómetros Avance DRX Bruker 300 MHz y Avance 400 MHz Bruker,

pertenecientes al Servicio Central de Soporte a la Investigación

Experimental (SCSIE) de la Universidad de Valencia, que operan a 299.95 y

399.95 MHz para RMN de 1H y a 75.43 y 100.58 MHz para RMN de 13C

respectivamente.

Los disolventes utilizados más frecuentemente han sido CDCl3 y D2O,

empleando dioxano como referencia estándar para los espectros de 13C, y la

señal de tetrametilsilano (TMS) en los espectros de 1H. Para ajustar las


muestras con D2O al pH deseado, se emplean disoluciones stock de DCl o

NaOD. El pH se calcula a partir del pD utilizando la siguiente fórmula71:

pH = pD - 0.4

2.6.- Espectroscopía UV-Visible

Los espectros de absorción UV-Visible se realizaron en un espectrofotómetro

UV 2101PC SHIMADZU, a temperatura de 298.1 ± 0.1 K y empleando una

disolución acuosa 0.15 mol·dm-3 de NaClO4

El pH se ajusta a los valores requeridos por adición de pequeñas cantidades

de HCl y/o NaOH.

2.7.- Estudios Cinéticos Las cinéticas de descomposición de los complejos de Cu2+ de los diferentes

receptores se han realizado en el Departamento de Ciencias de los Materiales e

Ingeniería de Materiales y Química Inorgánica de la Universidad de Cádiz por

el grupo del profesor Manuel García Basallote. Los estudios se realizaron con

un espectrofotómetro de flujo detenido Applied-Photophysics SX-17MW a

temperatura de 298.1 ± 0.1 K.

2.8.- Difracción de Rayos X

El análisis de los cristales obtenidos se ha llevado a cabo con un difractómetro

de monocristal Enraf-Nonius CAD-4 (λ= 0.71069 Å) y Enraf-Nonius

71 A. K. Covington, M. Paabo, R. A. Robinson, R. G. Bates, Anal. Chem. 1968, 40, 2081.


KappaCCD, pertenecientes ambos al Servicio Central de Soporte a la

Investigación Experimental (SCSIE), de la Universidad de Valencia.

Se ha llevado a cabo un análisis de perfil en todas las reflexiones72 realizando,

en los casos necesarios, la corrección semiempírica de la absorción.73 A las

reflexiones se les ha aplicado las correcciones de Lorenz y de polarización, de

manera que los datos se han reducido a valores de |Fo|2. Las estructuras se han

resuelto por el método de Patterson, ejecutando el programa SHELXS-86.74

Mediante el programa SHELXL-9375 se ha llevado a cabo un refinamiento

isotrópico de mínimos cuadrados, convergiendo a valores de R = 0.089. Las

correcciones de la absorción empírica se aplican utilizando DIFABS.76

Finalmente se han refinado los parámetros posicionales y los parámetros

térmicos anisotrópicos de los átomos no hidrogenoides. Los átomos de

hidrógeno se han refinado con un parámetro térmico común, representando

finalmente las figuras mediante el programa ORTEP77.

2.9.- Disoluciones utilizadas en los diferentes estudios

A continuación se describen las disoluciones empleadas en este trabajo,

indicando las condiciones de preparación además de sus métodos de análisis.

- Hidróxido sódico. Se utilizan disoluciones comerciales de NaOH 0.1 mol·dm-

3 para análisis previamente valorada por los fabricantes. Pese a esto, se realizan

72 M. S. Lehman, F. K. Larsen, Acta Crystallogr. Sect. A. 1978, 11, 114. 73 A. C. T. Nort, D. C. Philips, F. S. Mathews, Acta Crystallogr. Sect. A. 1968, 24, 351. 74 G. M. Sehldrick, C. Kruger, R. Goddard, Crystallographics Computing. Clarendon Press: Oxford, England, 1985, 175. 75 G. M. Sehldrick, SHELXS-93: Program for Crystal Structure Refinement. Institute für Anorganische Chemie der Universitat. Göttingen. Germany. 1993. 76 N. Walker, D. Stuart, Acta Crystallogr. Sect. A. 1983, 39, 158. 77 C. K. Johnson, ORTEP. Report ORNL-3794. Oak Ridge Nacional Laboratory, Oak Ridge, TN, 1971.


análisis de comprobación valorando dichas disoluciones potenciométricamente

con hidrogenoftalato potásico. Las disoluciones se mantienen, en todo

momento, herméticamente cerradas para evitar la carbonatación de las mismas

por contacto con el aire. La ausencia de carbonatos se verifica siempre antes de

cada estudio potenciométrico por medio del método GRAN4.

- Acido clorhídrico. A partir de HCl concentrado para análisis de concentración

12 mol·dm-3 se preparan disoluciones diluídas de concentración aproximada 0.1

mol·dm-3, que son valoradas potenciométricamente con el patrón tipo primario

tris(hidroximetil)aminometano (TRIS).

- Perclorato sódico. Se emplea NaClO4·H2O de grado analitico como medio

para mantener la fuerza iónica constante. La disolución 0.15 mol·dm-3 en agua

utilizada en las experiencias se prepara a partir de una disolución madre 5

mol·dm-3 aproximadamente. Para determinar la concentración exacta de esta

última disolución, se extrae un volumen pequeño (5 mL aproximadamente), se

pesa cerrado y se evapora a sequedad en una estufa a 85ºC, proporcionando el

peso del residuo sólido la masa del NaClO4 anhidro. Esta experiencia se repite

varias veces, estableciendo así la concentración de la disolución inicial con

gran precisión y es posible preparar a partir de ella la disolución 0.15 mol·dm-3.

Todas estas disoluciones se preparan con agua destilada, hervida y enfriada en

atmósfera de nitrógeno para eliminar los carbonatos.

- Cloruro de sodio. Se utiliza NaCl para análisis. Para el puente salino y el

electrodo de referencia se preparan disoluciones 0.5 mol·dm-3, mientras que

para su utilización como medio iónico se emplean disoluciones de

concentración 0.15 mol·dm-3. Todas estas disoluciones se preparan con agua


destilada, hervida y enfriada en atmósfera de nitrógeno para eliminar los

carbonatos.

- Tris(hidroximetil)aminometano (TRIS). Producto para análisis, se usa como

patrón tipo primario para valorar el ácido clorhídrico utilizado en las

valoraciones potenciométricas.

- Hidrogenoftalato de potasio. Producto para análisis que se utiliza como patrón

tipo primario para valorar el hidróxido sódico usado en las valoraciones

potenciométricas.

- Perclorato de cobre. La sal de cobre utilizada es Cu(ClO4)2·6H2O para

análisis. La disolución stock, de concentración aproximada 0.1 mol·dm-3, se

valora con EDTA utilizando como indicador murexida.

- Perclorato de zinc. La sal de zinc utilizada es Zn(ClO4)2·4H2O para análisis.

La disolución stock, de concentración aproximada 0.1 mol·dm-3, se valora con

EDTA utilizando como indicador Negro de Eriocromo T en un medio

tamponado a pH = 10 (tampón amonio-amoníaco).

- Sales sódicas de ATP, ADP y AMP (98%)

- Carbonato Sódico Anhidro.


2.10.- Reactivos y disolventes utilizados en síntesis orgánica

-Carbonato Potásico.

-N-(3-bromopropil)ftalimida.

-Hidrazina monohidrato.

-Fenol.

-Ácido bromhídrico (en ácido acético).

-Aminas

- Dietilentriamina.

- Trietilentetraamina.

-Espaciadores aromáticos

- α,α´-Dibromo-m-xileno.

- α,α´-Dibromo-p-xileno.

- 2,6-Bis(bromometil)piridina.

- 2,9-Dicarboxaldehido de la 1,10-fenantrolina.

-Disolventes

- Agua.

- Acetonitrilo. Grado HPLC.

- Diclorometano. Grado analítico.

- Etanol. Grado HPLC.

- Éter dietílico. Grado de síntesis.

- Tetrahidrofurano. Grado HPLC.


2.11.- Nomenclatura utilizada para los receptores sintetizados

El uso de la nomenclatura oficial I.U.P.A.C. para denominar a los receptores

poliamínicos que comprenden el trabajo, resulta tediosa y complicada en la

rutina del laboratorio. En el Capítulo 3 se detalla la nomenclatura oficial de

cada uno de ellos. No obstante, de forma generalizada se suelen buscar

abreviaturas o fórmulas sencillas que faciliten su empleo. Así pues, para este

trabajo se utiliza la nomenclatura propuesta por E. García-España y S. V.

Luis,78 basada en una nomenclatura alfanumérica abreviada, que deriva de la

empleada para los éteres corona y los criptandos. Las abreviaturas utilizadas

vienen determinadas por dos factores:

1.- Tipo de unidad aromática presente en la estructura del macrociclo,

representada por un prefijo teniendo en cuenta que, en caso del anillo de

benceno, la diferente sustitución en orto, meta o para se indica mediante un

nuevo prefijo delante de la abreviatura referente a la unidad aromática (oB,

mB y pB respectivamente).

78 E. García-España, S. V. Luis, Supramol. Chem. 1996, 6, 257.

mB

N

Py pB Phen

N N


2.- Tipo de cadena poliamínica, representada por una secuencia numérica

que indica el número de carbonos situados entre dos nitrógenos

consecutivos.

En el caso de los receptores poliazamacrocíclicos, la nomenclatura empleada

es el resultado de la asociación de ambos factores, donde la fórmula base

contiene, en primer lugar, el prefijo asociado al tipo de unidad aromática

seguido de la secuencia numérica que caracteriza a la poliaminas.

NH2N H

H

HN

NH2N

3223

mB3223

N

NN

N

NN N

NN

N

N

Py3223 Phen3223

H

H

HH

H H H

H

H

H

HHH

H H

NN

NN

NN

N

pB3223

H

HH

H

HN

NN

NN


Cuando se hace referencia a los diferentes intermedios tosilados, se incluye

la abreviatura Ts al final de la secuencia numérica indicando así la presencia

de estos grupos protectores en el macrociclo.

Ts = p-toluensulfonilo

mB3223Ts

N

NN

N

NN N

NN

N

N

Py3223Ts Phen3223Ts

NN

NN

NN

N

Ts

Ts

TsTs

TsTs

Ts

Ts

TsTs Ts

TsTs

TsTsN

NN

NN

pB3223Ts

Ts

TsTs

Ts

Ts

3.- Síntesis y caracterización

de los receptores

Capítulo 3. Síntesis y caracterización de los receptores 53

3.- Síntesis y caracterización de los receptores

3.1.- Introducción

Como se ha avanzado en la introducción, en los últimos años se ha dedicado

un gran esfuerzo a la síntesis y caracterización de un gran número de

receptores poliamínicos cíclicos79,80 y acíclicos81,82. La característica

principal que ha motivado la preparación de este tipo de receptores es su

capacidad, en función del pH, para unir a su estructura tanto a substratos

catiónicos como aniónicos. Con esta perspectiva, y con el objetivo de

comprender mejor la química de ambos tipos de receptores, nuestro grupo de

investigación83 ha sintetizado poliaminas de cadena abierta que,

completamente tosiladas, son el punto de partida en la síntesis de sus

análogos macrocíclicos.

Como se detalla en las Figuras 3.1 y 3.2, para denominar a los receptores se

ha elegido una abreviatura (Ln) que indica el orden cronológico de la síntesis

que va desde L1 hasta L10. Seguida de esta, se indica la nomenclatura de

trabajo que se ha descrito en el Apartado 2.11.

79 C. Anda, A. Llobet,, A. E. Martell, T. Parella, Inorg Chem. 2003, 42, 8545. 80 C. Bazzicalupi, S. Biagini, A. Bencini, E. Faggi, C. Giorgi, I. Matera, B. Valtancoli. Chem. Commun. 2006, 39,4087. 81 J. Aragó, A. Bencini, A. Bianchi, E. García-España, M. Micheloni, P. Paoletti, J. A. Ramírez, P. Paoli, Inorg Chem. 1991, 30, 1843.

82 M. A. Bernardo, J. A. Guerrero, E. García-España, J. M. Llinares, S. V. Luis, F. Pina, J. A. Ramírez, C. Soriano, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1996, 2335.

83 J. A. Aguilar, A. Bianchi, E. García-España, S. V. Luis, J. M. Llinares, J. A. Ramirez, C. Soriano, J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1994, 637.


Figura 3.1. Representación esquemática de los receptores de la serie de pentaminas,

con un tamaño de la cavidad macrocíclica que oscila entre 20 y 23 átomos

Los receptores presentan unas características topológicas concretas que

fundamentalmente comprenden los siguientes aspectos:

- El número de átomos de nitrógeno. Se han preparado dos series

que se diferencian en el número de átomos de nitrógeno. La primera

serie corresponde a las pentaminas de la Figura 3.1, cuyos

receptores presentan cinco átomos de nitrógeno. La segunda serie

corresponde a las hexaminas de la Figura 3.2, cuyos receptores

presentan seis átomos de nitrógeno. En los receptores Py3223,

Py22222, Py33233, Py32223 y Phen3223, se ha elegido la

introducción de los espaciadores aromáticos piridina (Py) y

fenantrolina (Phen), que podrían otorgar respectivamente a los

receptores uno ó dos átomos de nitrógeno más.

N

NN

N

NN

N

NN

N

N

3223

Py3223 mB3223

pB3223

(20) (20)

(21)

Phen3223

(23)

L1

L2L4

L9L10

H

H

HH

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

HH

H

H

N

N

N

H2N

H2N

H

NN

NN

NN

N

N

NN

N

N


- Topología de la cadena poliamínica. Se han preparado receptores

de cadena abierta o acíclicos frente a receptores cíclicos.

- Las diferentes secuencias en el número de átomos de carbono

entre átomos consecutivos de nitrógeno. Los receptores cíclicos en la

serie de pentaminas se han preparado a partir de la misma cadena

poliamínica 3223. Los receptores cíclicos en la serie de hexaminas

se han preparado a partir de las cadenas poliamínicas 22222, 33233,

y 32223.

Figura 3.2. Representación esquemática de los receptores de la serie de

hexaminas, con un tamaño de la cavidad macrocíclica que oscila entre 21 y 25

átomos

32223

NN N

N N

N N

N N

N N

N N

mB32223

NN N

N N

N N

N

N

N

N

H2N

H2N

NN N

N N

N N

22222 Py22222

33233 Py33233

(21)

(23)

(23)

(25)

Py32223

L3

L7

L8

L6

L5

H

H

H

H

H

H

H

H H

H

HH

H

H

H

H

H

H

H

H

HH

HH

H

HHHHHH

H

HH

H

H

HH

H

H H

H2N

H2N N

N

N

N

H2N

H2N N

N

N

N


- La presencia de distintos tipos de espaciadores aromáticos. La

serie de pentaminas se ha preparado con los espaciadores aromáticos

piridina (Py), meta-benceno (mB), para-benceno (pB) y fenantrolina

(Phen). La serie de hexaminas presenta únicamente dos espaciadores

aromáticos distintos, piridina (Py) y meta-benceno (mB).

- El tamaño de la cavidad macrocíclica, que oscila entre los 20

átomos del receptor de menor tamaño, Py3223, y los 25 átomos del

receptor de mayor tamaño, Py33233.

3.2.- Síntesis y caracterización de los receptores de cadena

abierta

La síntesis de los receptores 3223 y 32223 consta de cuatro etapas, que se

detallan en la Figura 3.3 para el receptor 32223. Entre los métodos84,85 que

permiten la introducción de dos grupos propilo en una poliamina, se ha

elegido el descrito por Gampp y colaboradores7. En la primera etapa, se

protegen los grupos amino con grupos tosilo porque las politosilamidas,

resultan muy útiles por su tendencia a cristalizar en EtOH. Posteriormente,

se realiza el alargamiento de la cadena según los siguientes pasos:

1. Tosilación de la poliamina comercial con cloruro de p-toluensulfonilo.

2. Alargamiento de la cadena poliamínica por ataque nucleofílico de N-(3-

bromopropil)ftalimida.

3. Hidrólisis de los grupos ftalimida, para la obtención de la poliamina

parcialmente tosilada.

4. Detosilación de los nitrogenos centrales.

84 B. Dietrich, M. W. Hosseini, J. M. Lehn, R. B. Sessions., Helv. Chim. Acta. 1983, 66, 1262. 85 H. Gampp, D. Haspra, M. Maeder, A. D. Zuberbuehler, Inorg Chem. 1984, 23, 3724..


Figura 3.3. Ruta sintética del receptor 32223

(1) Tosilación de poliaminas

Se suspende THF (400 mL) en agitación con la poliamina libre (10 g, 96.9

mmol) y K2CO3 (53.6 g, 387.7 mmol) disuelto en agua (100 mL). Sobre esta

mezcla se adiciona gota a gota, cloruro de tosilo (55.4 g, 290 mmol) disuelto

en THF (100 mL). Se mantiene la agitación durante 24 horas tras las cuales

la mezcla se filtra y concentra. El sólido obtenido se lava con EtOH en

caliente.

Los resultados obtenidos son los siguientes:

EtOHReflujo

(H2N)2·H2O

2

K2CO3 / CH3CNReflujo

THF / H2O

K2CO3

PhOH

HBr / AcOHReflujo

(1)(2)

(3)(4)

N

O

O

Br

N

N

N

NTs

H

Ts

Ts

TsH

+ 4 TsCl

Ts

Ts

Ts

Ts

6HBr

Ts

Ts

Ts

N

O

O N

N

N

NN

O

O

TsH

H2

N

N

N

N

L6 32223

H

H

H

2

N

N

N

NH2N

H2N

N

N

N

NH2N

H2NH

H

H

6HBr


1,4,7-tris(p-toluensulfonil)-1,4,7-triazaheptano

Rto: 60%

p. f.: 165-167 ºC

C25H31N3S3O6 ; P. M. (g/mol): 565.73

EM(FAB): m/z = 567 [M+H]+

1H RMN (CDCl3): δ = 2.49 (s, 9H), 3.01-3.47 (m, 8H), 7.25-7.40 (m, 6H),

7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 4H) ppm. 13C RMN (CDCl3): δ = 21.8, 27.9, 42.7, 50.8, 127.6, 127.8, 130.3, 130.5,

135.2, 137.1, 144.1, 144.6 ppm.

1,4,7,10-tetrakis(p - toluensulfonil)-1,4,7,10-tetraazahexadecano

Rto: 65%

p. f.: 215-217 ºC

C34H42N4S4O8 ; P. M. (g/mol): 762.99

EM(FAB): m/z = 764 [M+H]+

1H RMN (CDCl3): δ = 2.42 (s, 6H), 2.45 (s, 6H), 3.15 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.22

(t, J = 5 Hz, 4H), 5.46 (t, J = 6 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.34 (d, J = 8

Hz, 4H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 4H) ppm. 13C RMN (CDCl3): δ = 21.5, 43.7, 50.9, 127.1, 127.4, 128.4, 129.8, 129.9,

131.1, 133.6, 134.6 ppm.

HN N NHTs TsTs

TsH

TsTs TsN NHN N


(2) Reacción de N-(3-bromopropil)ftalimida

La poliamina tosilada 1 (18 g, 31.8 mmol) y K2CO3 (35.2 g, 254.5 mmol) se

suspende a reflujo en CH3CN (150 mL). Sobre esta mezcla se adiciona gota

a gota N-(3-bromopropil)ftalimida (17 g, 63.6 mmol) disuelta en CH3CN

(150 mL). Finalizada la adición, la mezcla se mantiene a reflujo durante 48

horas tras las cuales se filtra y concentra. El producto obtenido se disuelve

en EtOH y se mantiene a reflujo durante 4 horas. Al enfriar la mezcla, el

producto deseado precipita como un sólido blanco que se filtra y lava con

EtOH repetidas veces.

1,13-Ftalimido-4,7,10-tris(p- toluensulfonil)-4,7,10-triazatridecano

NN

O

O

N

O

O

N

N

Ts

Ts

Ts

Rto: 46%

p. f.: 150-152 ºC

C47H49N5S3O10 ; P. M. (g/mol): 940.13

EM(FAB): m/z = 941 [M+H]+

1H RMN (CDCl3): δ = 1,86-2.01 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 6H), 3.19 (t,

J = 7 Hz, 4H), 3.25-3.3 (m, 4H), 3.37-3.42 (m, 4H), 3.69 (t, J = 7 Hz, 4H),

7.27 (d, J = 7 Hz, 4H), 7.66-7.80 (m, 14H) ppm. 13C RMN (CDCl3): δ = 21.7, 21.8, 27.9, 35.7, 48.2, 48.6, 50.2, 123.4, 127.5,

127.7, 130.1, 130.2, 134.1, 135.5, 135.6, 143.8, 143.9, 168.5 ppm.


1,16-Ftalimido-4,7,10,13-tetrakis(p-toluensulfonil)-4,7,10,13-

tetraazahexadecano

Ts

N

O

O N

N

N

NN

O

O

Ts

Ts

Ts

Rto: 82%

p. f.: 262-264 ºC

C56H60N6S4O12 ; P. M. (g/mol): 1137.39

EM(FAB): m/z = 1139 [M+H]+

1H RMN (CDCl3): δ = 1,89-1,96 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.41 (s, 6H), 3.17 (t,

J = 7 Hz, 4H), 3.30 (s, 4H), 3.32-3.40 (m, 8H), 3.72 (t, J = 7 Hz, 4H), 7.27-

7.30 (m, 8H), 7.76-7.80 (m, 16H) ppm. 13C RMN (CDCl3): δ = 21.8, 28.0, 35.7, 48.4, 48.8, 49.7, 50.2, 127.6, 127.8,

130.1, 132.4, 134.1, 135.1, 135.5, 143.8, 143.9, 168.5 ppm.


(3) Eliminación de la ftalimida

Una mezcla de la ftalimido poliamina 2 (8 g, 8.5 mmol) y monohidrato de

hidrazina (3.7 mL, 85%) se mantiene en reflujo de EtOH (300 mL) durante

24 h. Se deja enfriar la mezcla hasta la completa precipitación del producto

secundario de la reacción de hidrólisis, ftalhidrazida, que se filtra. El líquido

se concentra en el rotavapor previa adición de 50 mL de H2O, para que la

hidrazina forme azeótropo con el agua (la hidrazina se descompone

produciendo vapores amoniacales, hidrógeno y oxidos de nitrógeno,

causando peligro de incendio y explosión).

4,7,10-tris(p-toluensulfonil)-4,7,10-triazatridecano-1, 13-diamina

NTs

H2N

N Ts

NTs

H2N

Rto: 86%

p.f.: 55-57 ºC.

C31H45N5S3O6 ; P. M. (g/mol): 679.92

EM(FAB): m/z = 681 [M+H]+


J = 7 Hz, 4H), 3.15 (t, J=7 Hz, 4H), 3.22-3.25 (m, 4H), 3.30-3.33 (m, 4H),

7.27-7.32 (m, 6H), 7.66-7.70 (m, 6H) ppm. 13C RMN (CDCl3): δ = 21.3, 21.7, 32.0, 38.9, 47.8, 48.5, 50.1, 127.5, 127.6,

130.1, 130.2, 135.5, 135.7, 143.8, 144.1 ppm.


4,7,10,13-tetrakis(p-toluensulfonil)-4,7,10,13-tetraazahexadecano-1,16-

diamina

H2N

N

N

N

N

H2N

Ts

Ts

Ts

Ts

Rto: 75%

p. f.: 145-147 ºC

C40H56N6S4O8 ; P. M. (g/mol): 877.11

EM(FAB): m/z = 878 [M+H]+


J = 7 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 7 Hz, 4H), 3.28-3.32 (m, 12H), 7.29 (d, J = 8 Hz,

4H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 4H ), 7.72 (d, J = 8 Hz, 4H)

ppm. 13C RMN (CDCl3): δ = 21.9, 22.0, 32.3, 39.1, 47.9, 48.6, 50.0, 50.4, 127.7,

127.8, 130.3, 130.4, 135.3, 135.7, 143.9, 144.3 ppm.


(4) Eliminación de los grupos tosilo. (Detosilación)

La cadena poliamínica parcialmente tosilada 3 (3 g, 14.4 mmol) y PhOH

(15.8 g, 168.1 mmol) se disuelven en HBr/CH3COOH (165 mL, 67/33 v/v).

La mezcla se mantiene a reflujo 22 h tras las cuales, el sólido resultante se

filtra y lava con CH2Cl2 y EtOH.

L1•5HBr : 4,7,10-triazatridecano-1,13-diamina pentabromohidrato

3223

NH2N H

H

H 5HBrN

NH2N

Rto: 75%

p. f.: 270-272 ºC

P. M. (g/mol): 621.92

Análisis elemental para C10H27N5•5HBr:

Calculado: C, 19.31; H, 5.19; N, 11.26.

Encontrado: C, 19.19; H, 5.08; N, 11.39.

1H RMN (D2O): δ = 1.94-2.05 (m, 4H), 2.99 (t, J = 8 Hz, 4H), 3.13 (t, J = 8

Hz, 4H), 3.38-3.42 (m, 8H) ppm. 13C RMN (D2O): δ = 23.9, 36.7, 43.2, 43.6, 45.4 ppm.


L6•6HBr:4,7,10,13-tetraazahexadecane-1,16-diamina hexabromohidrato

32223

6HBr

H2N

N

N

N

N

H2N

H

H

H

H

Rto: 61%

p. f.: 258-260 ºC

P. M. (g/mol): 745.93


Calculado: C, 19.32; H, 5.13; N, 11.26.

Encontrado: C, 19.38; H, 5.37; N, 11.39.


Hz, 4H), 3.35-3.42 (m, 8H), 3.46 (s, 4H) ppm. 13C RMN (D2O): δ = 23.9, 36.6, 43.3, 43.6, 43.8, 45.3 ppm.


3.3.- Procedimientos de síntesis para los receptores

macrocíclicos

La síntesis de receptores poliamínicos cíclicos requiere, para obtener un

rendimiento adecuado, un estricto cuidado sobre las condiciones de la

reacción de cierre de ciclo. Entre otros factores, evitar la presencia de agua

en el medio de reacción, la dilución ó la adición de un catión metálico, que

pueden influir notablemente en el rendimiento final de la misma. Los

métodos descritos para la síntesis de este tipo de receptores son muchos dada

la amplia variedad de compuestos que se han sintetizado en los últimos años.

De entre ellos, dos son las estrategias sintéticas más utilizadas para la

obtención de los mismos:

1. Las reacciones asistidas por iones metálicos.

2. Ciclación de Richman-Atkins.

3.3.1.- Síntesis asistida por metales

Desarrollada por M. C. Thompson y N. F. Curtis en los años 60,86,87 el cierre

del ciclo tiene lugar por el efecto plantilla (template effect). Para facilitar la

reacción de ciclación, se aprovecha la preorganización que produce en una

poliamina lineal la coordinación con un catión metálico, generalmente Cu2+

o Ni2+.

86 M. C. Thompson, D. H. Busch, J. Am. Chem. Soc. 1954, 86, 3651. 87 N. F. Curtis, Y. M. Curtis, H. K. J. Powell, J. Chem. Soc. 1966, 1015.


N N

N N

(CN)-

+ 2H2O

+2 +2

+2

-2+ [Ni(CN)4]

H2

Ni

N N

NN

Ni

N N

NN

N N

NN

Ni HC

O

C

O

H

H

H H

H H

H

H

H

H

H

HH

Figura 3.4. Ejemplo de utilización del efecto plantilla

3.3.2.- Ciclación de Richman-Atkins

Este método se realiza en dos etapas y está basado en la síntesis desarrollada

por J. E. Richman y T. J. Atkins88 a partir de los trabajos iniciales de H.

Koyama y T. Yoshino.89

N N

NN

N N

NN

N

N NH

NH DMF N

N N

N

Na

Na

DMF, 110ºC X X

NaOH

H2O

H2SO4

100ºC

2EtO Na

X=OTs, Cl, Br

Ts

Ts

Ts

Ts

TsTs

Ts Ts

Ts

Ts

Ts

TsHH

HH

Figura 3.5. Esquema del procedimiento de síntesis de Richman-Atkins

88 J. E. Richman, T. J. Atkins, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2268. 89 H. Koyama, T. Yoshino, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1972, 42, 481.


Basada en la reacción de sustitución nucleofílica que se describe en la

Figura 3.5, se sintetiza la sal disódica de una poliamina lineal N-tosilada,

por reacción con etóxido sódico en dimetilformamida. A continuación se le

hace reaccionar con un espaciador cuyos extremos se han funcionalizado con

buenos grupos salientes como cloro, bromo o grupos tosilato.

La siguiente etapa es la eliminación de los grupos tosilo, para obtener los

ligandos en forma de amina libre. Se debe romper el enlace N-S, de gran

fortaleza, lo que requiere condiciones muy enérgicas. El uso de H2SO4

concentrado90 o Li-NH391 se encuentran entre los métodos de reducción de

poliaminas tosiladas más empleados.

3.4.- Síntesis y caracterización de los receptores

macrocíclicos

3.4.1.- Introducción

El procedimiento de síntesis de Richman-Atkins ha sido el método elegido

para la síntesis del los receptores cíclicos Py3223, mB3223, pB3223,

Phen3223, Py22222, Py33233, Py32223 y mB32223, que se describe a

continuación en la Figura 3.6, para el receptor Py3223. Con el objeto de

mejorar los rendimientos de la síntesis y adecuar las condiciones de la

reacción para la introducción de espaciadores aromáticos en la estructura de

receptores, se han desarrollado modificaciones del trabajo original92,93.

90 B. K. Vriesema, J. Buter, R. M. Kellogg, J. Org. Chem. 1984, 49, 110. 91 J. M. Lehn, F. Montavon, Helv. Chim. Acta. 1976, 59, 1566. 92 B. L. Shaw, J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 3856. 93 F. Chavez, A. D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54, 2990.


Entre ellas, las realizadas para la familia de los p-benzociclofanos94,95 con el

uso de acetonitrilo como disolvente y K2CO3, y que han sido definitivas para

la posterior aplicación a otros casos como fenantrolinociclofanos96, m-

benzociclofanos97 y piridinociclofanos98.

Figura 3.6. Esquema del procedimiento general de síntesis del receptor Py3223

En la primera etapa, se protegen los grupos amino con grupos tosilo con el

objetivo de:

1. Aumentar la nucleofilia de los nitrógenos terminales. Al proteger con

grupos electrofílicos obtenemos nitrógenos terminales desprotonables con

mayor facilidad.

94 A. Andrés, M. I. Burguete, E. García-España, S. V. Luis, J. F. Miravet, C. Soriano, J. Chem. Soc., Perkin Trans.2. 1993, 749.

95 A. Bencini, M. I. Burguete, E. García-España, S. V. Luis, J. F. Miravet, C. Soriano, J. Org. Chem. 1993, 58, 4749.

96 C. Bazzizalupi, A. Bencini, V. Fusi, C. Giorgi, P. Paoletti, B. Valtancoli, Inorg Chem.1998, 37, 941.

97 J. Aguilar, A. B. Descalzo, P. Díaz, V. Fusi, E. García-España, S. V. Luis, M. Micheloni, J. A. Ramirez, P. Romani, C. Soriano, J. Chem. Soc., Perkin Trans.2. 2000, 1187.

98 P. Díaz, M. G. Basallote, M. A Mañez, E. García-España, L. Gil, J. Latorre, C. Soriano, B. Verdejo, S. V. Luis, Dalton Trans. 2003, 1186.

CH3CN / CH2Cl2

K2CO3

NBr Br N

NN

N

NN

Ts

Ts

Ts

Ts Ts

TsTs TsTsTsN N NHN NH

N

NN

N

N

NH

H

H

H

H

6 HBr

PhOH

HBr / CH3COOH(reflujo)


2. Anular la reactividad química de los grupos amino secundarios,

garantizando así el ataque nucleofílico en los nitrógenos terminales.

3. Generar en la cadena poliamínica una conformación adecuada para que

tenga lugar la reacción de cierre de ciclo. La presencia de grupos

voluminosos, como el tosilo, obliga a la cadena lineal a adoptar una

conformación que facilita la reacción de ciclación.

4. Facilitar la purificación de los productos intermedios. Las politosilamidas

resultan muy útiles por su tendencia a cristalizar en EtOH.

De la experiencia en el laboratorio, podemos concluir que en este tipo de

reacciones es primordial trabajar en condiciones anhidras. El agua compite

con el nitrógeno terminal por el ataque nucleofílico sobre el espaciador. Para

evitar la presencia de agua en el medio de reacción en la etapa de ciclación,

se toman las siguientes medidas:

- Se introduce en estufa a 100 ºC todo el material de vidrio, 24

horas antes del comienzo de la reacción.

- El acetonitrilo, disolvente de la reacción, se conserva

anhidro con tamiz molecular.

- Se trabaja en atmósfera de N2. Se adiciona al medio de

reacción un exceso de K2CO3, de manera que se garantiza la

neutralización de protones en el medio de la reacción.

En ocasiones, la aplicación de condiciones drásticas para la eliminación del

grupo tosilo lleva algunas veces a la ruptura del macrociclo. El método

utilizado99 para la detosilación de los macrociclos que componen este trabajo

es el uso de HBr/CH3COOH en presencia de fenol. Los receptores mB3223,

99 H. R. Snyder, R. E Heckert. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2006.


Py33233, mB32223 y pB3223, se obtuvieron como mezclas de ligando

macrocíclico y ligando abierto y fueron purificados por cromatografia en

columna.

La búsqueda de nuevas especies protectoras de grupos amino en los

receptores macrociclos, continúa centrándose en grupos que no requieran

condiciones tan drásticas para su eliminación como es el caso de grupos

protectores tipo [(Dep)-Dietóxifosforil)]100,101,102,103 o [(SES)-Sulfonamidas].

Durante el trabajo de síntesis, se realizaron diferentes pruebas utilizando

dietóxifosforil como grupo protector. Los rendimientos obtenidos en todas

ellas, fueron tan bajos que se optó por seguir protegiendo a las poliaminas

con grupos tosilo y realizando a continuación la desprotección tal y como se

ha descrito con anterioridad.

100 A. P. King, C. G. Krespan; J. Org. Chem. 1974, 39, 1315. 101 A. Zwierzak, J.Brylikowska-Piotrowiez. Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 1977, 16, 107. 102 L. Qian, Z. Sun, M. P. Mertes, K. B. Mertes. J. Org. Chem. 1991, 56, 4904. 103 A. Chellini, R. Pagliarin, G. B. Giovenzana, G. Palmisano, M. Sisti. Helv. Chim. Acta. 2000, 83,

793.


3.4.2.- Procedimiento de síntesis y caracterización de los

receptores macrocíclicos

El procedimiento general de síntesis y la caracterización de los receptores

macrocíclicos Py3223, mB3223, pB3223, Phen3223, Py22222, Py33233,

Py32223 y mB32223 se detalla a continuación:

Etapa de Ciclación:

Se suspende a reflujo de CH3CN (85 mL) la amina tosilada 1, 5, 8, 11, 15-

pentakis (p-tolilsulfonil)-1, 5, 8, 11, 15-pentaazapentadecano (3.7 g, 3.8

mmol) y K2CO3 (5.2 g, 37.7 mmol). Sobre esta mezcla agitada

adecuadamente se adiciona gota a gota 2, 6-bis(bromometil)piridina (1 g, 3.8

mmol) en una mezcla CH3CN:CH2Cl2 (125 mL, 1:1). Finalizada la adición,

la mezcla se mantiene a reflujo 24h, tras las cuales se filtra para eliminar el

K2CO3 y se concentra a sequedad. El producto obtenido se purifica con un

lavado de etanol en caliente para obtener el macrociclo tosilado.

CH3CN / CH2Cl2

K2CO3

NBr Br N

NN

N

N

N

Ts

Ts

Ts

Ts Ts

TsTs TsTsTsN N NHN NH


Etapa de detosilación:

Los grupos tosilo de Py3223Ts (2 g, 1.8 mmol), se eliminan mediante un

tratamiento reductivo a 90 ºC durante 22 h, con una mezcla de

HBr/CH3COOH (195 mL, 67/33 v/v) y PhOH (3.5 g, 37.2 mmol). A

continuación se filtra y lava con unas gotas de EtOH/CH2Cl2 y éter dietílico

y se introduce en la estufa de vacío hasta secar completamente el sólido

resultante.

Los ligandos mB3223, Py33233, mB32223 y pB3223, se obtuvieron como

mezclas de ligando macrocíclico y ligando abierto y fueron purificados. En

primer lugar, se pasan a través de una resina de intercambio iónico

(Amberlite IRA 402), para obtenerlos en forma de amina libre. A

continuación, se purifican por cromatografía en columna de alúmina neutra,

utilizando como eluyente MeOH para mB3223 y pB3223 y una mezcla

amoníaco:metanol (8:2) para los receptores Py33233, mB32223.

HBr / AcOHReflujo

PhOHN

NN

N

N

N

Ts

Ts

Ts

Ts Ts H

H

H

H

H

N

NN

N

N

N6 HBr


L2 - 5Ts : 2,6,9,12,16-pentakis(p-tolilsulfonil)-2,6,9,12,16-pentaaza[17]-

2,6-piridinofano

Py3223Ts

TsTs

Ts

Ts

Ts

N

NN

N

N

N

Rto: 49%

p. f.: 208-210 ºC

C52H62N6S5O10 ; P. M. (g/mol): 1091.42

EM(FAB): m/z = 1091 [M]+

1H RMN (CDCl3): δ = 1,69-1,84 (m, 4H), 2.42 (s, 12H), 2.45 (s, 3H), 3.01

(t, J = 8 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 8 Hz, 4H), 3.23 (t, J = 8 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 8

Hz, 4H), 4.32(s, 4H), 7.27 (d , J = 8 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8 Hz, 8H), 7.33 (d,

J = 8 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.65 (d, J = 8

Hz, 4H), 7.68(d, J = 8 Hz, 2H) ppm. 13C RMN (CDCl3): δ = 21.7, 28.8, 48.4, 48.5, 48.7, 49.6, 55.3, 121.5,127.2,

127.6, 130.0, 130.1,135.0, 137.8, 143.7, 143.8, 157.2 ppm.


L2•6HBr:

2,6,9,12,16-pentaaza[17]-(2,6)-piridinofano hexabromohidrato

Py3223

N

NN

N

N

N

H

H

H

H

H

6HBr

Rto: 70 %

p.f.: 290-292 ºC

P. M. (g/mol): 841.8

Análisis elemental para C17H32N6•6HBr•2H2O:

Calculado:C, 24.25; H, 5.03; N, 9.98.

Encontrado: C, 24.19; H, 5.18; N, 9.78.

1H RMN (D2O): δ =2.25 (m, 4H), 3.32 (t, J = 6 Hz, 4H), 3.40 (t, J = 6 Hz,

4H), 3.55 (m, 8H), 4.37 (s, 4H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H) 7.8 (t, J = 8 Hz,1H)

ppm. 13C RMN (D2O): δ = 22.8, 42.2, 42.6, 44.2, 44.9, 51.4, 123.1, 139.4, 150.7

ppm.


L3 - 6Ts : 2,5,8,11,14,17-hexakis (p-tolilsulfonil) - 2,5,8,11,14,17 - hexaaza

[18] (2,6)-piridinofano

Py22222Ts

NN N

N N

N N

Ts

Ts Ts

Ts

TsTs

Rto: 10%

p. f.: 248-250 ºC

C59H69N7S6O12 ; P. M. (g/mol): 1260.9

EM(FAB): m/z = 1260 [M]+

1H RMN (CDCl3): δ = 2.41 (s, 12H), 2.44 (s, 6H), 3.04-3.52 (m, 20H), 4.30

(s, 4H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.19-7.47 (m, 12H), 7.56 (t, J = 8 Hz,

1H),7.59-7.91 (m, 12H) ppm. 13C RMN (CDCl3): δ = 21.6, 21.7, 48.5, 49.3, 50.0, 50.5, 50.6, 124.2, 127.2,

127.4, 127.5, 127.6, 127.7, 127.8, 127.9, 129.7, 129.9, 130.0, 130.1, 130.2,

139.9, 150.1 ppm.


L3•7HBr:

2,5,8,11,17-hexaaza[18]-(2,6)-piridinofano heptabromohidrato

Py22222

NN N

N N

N N

H

H

H

H

H H

7 HBr

Rto: 52 %

p. f.: 166-168 ºC

P. M. (g/mol): 901.1


Calculado: C, 22.64; H, 4.47; N, 10.87.

Encontrado: C, 22.58; H, 5.04; N, 10.29.

1H RMN (D2O): δ = 3.03 (s, 4H), 3.10-3.21 (m, 8H), 3.25-3.43 (m, 4H),

3.43-3.6 (m, 4H), 4.43 (s, 4H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 8 Hz, 1H)

ppm. 13C RMN (D2O): δ = 44.0, 44.1, 47.4, 47.5, 51.1, 123.0, 139.9, 150.0 ppm.


L4 - 5Ts : 2,6,9,12,16-pentakis(p-tolilsulfonil)-2,6,9,12,16-pentaaza[17]

metabenzociclofano

mB3223Ts

N

NN

N

N

Ts

Ts

Ts

Ts

Ts

Rto: 38%

p.f.: 108-110 ºC

C53H63N5S5O10 ; P. M. (g/mol): 1090.1

EM(FAB): m/z = 1090 [M]+

1H RMN (CDCl3): δ = 1,74-1,76 (m, 4H), 2.42 (s, 6H), 2.44 (s, 6H), 2.46 (s,

3H), 3.03-3.09 (m, 8H), 3.18 (t, J = 8 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 8 Hz, 4H), 4.25

(s, 4H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.33 (d, J = 8 Hz,

2H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.69 (d, J = 8

Hz, 4H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 2H) ppm. 13C RMN (CDCl3): δ = 19.1, 26.9, 45.8, 46.2, 46.4, 47.2, 51.5, 124.8, 125.1,

127.5, 127.6, 132.4, 133.5, 133.8, 134.6, 135.7, 141.2 ppm.


L4•5HCl:

2,6,9,12,16-pentaaza[17]-metabenzociclofano pentaclorohidrato

mB3223

N

NN

N

N

5HCl

H

HH

HH

Rto: 35 %

p. f.: 185-187 ºC

P. M. (g/mol): 555.8

Análisis elemental para C18H33N5•5HCl•3H2O:

Calculado: C, 38.89; H, 7.98; N, 12.6.

Encontrado: C, 39.0; H, 8.01; N, 12.65.

1H RMN (D2O): δ = 1.88-1.92 (m, 4H), 2.95-2.98 (m, 8H), 3.22 (s, 8H),

4.04 (s, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.37 (s, 1H) ppm. 13C RMN (D2O): δ = 23.2, 43.9, 44.1, 44.4, 44.9, 51.1, 130.5, 131.3, 131.6,

132.8 ppm.


L5 - 6Ts : 2,6,10,13,17,21-hexakis(p-tolilsulfonil)-2,6,10,13,17,21-hexaaza

[22]-(2,6)-piridinofano

Py33233Ts

NN N

N N

N NTs Ts

Ts

TsTs

Ts

Rto: 56%

p.f.: 97-99 ºC

C63H77N7S6O12 ; P. M. (g/mol): 1316.73

EM(FAB): m/z = 1317 [M]+

1H RMN (CDCl3): δ = 1.68-1.79 (m, 8H), 2.38 (s, 6H), 2.41 (s, 6H), 2.44 (s,

6H), 2.94-3.01 (m, 8H), 3.05 (t, J = 7 Hz, 4H), 3.21 (t, J = 7 Hz, 4H), 3.27 (s,

4H), 4.33 (s, 4H), 7.24-7.33 (m, 14H), 7.55-7.70 (m, 13H) ppm. 13C RMN (CDCl3): δ = 21.3, 21.7, 29.1, 29.4, 47.6, 48.0, 48.3, 48.9, 54.2,

122.0, 127.3, 127.5, 127.7, 129.9, 130.1, 135.1, 135.6, 143.7, 143.8 ppm.


L5•6HCl:

2,6,10,13,17,21-hexaaza[22]-(2,6)-piridinofano hexaclorohidrato

Py33233

NN N

N N

N N

H

H H

H

HH

6HCl

Rto: 60 %

p. f.: 260-262 °C

P. M. (g/mol): 664.42


Calculado: C, 37.96; H, 8.04; N, 14.76.

Encontrado: C, 38.58; H, 7.78; N, 14.59.

1H RMN (D2O): δ = 2.05–2.15 (m, 4H,), 2.15–2.26 (m, 4H,), 3.14–3.26 (m,

16H), 3.46 (s, 4H), 4.36 (s, 4H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 8 Hz,

1H) ppm. 13C RMN (D2O): δ = 22.7, 43.9, 44.4, 45.0, 45.2, 51.3, 123.1, 139.6, 150.8

ppm.



[20]-2,6-piridinofano

Py32223Ts

NN N

N N

N N

Ts

Ts Ts

Ts

TsTs

Rto: 80%

p.f.:125-127 °C

C61H73N7S6O12 ; P. M. (g/mol): 1288.69

EM(FAB): m/z = 1289 [M]+

1H RMN (CDCl3): δ = 1.69-1.74 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 2.37 (s, 12H), 2.94

(t, J = 7 Hz, 4H), 3.02-3.17 (m, 12H), 3.27 (s, 4H), 4.23 (s, 4H), 7.22-7.35

(m, 14H), 7.61-7.72 (m, 13H) ppm. 13C RMN (CDCl3): δ = 21.9, 28.8, 47.9, 48.6, 49.1, 50.4, 50.6, 55.0, 121.4,

127.6, 127.7, 127.8, 128.0, 130.1, 130.2, 130.3, 135.4, 135.5, 136.4, 143.8,

144.0, 144.2, 157.1 ppm.


L7•6HBr:

2,6,9,12,15,19-hexaaza[20]-(2,6)-piridinofano hexabromohidrato

Py32223

NN N

N N

N N

H

H

H

H H

H

6HBr

Rto: 82 %

p. f.: 180-182 ºC

P. M. (g/mol): 867.07

Análisis elemental para C19H37N7•6HBr•H2O:

Calculado: C, 26.32; H, 5.23; N, 11.31.

Encontrado: C, 26.44; H, 5.68; N, 11.31.

1H RMN (D2O): δ = 2.22-2.32 (m, 4H), 3.26-3.34 (m, 8H), 3.46-3.48 (m,

8H), 3.5 (s, 4H), 4.38 (s, 4H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.8 (t, J = 8 Hz, 1H)

ppm. 13C RMN (D2O): δ = 22.8, 42.7, 43.0, 43.2, 44.6, 44.8, 51.2, 123.2, 139.5,

150.7 ppm.



[20]-metabenzociclofano

mB32223Ts

N N

N N

N N

Ts

Ts

Ts Ts

Ts

Ts

Rto: 88%

p.f.: 122-124 °C

C62H74N6S6O12 ; P. M. (g/mol): 1287.69 g/mol

EM(FAB): m/z = 1287 [M]+

1H RMN (CDCl3): δ = 1.65-1.69 (m, 4H), 2.39 (s, 6H), 2.43 (s, 12H), 2.98

(t, J = 7 Hz, 4H), 3.12-3.20 (m, 12H), 3.27 (s, 4H), 4.25 (s, 4H), 7.25-7.36

(m, 16H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.66 (d, J= 8 Hz, 4H), 7.73 (d, J=8 Hz, 4H)

ppm. 13C RMN (CDCl3): δ = 22.0, 29.0, 47.6, 48.5, 49.2, 49.7, 50.2, 50.4, 53.5,

127.3, 127.6, 127.7, 127.8, 128.0, 128.1, 130.2, 130.3, 135.4, 135.5, 136.4,

136.6, 137.0, 143.7 143.8, 144.0, 144.2 ppm.


L8•6HCl:

2,6,9,12,15,19-hexaaza[20]-metabenzociclofano hexaclorohidrato

mB32223

N N

N N

N N

6HCl

H

H H

H

HH

Rto: 18 %

p. f.: 229-231ºC

P. M. (g/mol): 617.36


Calculado: C, 38.91; H, 7.84; N, 13.61.

Encontrado: C, 38.6; H, 7.66; N, 13.09.


Hz, 4H), 3.44-3.48 (m, 12H), 4.31 (s, 4H), 7.53 (m, 3H), 7.61 (s,1H) ppm. 13C RMN (D2O): δ = 22.8, 43.2, 43.7, 43.8, 44.8, 50.9, 130.7, 131.4, 131.6,

132.3 ppm.


L9 - 5Ts : 2,6,9,12,16-pentakis(p-tolilsulfonil)-2,6,9,12,16-pentaaza[17]

parabenzociclofano

pB3223Ts

NN

N

NNTs

TsTs

Ts

Ts

Rto: 67%

p.f.: 187-189 ºC

C52H62N6S5O10 ; P. M. (g/mol): 1090.44

EM(FAB): m/z = 1089 [M-H]+

1H RMN (CDCl3): δ = 1.57-1.63 (m, 4H), 2.42 (s, 12H), 2.45 (s, 3H), 3.01-

3.11 (m, 16H), 4.19 (s, 4H), 7.17 (s, J = 8 Hz, 4H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 8H),

7.33(d, J = 8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 8H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H) ppm. 13C RMN (CDCl3): δ = 19.2, 26.8, 45.4, 46.2, 46.6, 48.0, 51.2, 126.6, 126.7,

127.6, 129.2, 129.3, 129.4, 134.4, 135.1, 135.8, 143.0, 143.1 ppm.


L9•5HCl:

2,6,9,12,16-pentaaza[17]-parabenzociclofano pentaclorohidrato

pB3223

5HCl N

NN

NN

H

H

HH

H

Rto: 20 %

p. f. : 248-250 ºC

P. M. (g/mol): 555.84


Calculado C, 38.89; H, 7.98; N, 12.6.

Encontrado: C, 39.35; H, 8.31; N, 12.61.

1H RMN (D2O): δ = 1.79-1.83 (m, 4H), 2.77-2.80 (m, 4H), 2.86-2.96 (m,

12H), 4.14 (s, 4H), 7.48-7.53 (m, 4H) ppm. 13C RMN (D2O): δ = 23.2, 43.1, 44.6, 45.2, 50.6, 131.4, 131.6 ppm.


L10•5HBr:

2,6,9,12,16-pentaaza[17]-(16,29)-fenantrociclofano pentabromohidrato

La síntesis del receptor Phen3223104 se ha llevado a cabo por un

procedimiento distinto al del resto de los receptores. La ruta sintética

consiste en una reacción de condensación entre la poliamina 3223

parcialmente tosilada y 2, 9-dicarboxaldehido de la 1, 10-fenantrolina para

obtener la imina correspondiente. A continuación se realiza la reducción del

enlace imínico con NaBH4. La eliminación de los grupos tosilo se realiza

con una mezcla de HBr/CH3COOH y PhOH tal y como se ha descrito con

anterioridad.

Phen3223

5 HBr

NN

NN

NN

N

HH

H HH

Rto: 44 %

p. f.: 260-262 ºC

P. M. (g/mol): 826.176


Calculado: C, 34.89; H, 4.88; N, 11.88.

Encontrado: C, 34.82; H, 4.68; N, 11.91.

104 L. Gil, A. Mendoza, L. Ruiz-Ramírez, C. Soriano, Eur. J. Inorg. Chem. 2004, 4061



Hz, 4H), 3.31-3.39 (m, 8H), 4.6 (s, 4H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.75(s, 2H),

8.34 (d, J = 8 Hz, 2H) ppm. 13C RMN (D2O): δ = 22.9, 43.3, 43.7, 45.1, 45.5, 51.9, 123.7, 127.5, 129.4,

139.9, 150.9 ppm.

4.- Estudio de las propiedades

ácido base de los receptores

Capítulo 4. Estudio de las propiedades ácido base de los receptores 91

4.- Estudio de las propiedades ácido base de los

receptores

4.1.- Introducción

Los factores de repulsión electrostática son fundamentales para determinar la

magnitud de los valores de las constantes de protonación sucesivas en las

poliaminas105 En principio, el estado de mínima energía se alcanza cuando

los centros cargados positivamente se encuentran lo más alejados posibles,

en las etapas de protonación sucesivas. De esta manera, la repulsión

electrostática global de la poliamina es mínima. En la Figura 4.1 se

representa un esquema de situación del estado triprotonado para el receptor

[18]aneN6 como ejemplo ilustrativo. La ubicación alternada de los protones

conduce a un estado de repulsión electrostática mínima.

N

NN

N

N

N

H2 H2

H

H2

H

H

Figura 4.1. Esquema del estado triprotonado para el receptor [18]ane N6

105 A. Bencini, A. Bianchi, E. García-España, M. Micheloni J. A. Ramirez, Coord. Chem. Rev. 1999, 188,

97.


En consecuencia, la investigación se ha encaminado a estudiar la relación

entre el comportamiento ácido-base de este tipo de receptores poliamínicos y

sus características estructurales y electrónicas106,107,108,109,110,111,112. Estas

características son básicamente, el número de átomos de nitrógeno, la

presencia de espaciadores aromáticos y el tamaño y flexibilidad de la cadena

poliamínica. Con este objetivo, los receptores estudiados se caracterizan por:

- El número de átomos de nitrógeno (cinco o seis).

- La naturaleza abierta o cíclica del receptor.

- El número de átomos de carbono entre átomos de nitrógeno.

- El tipo de espaciador aromático.

106 A. Bencini, M. I. Burguete, E. García-España, V. Fusi, M. Micheloni, P. Paoletti, J. A. Ramírez, A. Rodríguez, B. Valtancoli, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1992, 1059.

107 A. Bencini, M. I. Burguete, E. García-España, S. V. Luis, J. F. Miravet, C. Soriano, J. Org. Chem. 1993, 58, 4749.

108 A. Andrés, C. Bazzicalupi, A. Bianchi, E. García-España, S. V. Luis, J. F. Miravet, J. A. Ramírez, J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1994, 2995.

109 J. A. Aguilar, E. Garcia-España, J. A. Guerrero, S. V. Luis, J. M. Llinares,J. F. Miravet, J. A. Ramirez, C. Soriano, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 2237.

110 B. Altava, M. I. Burguete, B. Escuder, E. García-España, M. C. Muñoz. Tetrahedron 1997, 53, 2629.

111 J. A. Aguilar, P. Díaz, A. Doménech, E. García-España, J. M. Llinares, S. V. Luis, J. A. Ramírez, C. Soriano, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1999, 1159.

112 M. I. Burguete, B. Escuder, E. García-España, J. Latorre, S. V. Luis, J. A. Ramírez, Inorg. Chim. Acta. 2000, 300, 970.


4.2.- Estudios potenciométricos

En las Tablas 4.1, 4.2, y 4.3, se muestran los logaritmos de las constantes de

protonación y basicidad global β = (ΣKHjL), para las series de receptores

poliamínicos que se detallan a continuación. Estas fueron determinadas

potenciométricamente, en el intervalo de pH 2.5 - 10.5 y una concentración

de los receptores entre 5×10-4 y 5×10-3 mol·dm-3. Todas las valoraciones se

realizaron a temperatura y fuerza iónica constante, 298.1 ± 0.1 K y 0.15

mol·dm-3 de NaCl para Phen3223 y 0.15 mol·dm-3 de NaClO4 para el resto

de los receptores. El cálculo de las constantes se realizó con el programa

HYPERQUAD.113 Con los datos mostrados en estas tablas y con el programa

HYSS114, se elaboraron los diagramas de distribución, Figuras 4.2, 4.3 y 4.4.

En la primera tabla se detallan los valores para el receptor acíclico 3223 y

los receptores cíclicos Py3223, mB3223, pB3223 y Phen3223 constituidos a

partir de dicha cadena poliamínica. En la segunda tabla se detallan los

valores del receptor acíclico 32223 y los receptores cíclicos derivados de

esta cadena poliamínica Py32223, mB32223. Por último, en la tercera tabla

se detallan los valores del receptor Py33233 junto a los valores de las

constantes realizadas en estudios anteriores para los receptores 33233115,

oB33233116, mB33233117 y pB3323312.

113 A. Sabatini, A. Vacca, P. Gans, Talanta. 1996, 43, 1739. 114 P. Gans. Program to determine the distribution of especies in multiequilibria systems from the

stability constants and mass balance equations 115 J. A. Aguilar, A. Bianchi, E. García-España, S. V. Luis, J. M. Llinares, J. A. Ramirez, C. Soriano, J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1994, 637.

116 J. A. Aguilar, B. Celda, V. Fusi, E. García-España, S. V. Luis, M. C. Martínez, J. A. Ramirez, C. Soriano, R. Tejero, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 2000, 1323.

117 J. A. Aguilar, E. Garcia-España, J. A. Guerrero, S. V. Luis, J. M. Llinares, J. A. Ramirez, C. Soriano, Inorg. Chim. Acta. 1996, 246, 287.


Tabla 4.1. Constantes de protonación y de basicidad global en unidades

logarítmicas, de los receptores pentamínicos determinadas a 298.1 ± 0.1 K y fuerza

iónica 0.15 mol·dm-3 de NaClO4 para 3223, Py3223, mB3223 y pB3223 y 0.15

mol·dm-3 de NaCl para Phen3223

REACCIONA L1 L2 L4 L9 L10

H + L HL 10.55(6)b 9.65(2) 9.70(2) 10.69(2) 10.01(1)

H + HL H2L 9.89(4) 9.32(1) 9.37(2) 9.66(1) 9.15(1)

H + H2L H3L 8.69(5) 7.62(2) 7.81(2) 8.32(2) 7.81(1)

H + H3L H4L 7.56(5) 6.62(2) 6.99(2) 7.21(2) 6.42(1)

H + H4L H5L 3.55(6) 2.86(3) 2.80(4) 3.03(3) 2.97(2)

log β5c 40.23 36.07 36.67 38.91 36.36

a Las cargas se han omitido para simplificar. b Los valores entre paréntesis son la desviación estándar de la última cifra significativa. c Constante de basicidad global, log β5

Como se muestra en las Tablas 4.1, 4.2 y 4.3, todos los receptores

pentamínicos, 3223, Py3223, mB3223, pB3223 y Phen3223, presentan cinco

contantes de protonación y todos los receptores hexamínicos, 32223,

Py32223, mB32223 y Py33233, presentan seis contantes de protonación. Por

lo tanto, en las condiciones en las que se han realizado los estudios

potenciométricos, no ha sido posible determinar la constante de protonación

del nitrógeno piridínico (NPy) en los receptores Py3223, Py32223 y Py33233

ni las constantes de protonación de los nitrógenos fenantrolínicos (NPhen) en

el receptor Phen3223. El valor estimado de las constantes de estos

L4 mB3223

N

NN

N

NN N

NN

N

N

L1 3223 L2 Py3223 L10 Phen3223

N

NN

N

N

HH

HH

H2HH2

H

H

H H H

H

H

H

HHH

H H

N

NN

NN

N

N

NN

N

NN

H

H

HH

H

L9 pB3223


Figura 4.2. Diagramas de distribución de los receptores 3223, Py3223, mB3223,

pB3223 y Phen3223

nitrógenos, inferior a dos unidades logarítmicas, está fuera de los límites de

pH entre los que es sensible la técnica potenciométrica utilizada9. No

obstante, los datos bibliográficos118 sostienen utilizando RMN de protón,

varias posibilidades de protonación del nitrógeno piridínico, dependiendo del

tamaño de la cavidad macrocíciclica. Mientras que para el receptor Py22 está

descrito que existe protonación sobre el nitrógeno piridínico, en el receptor

118 J. Costa, R. Delgado, Inorg. Chem. 1993, 32, 5257.

mB3223 pB3223

Phen3223

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to L L

HL

H2LH3L

H4LH5L

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to L

LHLH2LH3L

H4LH5L

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to L L

HLH2LH3LH4L

H5L

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100%

form

atio

n re

lativ

e to

L L

HL

H2LH3L

H4LH5L

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to L L

HL

H2LH3L

H4LH5L

3

223

Py3223


Tabla 4.2. Constantes de protonación y de basicidad global en unidades

logarítmicas, de los receptores hexamínicos 32223, Py32223 y mB32223

determinadas a 298.1 ± 0.1 K y fuerza iónica 0.15 mol·dm-3 de NaClO4

REACCIONA L6 L7 L8

H + L HL 10.84(1) 10.04(2) 10.56(4)

H + HL H2L 9.97(1) 9.43(2) 9.71(4)

H + H2L H3L 8.99(1) 8.45(2) 8.84(3)

H + H3L H4L 8.07(1) 7.53(2) 7.79(3)

H + H4L H5L 5.91(2) 5.89(2) 6.10(3)

H + H5L H6L 3.16(2) 2.83(3) 3.31(4)

log β6 c 46.94 44.18 46.31


Py33 se descarta que exista carga neta sobre dicho nitrógeno, pero sí una

protonación parcial. En este sentido, en el apartado 4.3.1, se describe el

estudio de RMN realizado para receptor Py3223, donde se ha comprobado la

posible participación del nitrógeno piridínico en la secuencia de protonación

del receptor.

NN N

N N

N N

N N

N N

N N

L7 Py32223 L8 mB32223

N N

N N

N N

H

H H

H

H2 H2H H

H H

H H

H H

H H

H H

L6 32223


Figura 4.3. Diagramas de distribución de los receptores 32223, Py32223 y

mB32223

Por último, los datos bibliográficos sostienen utilizando UV-Visible que los

nitrógenos fenantrolínicos, en el receptor Phen333119 no participan en la

protonación .

Como refleja la Tabla 4.1, para los receptores pentamínicos, el receptor de

cadena abierta 3223, presenta un valor mayor en la basicidad global, que los

receptores cíclicos Py3223, mB3223, pB3223 y Phen3223.

119 C. Bazzicalupi, A. Beconcini, A. Bencini, V. Fusi, C. Giorgi, A. Masotti, B. Valtancoli, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1999, 1675.

.

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to L L

HLH2L

H3L

H4LH5L

H6L

Py3222

3

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to L

L

HLH2LH3L

H4LH5LH6L

mB3222

3

3222

3

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100%

form

atio

n re

lativ

e to

L

L

HLH2LH3L

H4LH5L

H6L


Tabla 4.3. Constantes de protonación y basicidad global en unidades logarítmicas,

de los receptores hexamínicos Py33233, 33233, oB33233, mB33233 y pB33233


REACCIONa L5 Py33233 3323311 oB3323312 mB3323313 PB3323312

H + L HL 10.67(1)b 10.83(4) 10.41(2)b 10.78(2) 10.46(3)

H + HL H2L 9.85(1) 10.15(5) 9.85(2) 10.08(2) 10.07(3)

H + H2L H3L 8.60(1) 9.30(4) 8.98(3) 9.00 (2) 8.93(3)

H + H3L H4L 7.49(1) 8.45(5) 7.69(3) 7.93(2) 7.97(3)

H + H4L H5L 7.12(1) 7.31(5) 5.94(3) 7.30(2) 7.46(3)

H + H5L H6L 4.99(2) 4.98(6) 5.29(3) 5.24(3) 5.73(3)

Log β6 c 48.72 51.03 48.16 50.33 50.62


Fundamentalmente esto es debido a que los receptores de cadena abierta

presentan nitrógenos primarios que son más básicos en disolución acuosa.

Además, como se ha descrito en el Apartado 1.1.4.4, la mayor flexibilidad

estructural de los receptores acíclicos les permite adoptar en las sucesivas

etapas de protonación un mayor número de conformaciones que las que

pueden adoptar los receptores cíclicos. Estas posibles conformaciones,

NN N

N N

N N

L5 Py33233 33233 oB33233 mB33233 pB33233

H H

H H

HH

H

H H

H

H2 H2N N

N N

N NH H

HH

HH N N

N N

N N

H H

H H

HH

H H

H H

HH

N N

N N

N N

N N

N N

N N


Figura 4.4. Diagramas de distribución de los receptores Py33233, 33233, oB33233,

mB33233 y pB33233

potencian la separación de los centros cargados positivamente,

disminuyendo así la repulsión electrostática entre ellos.

Del mismo modo, como se detalla en la Tabla 4.2 para los receptores

hexamínicos, la basicidad global del receptor de cadena abierta, 32223, es

superior a la de sus análogos cíclicos con idéntica cadena poliamínica,

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100%

form

atio

n re

lativ

e to

L

LHL

H2LH3L

H4L

H5LH6L

Py3323

3

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to L

L

HLH2LH3L

H4LH5L

H6L

33233

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to L

L

HLH2L

H3LH4L

H5L

H6L

oB3323

3

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to L

LHL

H2LH3LH4L

H5LH6L

mB3323

3

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to L

L

HL

H2LH3L

H4L

H5LH6L

pB3323

3


Py32223 y mB32223. Por último, si analizamos en la Tabla 4.3 la basicidad

global de los receptores que presentan la cadena poliamínica (33233),

podemos comprobar que también cumplen la misma tendencia. Como se

desprende de los valores detallados en la tabla, la basicidad global del

receptor de cadena abierta 33233, es superior a la de sus análogos cíclicos

Py33233, oB33233, mB33233 y pB33233.

Los diagramas de distribución de la Figura 4.2, para los receptores

pentamínicos, y de las Figuras 4.3 y 4.4 de los receptores hexamínicos, nos

permiten comprobar, atendiendo al porcentaje de formación de especies y al

intervalo de existencia de las mismas, que las características ácido-base de

los receptores cíclicos son las heredadas de la poliamina de cadena abierta de

la que proceden. El campo de existencia de las diferentes especies,

únicamente se ve alterado por un leve desplazamiento del rango de

estabilidad de las especies a un pH más ácido en los receptores cíclicos,

consecuencia de la disminución de la basicidad inherente a la ciclación.

Sin embargo, como se descrito en la introducción de este capítulo, la

investigación se ha encaminado a estudiar la relación entre el

comportamiento ácido-base de este tipo de receptores poliamínicos y sus

características estructurales y electrónicas. A continuación vamos a analizar

cómo pueden afectar al valor individual de las constantes de protonación y

de basicidad global, la presencia en la estructura de los receptores de

diferentes espaciadores aromáticos y las secuencias en el número de átomos

de carbono entre nitrógenos.

Los valores de las constantes de basicidad global para los receptores

pentamínicos de la Tabla 4.1, nos muestran que son muy similares para los


receptores Py3223 (log β5 = 36.07), mB3223 (log β5 = 36.67) y Phen3223

(log β5 = 36.36). Lo mismo sucede con la evolución en los valores de las

constantes de protonación representadas en la Figura 4.5. Los tres

receptores presentan dos constantes altas en las dos primeras etapas de

protonación y dos constantes intermedias en la tercera y cuarta etapa. Por

último y como sucede en este tipo de receptores, presentan una constante

mucho menor para la última etapa de protonación por ser esta la etapa más

impedida por la repulsión electrostática, que es máxima entre los centros

cargados.

Figura 4.5. Diagrama de barras donde se representan las constantes de protonación

de los receptores 3223, Py3223, mB3223, pB3223 y Phen3223

A diferencia de sus análogos cíclicos, el receptor pB3223 (log β5 = 38.91)

presenta una basicidad global superior y una tendencia en la secuencia de

protonación muy parecida al receptor de cadena abierta 3223 (log β5 =


40.23). Ambos receptores presentan cuatro constantes altas en las cuatro

primeras etapas de protonación, y una constante mucho menor en la quinta

etapa. Como se muestra en la Figura 4.6, la mayor basicidad del receptor

pB3223 podría ser debida a que la sustitución en para del anillo aromático

facilita la separación intrínseca de los centros cargados adyacentes al anillo,

disminuyendo así la repulsión electrostática global en el receptor.

Figura 4.6. Representación gráfica de la mayor separación

de los centros cargados en el receptor pB3223

En los receptores hexamínicos, si analizamos a los dos receptores cíclicos

que contienen la cadena poliamínica 32223, Py32223 y mB32223, se

observa que, pese a que los dos receptores presentan la misma tendencia en

los valores de las constantes de protonación, el metaciclofano, mB32223 (log

β6 = 46.31), manifiesta una basicidad global dos órdenes de magnitud

superior al piridinofano, Py32223 (log β6 = 44.18). Como se detalla en la

Tabla 4.2 y se muestra en la Figura 4.7, los dos receptores presentan

constantes altas en sus cuatro primeras etapas de protonación, una constante

intermedia en la quinta etapa y una constante mucho menor en la sexta etapa

de protonación. En todas ellas, el valor de las constantes es siempre superior

en el metaciclofano mB32223. Esta disminución en la basicidad del

piridinofano Py32223, puede ser atribuida al carácter electrón atrayente del

N

NN

N

NN N

NN

N

N

H

H

H

H

L4 mB3223 L2 Py3223

H

H

H

L9 pB3223

H

NN

N

NN

HH

H

2222H2H 2H2H


anillo de piridina120, que introduce en el anillo una densidad de carga

positiva que aumentaría la repulsión electrostática global del receptor.

Al analizar la serie de receptores hexamínicos con el mismo tipo de cadena

que el receptor Py33233, la mayor basicidad global la presenta el receptor

pB33233, y la menor el receptor oB33233. Como se desprende de los

valores reflejados en la Tabla 4.3 y se muestra en la Figura 4.7, la

sustitución en orto del anillo aromático, disminuye la separación intrínseca

de los centros cargados adyacentes al anillo, aumentando así la repulsión

electrostática global en el receptor.

120 Q. Lu, R. J. Caroll, J. H. Reibenspies, A. E. Martell, A. Clearfield, J. Mol. Struc.. 1998, 470, 121.


Figura 4.7. Diagrama de barras donde se representan las constantes de protonación

de los receptores 32223, Py32223, mB32223, Py33233, 33233, oB33233, mB33233,

pB33233

Por último, si analizamos los valores de las constantes los receptores de la

serie de hexaminas que presentan diferentes secuencias en el número de

átomos de carbono entre átomos de nitrógeno, Py33233, Py32223 y

mB32223, se observa que el receptor Py33233 (log β6 = 48.72) presenta una

constante de basicidad global aproximadamente tres ordenes de magnitud

superior a la que presentan sus análogos cíclicos. Py33233 se caracteriza por

presentar constantes altas en sus cinco primeras etapas de protonación y una

constante mucho menor en la última etapa. Como muestra la Figura 4.8, la

entrada del protón en la quinta etapa de protonación en el receptor Py33233,

se encuentra con menor impedimento electrostático debido a la mayor


separación de los centros cargados, motivada por la presencia de las dos

cadenas propilénicas consecutivas.

H

H H

HH2

H H

H2H2

HH2N

N N

N N

N N

NN N

N N

N N

2 2

2

H

H+ H+

2

L7L5 Py32223Py33233

Figura 4.8. Representación de la entrada del quinto protón en los receptores

Py33233 y Py32223

4.3.- Estudios de Resonancia Magnética Nuclear

El análisis potenciométrico puede completarse con estudios de Resonancia

Magnética Nuclear. Los cambios de pH del medio producen variaciones en

los desplazamientos químicos121 de protón y carbono de los núcleos

magnéticamente no equivalentes del receptor. La representación gráfica de

dichas variaciones, proporciona información adicional sobre la distribución

de las cargas positivas de los diferentes grupos amino del receptor. La

protonación de estos grupos nitrogenados no afecta a todos los núcleos de la

estructura por igual, sino que son los protones de los núcleos situados en el

carbono α y los carbonos situados en β respeto al nitrógeno que se protona,

los que experimentan los cambios más significativos.

121 J. E. Sarnesky, H. L. Surprenant, F. K. Molen, C. N. Reilley, Anal. Chem. 1975, 47, 2116.


A pesar de la aparente simplicidad de estos compuestos, la asignación de las

señales no es sencilla, si tenemos en cuenta que se trata de sistemas

dinámicos, donde los protones migran de una posición a otra y pueden

formarse puentes de hidrógeno, que pueden afectar a la asignación de la

señales. No obstante, la interpretación de los resultados obtenidos puede

facilitarse teniendo en cuenta tanto la experiencia en este tipo de análisis con

receptores similares, como que las cargas positivas tienden a situarse lo más

alejadas entre sí.

El procedimiento experimental consiste en registrar y analizar espectros del

receptor a diferentes pH, ajustando los valores de manera que correspondan

a zonas de predominio de las diferentes especies protonadas del receptor a

estudio. En términos generales, con la acidificación del medio las señales de 1H se desplazan a campo bajo y las de 13C a campo alto.

La asignación de las señales se ha llevado a cabo teniendo en cuenta los

diferentes espectros de correlación de RMN 1H-1H y 1H-13C registrados. La

numeración de los núcleos se detalla en la Figura 4.9, para el receptor

Py3223 y en la Figura 4.12, para el receptor mB3223. En ambas figuras

podemos destacar la simetría binaria de los receptores, de forma que el

número de señales se reduce a la mitad. Asimismo, la multiplicidad de las

señales también se simplifica gracias a la equivalencia química y magnética

de los protones geminales de cada grupo –CH2– de la cadena poliamínica.

Tomando como referencia los espectros de 1H de poliazaciclofanos

relacionados encontramos que las señales más fáciles de localizar son las de

los protones aromáticos (P2, B2 y P3, B3) ya que son los que se encuentran a

campo más bajo. Otra señal que no ofrece dudas en su identificación es la


del protón H1, unido al carbono conectado con el anillo aromático (carbono

bencílicos C1). El resto de metilenos que contiene la cadena poliamínica se

localizan a campo alto que se pueden dividir en dos grupos: el primero que

reúne a los núcleos numerados como 2, 4, 5 y 6 con desplazamientos

químicos similares y el segundo reúne al metileno central de la cadena

propilénica identificado como 3 que aparece a campo más alto que los

anteriores.


4.3.1.- Secuencia de protonación del receptor Py3223

pH H1 H2 H3 H4 H5 H6 HP2 HP3

12 3.72 2.39 1.52 2.44 2.53 2.53 7.21 7.69

9.7 3.78 2.54 1.64 2.72 2.63 2.76 7.21 7.69

8.3 3.88 2.65 1.76 2.86 2.69 2.89 7.23 7.71

7 4.17 2.92 1.96 2.96 2.78 3 7.28 7.73

5.5 4.38 3.16 2.14 3.12 2.82 3.1 7.3 7.78

3 4.36 3.32 2.25 3.4 3.57 3.54 7.33 7.79

pH C1 C2 C3 C4 C5 C6 CP1 CP2 CP3

12.1 52.9 45.6 28.8 45.7 45.7 47 159 122 138

9.7 52.9 45.6 27 45.7 45 46.7 157.5 122 138.2

8.3 52.4 44.5 25.4 45.7 44.5 46.7 156.1 122.2 138.8

7 51 45 24.8 44.1 46.8 44 152.5 122.5 138.9

5.5 50.6 44.5 23.6 43.7 43.6 47.2 150.5 123.5 139.8

3 50.4 44.9 22.8 44.2 42.2 42.7 150.7 123.1 139.4

Figura 4.9. Desplazamientos de 1H y 13C asignados a los núcleos alifáticos y

aromáticos del receptor Py3223, en función del pH

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to L L

HL

H2LH3L

H4LH5L

N

NN

N

NN

P1

P2 P3

1

23

H

H

12

3

45

6H

H

H


Para el receptor Py3223, el análisis de las gráficas incluidas en la Figura

4.10 indican que, la carga de la primera protonación podría compartirse entre

los nitrógenos N2 y N3 más alejados del anillo piridínico, como se observa

por el movimiento a campo bajo de los protones H5 y H6, en el rango de pH

de la primera especie protonada [HL]+.

La entrada del segundo protón reorganizaría la carga entre los nitrógenos N1

y N2 que se observa por el desplazamiento a campo bajo de los protones H1

y H2.

La tercera protonación podría implicar la participación del nitrógeno

piridínico estabilizando la carga del nitrógeno N1. Esta hipótesis, puede ser

apoyada si tenemos en cuenta la variación de 2 ppm a campo alto que

experimenta la señal del C1, carbono en β al nitrógeno piridínico en el

intervalo de pH (6-8), donde se consolida la especie triprotonada [H3L]3+.


Figura 4.10. Representación gráfica de las señales de 1H y 13C más representativas

del receptor Py3223

Variación de la señal 13C del núcleo 1 Variación de la señal 13C del núcleo CP1

Variación de la señal 13C de los núcleos 5 y 6 Variación de la señal 13C del núcleo CP2

Variación de la señal 1H de los núcleos 1 y 2 Variación de la señal 1H de los núcleos 5 y 6

Variación de la señal 1H del núcleo P2


En concordancia con los datos analizados, la secuencia de distribución de las

cargas propuesta para el receptor Py3223 se esquematiza en la Figura 4.11.

Figura 4.11. Esquema de protonación propuesta para el receptor Py3223

En esta se detalla que la entrada del primer protón se realiza en equilibrio de

intercambio sobre los nitrógenos N2 y N3. Del mismo modo, la entrada del

segundo protón se realiza en equilibrio de intercambio sobre los nitrógenos

N1 y N2 La entrada del tercer protón se localiza entre los nitrógenos N2 y

N3 por efecto de la minimización de las repulsiones entre ambos nitrógenos

y porque las dos primeras cargas se localizan en los nitrógenos adyacentes al

anillo. Como se ha descrito con anterioridad esta situación provoca la

participación del anillo aromático en el reparto de la carga. La entrada del

cuarto del protón en el mismo lugar que el tercero se fijarían globalmente las

cargas pero sobre todo, las situadas en los nitrógenos N1 con la anulación de

la participación del nitrógeno aromático. En este punto, a pesar de la elevada

densidad de carga, aún podrían darse intercambios entre los nitrógenos N2 y

N3. Probablemente, los movimientos de los protones entre estos nitrógenos

puede ser la causa de la forma adoptada por las curvas de la Figura 4.10

N

NN

N

NN1

23

1

2 2

1

32

1N

NN

N

NN 1

23

1

2 2

1

32

1N

NN

N

NN

2

1

32

1N

NN

N

NN

pH básico pH ácido

H+

H+H+

H+

H+H+N

NN

N

NN

H+

H+H+

H+

H+H+H+H+H+ H+

H+ H+

H+

H HH

H

H

H

H

H

HH

HH

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

HH


para las señales de los carbonos C5 y C6. Como se puede observar en su

gráfica correspondiente, los desplazamientos de ambos núcleos son

contrarios pero a la vez se complementan y este hecho podría reflejar

posibles protonaciones y desprotonaciones que sufren alternativamente

durante el intercambio mutuo de cargas positivas. En primer lugar

coincidiendo con la entrada del tercer protón, entre pH 7.0 y 8.0 la señal del

C6 se desplazada a campo alto como es de esperar en un carbono en β a un

nitrógeno que se protona. Sin embargo en ese mismo intervalo de pH, la

respuesta de la señal C5 es la propia de un carbono en β afectado por la

desprotonación de un nitrógeno cercano, su desplazamiento a campo bajo.

Del mismo modo, cuando comienza a enlazarse el cuarto protón (pH 7.0 –

5.0), la señal de C6 se desplaza a campo bajo (desprotonación de N2) y la

señal de C5 se desplaza a campo alto (protonación de N3). Por último, la

quinta protonación sucede sobre uno de los nitrógenos N2 dado que a pH

ácido, la señal de C6 (en β a N2) y H5 (en ~ a N2) se desplazan más que C5

y H6.


4.3.2.- Secuencia de protonación del receptor mB3223

pH H1 H2 H3 H4 H5 H6 HB2 HB3 HB4

13.4 3.61 2.31 1.48 2.36 2.47 2.47 7.13 7.25 7.18

9.8 3.77 2.58 1.66 2.62 2.69 2.73 7.27 7.27 7.25

8.1 4 2.85 1.8 2.79 2.9 2.9 7.39 7.39 7.39

7.4 4.02 2.83 1.82 2.89 2.72 2.89 7.39 7.39 7.39

4.4 4.23 3.02 1.99 3.06 3.04 2.99 7.46 7.46 7.52

3 4.22 3.17 2.14 3.27 3.43 3.43 7.49 7.49 7.57

pH C1 C2 C3 C4 C5 C6 CB1 CB2 CB3 CB4

13.4 52 44.9 28.5 46.1 47.2 46.9 139.8 127.7 128 128.1

9.8 51.7 45.4 26.1 46.4 45.8 46.9 138.1 128.7 128.5 129.4

8.1 51 44.5 24.5 44.8 45.8 45.8 130.7 130.7 130.2 131.8

7.4 50.8 44.5 24.2 45.2 45.7 47.1 130.7 130.4 130.2 131.8

4.4 50.4 45.3 23.3 44.9 47.7 44.7 131.7 131.1 130.5 132.1

3 50.3 44.1 22.9 44.7 43.9 43.9 131.5 131.1 130.5 132.5

Figura 4.12. Desplazamientos de 1H y 13C asignados a los núcleos alifáticos y

aromáticos del receptor mB3223, en función del pH

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to L L

HL

H2LH3L

H4LH5L

N

NN

N

N

B1

B2 B3

1

23

H

H

12

3

45

6

B4

H

H

H


Figura 4.13. Representación gráfica de las señales de 1H y 13C más representativas

del receptor mB3223

Variación de la señal 13C de los núcleos 1, 2 y 4 Variación de la señal 13C del núcleo 3

Variación de la señal 13C de los núcleos 4 y 5 Variación de la señal 13C de los núcleos CB1 y CB4

Variación de la señal 1H del núcleo 1 Variación de la señal 13C del núcleo 2

Variación de la señal 1H del núcleo 4 Variación de la señal 13C de los núcleos 5


Para el receptor mB3223, el análisis de las gráficas incluidas en la Figura

4.13 indican que, la primera carga positiva se localizaría preferentemente

sobre los nitrógenos bencílicos (N1). El primer dato que confirma este

indicio sería el cambio en el desplazamiento del CB1, carbono en β al

nitrógeno N1. En segundo lugar, si analizamos los cambios que

experimentan H1 y H2, protones en α al mismo nitrógeno encontramos que

los más significativos se detectan entre pH 8.0 y 11.0. Según el diagrama de

distribución de la Figura 4.12, en esta zona de pH predominan la especie

[HL]+.

Por último, las señales de 1H de los núcleos 4, 5 y 6 situados en posiciones

opuestas al anillo, acusan cambios más bruscos a pH básico.

En concordancia con los datos analizados, la secuencia de distribución de las

cargas propuesta para el receptor mB3223 se esquematiza en la Figura 4.14.

Figura 4.14. Esquema de protonación propuesta para el receptor mB3223

N

NN

N

N1

23

1

2 2

1

32

1N

NN

N

N 1

23

1

2 2

1

32

1N

NN

N

N

2

1

32

1N

NN

N

N

pH básico pH ácido

H+

H+H+

H+ H+H+

H+

H+H+

H+

H+H+H+H+H+ H+

H+ H+

H+

N

NN

N

N

H

H

HH

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H HH

H

H

H

H

H


En el esquema se puede observar cómo la primera carga se localizaría en la

zona de los nitrógenos bencílicos, la segunda entre los nitrógenos N1 y N2 y

que la tercera, buscando minimizar las repulsiones, se situaría sobre el

nitrógeno N3. La entrada del tercer protón tendría como efecto dirigir las dos

cargas previas sobre los nitrógenos N1. Con la entrada del cuarto protón la

existencia de una sola posición vacante unida a la elevada densidad de carga

global en el receptor, reduce el número de protoisómeros y sitúa los protones

casi definitivamente en los que serán sus posiciones finales.

5.- Estudio de la interacción de los

receptores con Cu2+ y Zn2+

Capítulo 5. Estudio de interacción de los receptores con Cu2+ y Zn2+ 119

5.- Estudio de interacción de los receptores con Cu2+ y

Zn2+

5.1.- Constantes de estabilidad de los complejos de Cu2+

En las Tablas 5.1 y 5.2 se detallan respectivamente los logaritmos de las

constantes de estabilidad, de los complejos de Cu2+ con los receptores

pentamínicos, 3223, Py3223, mB3223, pB3223 y Phen3223, y los

hexamínicos, Py22222, Py33233, 32223, Py32223 y mB32223. Estas fueron

determinadas potenciométricamente para relaciones molares M: L (1:1) y

(2:1) a temperatura y fuerza iónica constante, 298.1 ± 0.1 K y 0.15 mol·dm-3

de NaCl para Phen3223, y 0.15 mol·dm-3 de NaClO4 para el resto de los

receptores. El cálculo de las constantes se realizó con el programa

HYPERQUAD122. Con los datos mostrados en estas tablas y el programa

HYSS123, se elaboraron los diagramas de distribución, Figuras 5.1 y 5.2.

122 A. Sabatini, A. Vacca, P. Gans, Talanta. 1996, 43, 1739.

123 P. Gans, Program to determine the distribution of especies in multiequilibria systems from the stability constants and mass balance equations.


Tabla 5.1. Logaritmos de las constantes de estabilidad para los complejos de Cu2+

formados con los receptores pentamínicos, determinadas a 298.1 ± 0.1 K y fuerza

iónica 0.15 mol·dm-3 de NaClO4 para 3223, Py3223, mB3223, pB3223 y 0.15

mol·dm-3 de NaCl para Phen3223.

REACCIÓNA L1 L2 L4 L9 L10 M + L ML 21.28(2)b 20.44(3) 19.05(1) 15.70(4) 15.98(6)

ML + H MHL 8.86(1) 6.96(1) 7.25(3) 10.00(4) 10.28(4) MHL + H MH2L 3.39(2) 2.75(4) 3.33(2) 5.12(2) 5.18(1) MH2L + H MH3L 4.32(2) 3.64(2) MH3L + H MH4L 3.4(2)

2M + L M2L 22.01(6) 27.5(1) ML + M M2L 6.31 11.52

M2L + H M2HL 4.14 2M + L + H2O M2L(OH) + H 20.65(2) 15.19(2) 18.1(1)

M2L + H2O M2L(OH) + H -6.82 -9.4 2M + L + 2H2O M2L(OH)2 + 2H 10.84(5) 9.05(1) 6.04(3)

a Las cargas se han omitido para simplificar. b Los valores entre paréntesis son las desviación estándar de la última cifra significativa.

L4 mB3223

N

NN

N

NN N

NN

N

N

L1 3223 L2 Py3223 L10 Phen3223

N

NN

N

N

HH

HH

H2HH2

H

H

H H H

H

H

H

HHH

H H

N

NN

NN

N

N

NN

N

NN

H

H

HH

H

L9 pB3223


Figura 5.1. Diagramas de distribución para relaciones molares M: L (1:1) y (2:1) de

los complejos de Cu2+ formados con los receptores 3223, Py3223, mB3223, pB3223

y Phen3223. [M] = [L] = 1×10-3 mol·dm-3

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu

CuH4LCuH3L

Cu2HL

Cu2L Cu2L(OH)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu

CuH4L

CuH3L

CuH2L

CuHLCuL

Cu2HLCu2L

Cu2L(OH)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu

CuH3LCuH2L

CuHL

Cu2L

Cu2L(OH)

Cu2L(OH)2

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu

CuH3LCuH2L

CuHL CuL

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu

CuL

CuHLCuH2L

Cu2L(OH)2

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu CuLCuHL

CuH2L

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu

CuHLCuH2L

Cu2L(OH)

Cu2L(OH)2

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u CuCuLCuHL

CuH2L

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu CuLCuHL

CuH2L

Cu : 3223 (1:1)

Cu : Py3223 (2:1) Cu : Py3223 (1:1)

Cu : mB3223 (2:1) Cu : mB3223 (1:1)

Cu : pB3223 (2:1) Cu : pB3223 (1:1)

Cu : Phen3223 (2:1) Cu : Phen3223 (1:1)


Tabla 5.2. Logaritmos de las constantes de estabilidad para los complejos de Cu2+

formados con los receptores hexamínicos, determinadas a 298.1 ± 0.1 K y fuerza

iónica 0.15 mol·dm-3 de NaClO4 para Py22222, Py33233, 32223, Py32223 y

mB32223.


ML + H MHL 11.21(7) 9.53(3) 10.06(3) 9.64(3) 10.00(4) MHL + H MH2L 7.34(6) 7.56(3) 6.60(1) 6.71(2) 7.42(3) MH2L + H MH3L 4.05(7) 4.65(2) 3.48(2) 3.36(2) 3.64(2) MH3L + H MH4L 4.69(2)

2M + L M2L 32.12(9) 30.03(1) 30.21(2) 27.46(7) ML + M M2L 12.49 11.69 10.92 7.49

M2L + H M2HL 6.73(8) 4.38(3) 4.63(3) M2HL + H M2H2L 4.06(9)

2M + L + H2O M2L(OH) + H 21.38(1) 22.26(2) 23.73(2) 20.14(4) 21.16(3) M2L + H2O M2L(OH) + H -10.74 -7.77 -10.07 -6.3

2M + L + 2H2O M2L(OH)2 + 2H 11.25(4) a Las cargas se han omitido para simplificar. b Los valores entre paréntesis son la desviación estándar de la última cifra significativa.

NN N

N N

N N

NN N

N N

N N

NN N

N N

N N

N N

N N

N N

L7 Py32223 L8 mB32223

N N

N N

N N

L3 Py22222 L5 Py33233 L6 32223

H

H

H H

H

H H H

H H

HH

H

H H

H

H2 H2H H

H H

H H

H H

H H

H H



los complejos de Cu2+ formados con los receptores hexamínicos Py22222, Py33233,

32223, Py32223 y mB32223. [M] = [L] = 1×10-3 mol·dm-3

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u Cu

CuH3L

CuH2L

Cu2HL

Cu2L

Cu2L(OH)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu

CuH3LCuH2L

CuHL

Cu2L(OH)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu

CuH3LCuH2L

CuHL

CuLCu2H2L

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu

CuH3L

Cu2H2L Cu2HL

Cu2L

Cu2L(OH)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu

CuH4L

CuH3L

CuH2L

CuHL CuL

Cu2L

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u Cu

CuH4L

CuH3LCuH2L

Cu2HL

Cu2L Cu2L(OH)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u Cu

CuH3L

CuH2L CuHLCuL

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u Cu

CuH3L

CuH2L CuHLCuL

Cu2HL

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu

CuH3L

CuH2LCuHL

CuL

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu

CuH3LCuH2L

Cu2L

Cu2L(OH)

Cu2L(OH)2

Cu : Py22222 (1:1) Cu : Py22222 (2:1)

Cu : Py33233 (1:1) Cu : Py33233 (2:1)

Cu : 32223 (1:1) Cu : 32223 (2:1)

Cu : Py32223 (1:1) Cu : Py32223 (2:1)

Cu : mB32223 (1:1) Cu : mB32223 (2:1)


Los resultados obtenidos con los receptores pentamínicos indican la

presencia exclusiva de especies mononucleares para el receptor acíclico

3223 y la formación de especies mono y binucleares para los cuatro cíclicos

Py3223, mB3223, pB3223 y Phen3223. Los resultados obtenidos con los

receptores hexamínicos Py22222, Py33233, 32223, Py32223 y mB32223

indican la presencia de especies mono y binucleares para todos los

receptores. Como es habitual para estos receptores, la nuclearidad de los

complejos formados depende en gran medida de la relación molar M/L del

sistema, en el cual han sido realizadas las medidas.

5.1.1.- Análisis de los resultados obtenidos con relación molar

Cu2+: L (1:1)

Los diagramas de distribución en la serie de receptores pentamínicos en

relación molar M: L (1:1), muestran que la mayoría de las especies formadas

son mononucleares. De hecho, únicamente el receptor Phen3223, con el

mayor número de nitrógenos, forma a pH ácido dos especies de

estequiometría [Cu2L]4+ y [Cu2HL]5+. La contribución de ambas especies es

pequeña y no superan en ninguno de los dos casos el 30% en su porcentaje

de formación.

Si observamos los diagramas de distribución de la Figura 5.1, obtenidos con

esta relación molar, los receptores 3223, Py3223 y mB3223 presentan una

gran uniformidad en la naturaleza de los complejos formados, con especies

[CuHxL]2+x (x = 2, 1, 0). En todos los casos estas especies presentan el

mismo porcentaje de formación en intervalos de pH aproximados.


Para pB3223 y Phen3223 en el diagrama de distribución se puede observar

un leve desplazamiento a pH básico de las especies [CuHxL]2+x (x = 2, 1, 0),

junto a la formación a pH ácido de la especie triprotonada [CuH3L]5+ para

pB3223 y las especies triprotonada [CuH3L]5+ y tetraprotonada [CuH4L]6+

para el receptor Phen3223.

Las reacciones de protonación que tienen lugar sobre los nitrógenos que no

se unen al centro metálico son las que dan lugar a la formación de especies

[CuHxL]2+x (x = 4, 3). Por tanto, la presencia de especies de esta

estequiometría en el caso de los receptores pB3223 y Phen3223 podría

interpretar que, en éstos, el número de nitrógenos involucrados en la unión al

centro metálico Cu2+ es menor que para el resto de receptores pentamínicos.

En la serie de receptores hexamínicos, la mayoría de especies formadas en

relación molar M:L (1:1) son mononucleares. Como muestra la Figura 5.2,

únicamente los tres receptores que contienen piridina Py22222, Py33233,

Py32223 forman a pH ácido respectivamente, las especies binucleares

[Cu2H2L]6+, [Cu2L]4+ y [Cu2HL]5+. No obstante, la contribución de dichas

especies es pequeña y no superan en ningún caso el 20% de formación.

Si analizamos los diagramas de distribución de los receptores 32223,

Py32223 y mB32223, que contienen idéntica cadena poliamíca, se observa

que presentan una gran uniformidad en la naturaleza de los complejos

formados, con especies [CuHxL]2+x para (x =3, 2, 1, 0), en los mismos

intervalos de pH.

El receptor Py22222 presenta las mismas especies, pero su campo de

existencia se encuentra desplazado a pH más básico y, además la especie

[CuL]2+ no alcanza una formación del 80% hasta un pH superior a 12.0. Por


último, el receptor Py33233 es capaz de formar la especie tetraprotonada

[CuH4L]6+.

5.1.1.1. – Análisis de la constante de estabilidad de la especie [CuL]2+ de

las dos series estudiadas

El valor de la constante de estabilidad de la especie [CuL]2+ para los

complejos mononucleares, es una medida de la contribución entre el número

de átomos dadores y la flexibilidad estructural de cada uno de los receptores.

En la serie de pentaminas, si comparamos los valores de las constantes de

estabilidad del complejo [CuL]2+ de la Tabla 5.1, podemos observar que el

valor más alto corresponde al receptor acíclico 3223 (log KML= 21.28). La

mayor flexibilidad estructural de este tipo de receptor, le permite reordenarse

alrededor del ión metálico con mayor facilidad, lo que se refleja en el mayor

valor de su constante.

Con valores no muy alejados del receptor acíclico se encuentran el

piridinofano Py3223 (log KML= 20.44) y el metaciclofano mB3223 (log

KML= 19.05). Por último, con una diferencia aproximada de cinco unidades

logarítmicas, se encuentran el paraciclofano pB3223 (log KML= 15.70) y el

fenantrolinociclofano Phen3223 (log KML= 15.98).

A la vista de estos resultados, la superior estabilización de los complejos de

Cu2+ con el receptor que contiene piridina, Py3223, respecto al resto de

receptores cíclicos de la serie, podría considerarse como un indicio de la


participación del nitrógeno del anillo (NPy) en la esfera de coordinación del

metal.124,125

Por último, la disminución en el valor de la constante en los receptores

pB3223 y Phen3223, podría ser indicativo de un menor índice de

coordinación al ión metálico, como hemos adelantado. En el receptor

pB3223, esto podría estar provocado por la mayor separación impuesta por el

espaciador aromático para-benceno. En el receptor Phen3223, los nitrógenos

fenantrolínicos que son muy selectivos en su coordinación al Cu2+, impiden

que la cadena poliamínica se reordene con facilidad en torno al centro

metálico.

En la serie de hexaminas, si comparamos los valores de las constantes de

estabilidad de los complejos [CuL]2+ de la Tabla 5.2, podemos observar que

la constante más alta corresponde de nuevo al receptor acíclico 32223 (log

KML= 21.74). Aunque todos los receptores de esta serie presentan valores

muy similares, Py22222 (log KML= 19.63), Py33233 (log KML= 18.34),

Py32223 (log KML= 19.29) y mB32223 L8 (log KML= 19.97), la disminución

de la constante para el receptor Py33233, de un orden de magnitud,

confirmaría la mayor estabilidad de los complejos metálicos formados

cuando los anillos quelantes están constituidos por cadenas etilénicas como

las que presentan los receptores Py22222, Py32223 y mB32223. 126

124 V. Felix, M. J. Calhorda, J. Costa, R. Delgado, C. Brito, M. T. Duarte, T. Arcos, M.G. B. Drew, J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1996, 24, 4543.

125 J. A. Muñoz, L. Escriche, J. Casabó, C. Pérez Jiménez, R. Kivekas, R. Shillanpa, Inorg. Chim. Acta. 1997, 257, 99.

126 R. D. Hancock, A. E. Martell, Chem. Rev. 1989, 89, 1875.


5.1.1.2. – Comparación de la constante de estabilidad de la especie

[CuL]2+ con receptores relacionados

Con todo lo descrito, un aspecto fundamental a evaluar cuando se disponen

de datos que hacen referencia a la estabilidad de los complejos formados, es

el número de nitrógenos dadores que se encuentran unidos al Cu2+. A

excepción del receptor Phen3223, en las dos series estudiadas, esta cuestión

sólo tiene sentido cuando hablamos de complejos 1:1, ya que la formación

de complejos binucleares requieren necesariamente la implicación de todos

los nitrógenos presentes en los receptores.

Aunque no es muy preciso comparar el valor de estas constantes, para

predecir el número de átomos de nitrógeno involucrados en la coordinación

al centro metálico, en ocasiones se utiliza como herramienta, cuando no se

dispone de las estructuras cristalinas correspondientes, teniendo siempre en

cuenta el carácter orientativo de estas comparaciones.

En el apartado 5.2.1, se describen las dos estructuras cristalinas obtenidas

para los complejos 1:1 entre los receptores Py3223 y mB3223 y Cu2+. La

estructura encontrada para el piridinofano Py3223 es un octaedro altamente

distorsionado y la estructura encontrada para el metaciclofano mB3223 es

pirámide de base cuadrada distorsionada. Por tanto en índice de coordinación

de ambos receptores será respectivamente seis y cinco.


Para el receptor acíclico 3223 se ha demostrado127 mediante espectroscopía

UV-Visible que los cinco nitrógenos que contiene el receptor están

involucrados en la coordinación al centro metálico. Cuatro de ellos ocupando

las posiciones ecuatoriales de un tetraedro y el último, ocupando la posición

axial.

Para deducir el índice de coordinación del resto de receptores de la serie de

pentaminas, pB3223 y Phen3223, vamos a comparar el valor de la constante

de estabilidad de la especie [CuL]2+ de estos receptores, con las de receptores

relacionados, donde los grupos coordinantes han sido establecidos con

exactitud, mediante difracción de rayos X.

En la Figura 5.3, se detallan las constantes de estabilidad de la especie

[CuL]2+ encontradas en la literatura científica para distintos

poliazacicloalcanos y poliazaciclofanos.

En primer lugar, encontramos que los valores de KML= 1015 de los receptores

pB3223 y Phen3223 estarían de acuerdo con un entorno tricoordinado. Por

tanto estos receptores actuarían como ligandos quelatos tridentados. En los

poliazaciclofanos mB323 128 y pB323 129 está confirmado por cristalografía,

que son tres los grupos amino enlazados al metal y el resultado es coherente

127 J. Aguilar, P. Díaz, F. Escartí, E. García-España, L. Gil, C. Soriano, B. Verdejo, Inorg. Chim.

Acta. 2002, 339, 307

128 D. K. Chand, H. J. Schneider, J. A. Aguilar, F. Escartí, E. García-España, S. V. Luis, Inorg. Chim. Acta. 2000, 316, 71.

129 A. Andrés, M. I. Burguete, E. García-España, S. V. Luis, J. F.Miravet, C. Soriano, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1993, 749.


con el hecho de que sus constantes sean del mismo orden, que las

encontradas para tres receptores que sólo presentan tres átomos dadores, los

triazacicloalcanos130 [9]aneN3, [11]aneN3, [12]aneN3.

N

NN

N NN

N

N

HHH

H

H

H

HHN

N

N

N

N

N

N

N

H

H

H

H H HN N

N

[9]aneN3 [11]aneN3 [12]aneN3

mB323 pB323

Py22 Py33 Py32

log KCuL= 15.5 log KCuL= 14.4 log KCuL= 12.6

log KCuL= 13.2 log KCuL= 13.0

log KCuL= 20.1 log KCuL= 19.8 log KCuL= 18.6

HHH H

HH

H

H

HNN

N

N

N

N NHH

HN

N N

Figura 5.3. Constantes de estabilidad de la especie [CuL]2+, encontrados en la

literatura científica para poliazacicloalcanos y poliazaciclofanos

En segundo lugar, los valores de KML alrededor de 1020, encontrados para los

receptores hexamínicos Py22222, Py33233, Py32223 y mB32223

corresponderían con un entorno tetracoordinado131. Estos receptores,

actuarían como ligandos quelatos tetradentados. Los datos recopilados para

130 A. Bianchi, M. Micheloni, P. Paoletti, Coord. Chem. Rev. 1991, 110, 17.

131 A. E. Martell, R. M. Smith, R. J. Motekaitis, NIST Critically Selected Stability Constans of Metal Complexes Database, NIST Standard Reference Database, version 4, 1997.


los poliazapiridinofanos132 Py22, Py32 y Py33 muestran la participación de

cuatro grupos básicos en la formación del complejo [CuL]2+ y presentan

valores en sus constantes, muy similares a las de los receptores hexamínicos.

5.1.2.- Estuctura de Rayos X de los complejos [CuL2](ClO4)2 y

[Cu2(L4)2(µ-Br)](ClO4)4

5.1.2.1.- Introducción

Para la resolución de las estructuras cristalinas de los complejos la difracción

de rayos X de monocristal, es la técnica que proporciona con mayor

exactitud valores de las distancias y los ángulos de enlace que se establecen

entre receptores y centros metálicos. A continuación se describen dos

estructuras cristalinas obtenidas para los complejos 1:1 entre los receptores

Py3223, mB3223 y el Cu2+.

5.1.2.2.- Estuctura del complejo [CuPy3223](ClO4)2

La estructura del complejo (1:1) de Cu2+ con el receptor Py3223, de fórmula

[C17H32CuN6](ClO4), ha sido resuelta mediante difracción de rayos X. Los

cristales, de color azul fueron obtenidos por evaporación de disoluciones

acuosas a pH 10.0 conteniendo cantidades equimoleculares del receptor y

Cu(ClO4)2. El grupo espacial encontrado es monoclínico, P21/c, con a=

12.427(5) Å, b= 13.143(5) Å y c= 16.662(5) Å, α= γ= 90.00(5)º, β=

110.00(5)º.

132 J. Costa, R. Delgado, Inorg. Chem. 1993, 32, 5257.


En la Figura 5.4, se muestran los valores de las distancias de enlace (Å) y

ángulos (º) del entorno de coordinación del metal junto con una perspectiva

de la estructura del complejo obtenida con el programa ORTEP133

Distancias de enlace Å Ángulos º Cu(1)-N(3) 2.025(7) N(5)-Cu(1)-N(4) 102.6(3) Cu(1)-N(5) 2.041(6) N(3)-Cu(1)-N(4) 84.1(3) Cu(1)-N(2) 2.066(6) N(3)-Cu(1)-N(2) 81.2(3) Cu(1)-N(4) 2.112(6) N(5)-Cu(1)-N(2) 92.0(2) Cu(1)-N(1) 2.398(6) N(3)-Cu(1)-N(1) 104.3(3) Cu(1)-N(6) 2.549(7) N(5)-Cu(1)-N(1) 77.2(2)

N(2)-Cu(1)-N(1) 95.2(2) N(4)-Cu(1)-N(1) 91.7(2) N(3)-Cu(1)-N(6) 107.4(3) N(5)-Cu(1)-N(6) 71.8(2) N(2)-Cu(1)-N(6) 94.1(2) N(4)-Cu(1)-N(6) 87.0(2) N(1)-Cu(1)-N(6) 147.8(2)

Figura 5.4. Estructura Molecular del catión [CuPy3223]2+ con distancias (Å) y

ángulos (º) más característicos del entorno de coordinación del ión metálico

133 C. K. Johnson, ORTEP. Report ORNL-3794, Oak Ridge National Laboratory, Oak Ridge, TN, 1971.


Como muestra la figura, el Cu2+ presenta una geometría octaédrica altamente

distorsionada. El plano ecuatorial está definido por el nitrógeno del anillo

piridínico N(5), ya postulada durante la discusión de los datos

potenciométricos, y los tres nitrógenos centrales de la cadena poliamínica.

Los dos nitrógenos bencílicos ocupan las posiciones axiales del octaedro.

Las distancias de enlace en el plano ecuatorial son bastante uniformes,

oscilando entre 2.025(7) y 2.112(7) Å. Las distancias axiales son de 2.398(6)

Å para el enlace Cu-N(1) y 2.549(7) Å para el enlace Cu-N(6). La estructura

puede ser interpretada teniendo en cuenta la participación del nitrógeno

piridínico en la esfera de coordinación y las dificultades estéricas resultantes

de la coordinación entre el ión metálico y los dos nitrógenos bencílicos. La

parte central de la molécula, que es más flexible estructuralmente, puede

reordenarse para proporcionar los tres nitrógenos restantes necesarios para

completar una coordinación cuadrada plana basal del ión Cu2+.

5.1.2.3.- Estuctura del complejo [Cu2(mB3223)2(µ-Br)](ClO4)4

La estructura del complejo (2:2) de Cu2+ con el receptor mB3223, de fórmula

[C36H67BrCuN6](ClO4)4 ha sido resuelta mediente difracción de rayos X. Los

cristales, de color azul, fueron obtenidos por evaporación de disoluciones

acuosas a pH 10.0 conteniendo cantidades equimoleculares del receptor y

Cu(ClO4)2. El grupo espacial encontrado es ortorómbico P 212121, con a=

13.9222(6) Å, b= 18.8422(1) Å y c= 19.9892(1) Å, α= β= γ= 90.00(5)º.

En la Figura 5.5, se muestran los valores de las distancias de enlace (Å) y

ángulos (º) del entorno de coordinación del metal junto con una perspectiva

de la estructura del complejo obtenida con el programa ORTEP12.


Distancias de enlace

Å Ángulos º

Cu(1)-Br(1) 2.701(4) Cu(1)-Br(1)-Cu(2) 166.9(1) Cu(2)-Br(1) 2.728(4) N(1)-Cu(1)-N(2) 91.0(8) Cu(1)-N(1) 2.01(2) N(1)-Cu(1)-N(3) 165.0(8) Cu(1)-N(2) 1.93(2) N(1)-Cu(1)-N(4) 98.2(7) Cu(1)-N(3) 1.96(2) N(2)-Cu(1)-N(3) 84.9(8) Cu(2)-N(4) 2.11(2) N(2)-Cu(1)-N(4) 162.8(7) Cu(2)-N(6) 2.01(2) N(3)-Cu(1)-N(4) 82.5(8) Cu(2)-N(7) 1.99(2) N(6)-Cu(2)-N(7) 93.1(9) Cu(2)-N(8) 2.01(2) N(6)-Cu(2)-N(8) 167.9(9) Cu(2)-N(9) 2.06(2) N(6)-Cu(2)-N(9) 99.4(8)

N(7)-Cu(2)-N(8) 82.0(1) N(7)-Cu(2)-N(9) 161.1(9) N(8)-Cu(2)-N(9) 83.4(9)

Figura 5.5. Estructura Molecular del complejo [Cu2(mB3223)2(µ-Br)](ClO4)4 con

distancias (Å) y ángulos(º) más característicos del entorno de coordinación


La estructura del complejo [Cu2(mB3223)2(µ-Br)](ClO4)4 muestra cada

centro metálico en un entorno pentacoordinado, donde cuatro de los grupos

dadores son nitrógenos que pertenecen al macrociclo y el quinto de los

grupos es un átomo de bromo que actúa como ligando puente entre los dos

átomos de cobre. Cada catión se rodea de una pirámide de base cuadrada

distorsionada en la que el plano inferior está definido por uno de los

nitrógenos adyacentes al anillo bencílico y los tres nitrógenos de la cadena

poliamínica consecutivos a él. La posición apical es ocupada en ambos

núcleos por un ligando externo, bromo, que actúa como puente entre los dos

centros metálicos. No se observa elevación del Cu2+ sobre el plano

ecuatorial.

5.1.3.- Análisis de los resultados obtenidos en relación molar Cu2+:

L (2:1)

El aumento de la concentración de Cu2+ en la disolución, hasta alcanzar la

proporción molar M: L (2:1) permite a los receptores cíclicos de la serie de

pentaminas y hexaminas, formar especies mononucleares y binucleares. La

necesidad de configurar dos entornos de coordinación, en lugar de uno,

impulsa la formación de mono y dihidroxocomplejos tal y como muestra los

diagramas de distribución de especies de la Figura 5.1 y 5.2.

La formación de este tipo de especies es uno de los aspectos más relevantes

dentro de las líneas de investigación que se desarrollan entorno a este tipo de

receptores. Aunque escapa a los límites del trabajo desarrollado hasta ahora,


podemos prever que dichas especies mostrarán propiedades muy interesantes

en procesos de hidrólisis con substratos electrofílicos.134,135,136,137

Al analizar la formación de especies en la serie de pentaminas, podemos

observar el predominio a pH ácido de especies mononucleares. Únicamente

en el diagrama del receptor Phen3223 coexisten especies mono y binucleares

en la zona de pH más bajo. A partir de pH 6.0 y en todo el intervalo de pH

básico, la totalidad de especies formadas son binucleares para los cuatro

receptores cíclicos Py3223, mB3223, pB3223 y Phen3223.

La presencia de espaciadores aromáticos introducen diferencias en cuanto al

número y tipo de especies binucleares detectadas en el intervalo de pH

estudiado. En principio, lo más destacable es que, en el caso de los

receptores Py3223 y mB3223, la formación de complejos binucleares sólo es

factible en forma de hidroxocomplejos. Si atendemos al número de especies

formadas, el receptor mB3223 solo presenta la especie [Cu2L(OH)2]2+que

predomina en todo el intervalo de pH a partir de 6.0. El receptor pB3223, es

capaz de formar, además, las especies [Cu2L]4+, [Cu2L(OH)]3+y

[Cu2L(OH)2]2+. Por último, el receptor Phen3223 forma las especies

[Cu2L]4+, [Cu2HL]5+, [Cu2L(OH)]3+, y, en una situación intermedia, se

encuentra el receptor Py3223 con dos especies predominantes a partir de pH

6.0, [Cu2L(OH)]3+y [Cu2L(OH)2]2+.

En la serie de hexaminas el papel coordinante del nitrógeno piridínico se

revela como decisivo en la formación del complejos binucleares. La

134 B. Altava, M. I. Burguete, S. V. Luis, J. F. Miravet, E. García-España, V. Marcelino, C. Soriano, Tetrahedron. 1997, 53, 4751.

135 E. Kimura, I. Nakamura, T. Koike, M. Shionoya, Y. Kodama, T. Ikeda, M. Shiro, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4771.

136 T. Koike, S. Kajitani, E. Kimura, I. Nakamura, M. Shiro, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1210.

137 C. Bazzicalupi, A. Bencini, E. Berni, S. Cianttini, A. Bianchi, C. Giorgi, P. Paoletti, B. Valtancoli, Inorg. Chim. Acta. 2001, 317, 259.


constante del receptor mB32223 (log KM2L= 27.46) es la más baja de la serie

y corresponde al único receptor que no contiene piridina. Esta constante es

tres órdenes de magnitud inferior a su homólogo con idéntica cadena

poliamínica, el receptor Py32223 (log KM2L= 30.21).

Respecto al número y tipo de especies binucleares formadas por los

receptores cíclicos de la serie, el aumento a siete átomos de nitrógeno en los

receptores que contienen piridina Py22222, Py33233 y Py32223, disminuye

la formación de especies dihidroxiladas favoreciendo la estabilidad de la

especie [Cu2L]4+. En los tres receptores piridínicos esta especie predomina

en el intervalo de pH entre 4.0 y 8.0 con un porcentaje de formación del

100%. A diferencia de estos, en el receptor mB32223 la especie [Cu2L]4+

solo cuenta con un porcentaje de formación del 20%, predominando a partir

de pH 6.0, las especies [Cu2L(OH)]3+y [Cu2L(OH)2]2+.

Por último, es significativa la similitud existente en los diagramas de

distribución de especies para esta relación molar, del receptor de la serie de

pentaminas pB3223 y en los receptores hexamínicos Py33233 y mB32223.

En los tres casos, a un pH relativamente bajo, la formación de la especie

[Cu2L]4+ se ve desfavorecida y comienza a ser reemplazada por la

monohidroxilada [Cu2L(OH)]3+. Si atendemos en las Tablas 5.1 y 5.2, el

valor de las constantes de la reacción de formación de esta especie (M2L +

H2O M2L(OH) + H) para los tres receptores pB3223 Py33233 y

mB32223, es indicativo de la actuación del ión hidroxilo (OH-) como

ligando puente entre los dos centros metálicos.


5.2.- Constantes de estabilidad de los complejos de Zn2+

En las Tablas 5.3 y 5.4, se detallan, respectivamente, los logaritmos de las

constantes de estabilidad para la formación de complejos de Zn2+ con los

receptores pentamínicos 3223, Py3223, mB3223, pB3223 y Phen3223 y los

hexamínicos, Py33233, 32223 y Py32223. Estas fueron determinadas

potenciométricamente para relaciones molares M: L (1:1) y (2:1) a 298.1 ±

0.1 K y fuerza iónica constante 0.15 mol·dm-3 de NaCl para Phen3223, y 0.15

mol·dm-3 de NaClO4 para el resto de los receptores. El cálculo de las

constantes se realizó con el programa HYPERQUAD1. Con los datos

mostrados en las tablas y el programa HYSS2 se han elaborado los diagramas

de distribución, Figuras 5.6 y 5.7.


Tabla 5.3. Logaritmos de las constantes de estabilidad para los complejos de Zn2+

formados con los receptores pentamínicos, determinadas a 298.1 ± 0.1 K y fuerza

iónica 0.15 mol·dm-3 de NaClO4 para 3223, Py3223, mB3223, pB3223 y 0.15

mol·dm-3 de NaCl para Phen3223.


ML + H HML 7.43(1) 7.72(1) 7.14(6) 8.45(2) HML + H H2ML 7.28(5) 6.96(2) H2ML + H H3ML 6.59(6) 6.11(2) H3ML + H H4ML 3.96(2)

M + L + H2O ML(OH) + H 1.88(2) -0.16(2) 4.99(5)

M + L + 2H2O ML(OH) 2 + 2H -4.92(5)

2M + L M2L 16.26(3) M2L + H M2HL 6.28(2) 2M + L + H2O

M2L(OH) + H 8.48(4)

2M + L + 2H2O M2L(OH) 2 + 2H -1.35(5)

a Las cargas se han omitido para simplificar. b Los valores entre paréntesis son la desviación estándar de la última cifra significativa.

L4 mB3223

N

NN

N

NN N

NN

N

N

L1 3223 L2 Py3223 L10 Phen3223

N

NN

N

N

HH

HH

H2HH2

H

H

H H H

H

H

H

HHH

H H

N

NN

NN

N

N

NN

N

NN

H

H

HH

H

L9 pB3223



los complejos de Zn2+ formados con los receptores pentamínicos 3223, Py3223,

mB3223, pB3223 y Phen3223. [M] = [L] = 1×10-3 mol·dm-3

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

n

Zn ZnLZnHL

ZnL(OH)

Zn : 3223 (1 : 1)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

n

ZnZnL

ZnHL

ZnL(OH)

Zn : mB3223 (1 : 1)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

n

ZnZnH3L

ZnH2L

ZnHL

ZnL

ZnL(OH)ZnL(OH)2

Zn : pB3223 (1 : 1)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

n

Zn

ZnH4L

ZnH3LZnH2L

ZnHL ZnL

Zn : Phen3223 (1 : 1)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

n Zn

ZnH4L

ZnH3L

ZnH2LZnHL

Zn2L

Zn2HL

Zn2L(OH)Zn2L(OH)2

Zn : Phen3223 (2 : 1)

Zn : Py3223 (1 : 1)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

n

Zn ZnL


Tabla 5.4. Logaritmos de las constantes de estabilidad para los complejos de Zn2+

formados con los receptores hexamínicos, determinadas a 298.1 ± 0.1 K y fuerza

iónica 0.15 mol·dm-3 de NaClO4 para Py33233, 32223, Py32223

NN N

N N

N N

NN N

N N

N N

L5 Py33233 L6 32223 L7 Py32223

N N

N N

N N

H2 H2

H H

H H

HH

H

HH

H

HH

H

HH

H

REACCIÓNA L5 L6 L7 M + L ML 10.76(3)b 14.46(2) 10.78(4)

ML + H HML 9.28(2) 9.27(1) 9.33(2) HML + H H2ML 6.65(5) 6.11(1) 6.37(1) H2ML + H H3ML 6.96(3) 7.31

2M + L M2L 15.69(4) 15.57(7) 2M + L + H2O M2L(OH) +

H 8.10(2) 8.09(2)

2M + L + 2H2O M2L(OH) 2 + 2H -1.80(3) 2.66(2) -1.79(4)

a Las cargas se han omitido para simplificar. b Los valores entre paréntesis son la desviación estándar de la última cifra significativa.



los complejos de Zn2+ formados con los receptores hexamínicos Py33233, 32223,

Py32223. [M] = [L] = 1×10-3 mol·dm-3

De acuerdo con los resultados obtenidos no existen complejos binucleares en

la serie a excepción del receptor Phen3223, que presenta las especies

[Zn2L]4+, [Zn2HL]5+, [Zn2L(OH)]3+y [Zn2L(OH)2]+2.

Los resultados obtenidos para la serie de receptores hexamínicos, indican la

presencia especies mono y binucleares en todos los receptores cíclicos de la

serie Py33233, 32223, Py32223. Los receptores Py33233, Py32223 y

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100%

form

atio

n re

lativ

e to

Zn Zn

ZnH3L ZnH2L

ZnHL

ZnL

ZnL(OH)

Zn2LZn2L(OH)

Zn2L(OH)2

Zn : Py33233 (1:1)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

n Zn

ZnH3LZnH2L

ZnHL Zn2L

Zn2L(OH)Zn2L(OH)2

Zn : Py33233 (2:1)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

n

Zn

ZnH2L

ZnHL

ZnL

Zn : 32223 (1:1)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

n Zn

ZnH2L

ZnHL

Zn2L(OH)2

Zn : 32223 (2:1)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

n

Zn ZnH3L

ZnH2L

ZnHLZnL

ZnL(OH)

Zn2L(OH)2

Zn : Py32223 (1:1)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

n Zn

ZnH3L

ZnH2L

ZnHL Zn2L

Zn2L(OH)Zn2L(OH)2

Zn : Py32223 (2:1)


Phen3223, que contienen en su estructura siete átomos de nitrógeno,

muestran una gran similitud en los valores de las constantes de estabilidad

que presentan así como en las especies binucleares formadas, tal y como se

refleja en los diagramas de formación de especies de las Figuras 5.6 y 5.7.

Por esta razón se analizarán a continuación de manera conjunta en relación

molar M: L (2:1).

La nuclearidad de los complejos formados depende en gran medida de la

relación molar M/L del sistema, en el cual han sido realizadas las medidas.

5.2.1.- Análisis de los resultados obtenidos en relación molar Zn2+:

L (1:1)

Para la serie de pentaminas en relación molar M: L (1:1), el modelo más

simple de especiación corresponde al receptor Py3223 con la presencia de un

solo complejo de estequiometría [ZnL]2+ en condiciones de gran estabilidad

termodinámica con la contante de estabilidad más alta de la serie Py3223

(log KML= 14.96). A diferencia de Py3223, los receptores 3223 y mB3223

son capaces de formar la especie monoprotonada [ZnHL]3+ a un pH neutro y

la monohidroxilada [ZnL(OH)]+1 a pH básico.

En el receptor Py3223, el complejo [ZnL]2+ predomina en solitario en el

intervalo de pH 6.0 a 10.0, mientras que en los receptores mB3223 y pB3223

dicha especie se ve desfavorecida y comienza a ser reemplazada por las

especies hidroxiladas a partir de pH 8.0. Los receptores pB3223 y Phen3223

presentan la mayor variedad de especies mononucleares de estequiometría

[ZnHxL]2+x, con x que varía desde 3 hasta -2 para pB3223 y de 4 a 0 para

Phen3223.


Por otro lado, para la serie de hexaminas en relación molar M: L (1:1), los

receptores Py33233, 32223 y Py32223 presentan especies mononucleares

formadas de estequiometría [ZnHxL]2+x con x que varía desde 3 hasta -1 para

Py33233 y Py32223 y de 2 a 0 para 32223.

Como en el estudio realizado para el ión metálico Cu2+, un importante

aspecto a discutir, es el número de átomos dadores de nitrógeno se

encuentran involucrados en la unión al ión metálico Zn2+. En el caso de las

dos series a estudio, la cuestión sólo cobra sentido cuando hablamos de

complejos en relación molar M: L (1:1), ya que la formación de especies

binucleares requieren necesariamente la implicación de todos los nitrógenos

presentes en los receptores.

Como se ha detallado con anterioridad, una importante herramienta en la

evaluación de los resultados obtenidos, son los datos de estabilidad de

receptores relacionados, que se detallan a continuación en la Figura 5.8. En

este conjunto de datos disponibles, el número de grupos coordinantes ya han

sido establecidos con exactitud, mediante difracción de rayos X de las

correspondientes estructuras cristalinas de los complejos.


N

NN

N NN

N

N

HHH

H

H

H

N

N

N

N

H

H

H

H H HN N

N

HH

H

[9]aneN3 [10]aneN3 [11]aneN3

mB323

Py22 Py33

log KZnL= 11.6 log KZnL= 11.3 log KZnL= 10.4

log KZnL= 9.8 log KZnL= 10.1

log KZnL= 14.4 log KZnL= 12.8

H H

HH

NN

N

N

H

H

H

log KZnL= 14.3

Py32

H

HH

HH

mB2222

N N

NN

N

N

N NN N

N

Figura 5.8. Constantes de estabilidad de la especie [ZnL]2+ para los

poliazacicloalcanos y poliazaciclofanos

Si atendemos a los valores del complejo [ZnL]2+ en los receptores de ambas

series, reflejados en las Tablas 5.3 y 5.4, los resultados obtenidos nos

permite agrupar a los receptores en dos grupos bien diferenciados.

En primer lugar, situaríamos a el grupo formado por los receptores mB3223

(log KML= 9.72), Py33233 (log KML= 10.76), Py32223 (log KML= 10.78) y

Phen3223 (log KML= 10.96), que presentan constantes muy similares a los


poliazaciclofanos mB323 7 y mB2222138. Para éstos, la literatura indica que

son tres los grupos amino enlazados al metal y así lo apoya el hecho de que

sus constantes sean del mismo orden, que las encontradas para los tres

receptores que presentan tres átomos dadores, los triazacicloalcanos9

[9]aneN3, [10]aneN3 y [11]aneN3.

Por otro lado, en los datos recopilados para los poliazapiridinofanos10 Py22,

Py32 y Py33, la literatura indica la participación de cuatro grupos básicos, en

la formación del complejo [ZnL]2+ Estos receptores muestran valores de sus

constantes, muy similares a las de los receptores 3223 (log KML= 13.01),

Py3223 (log KML= 14.96), pB3223 (log KML= 13.12) y 32223 (log KML=

14.46).

5.2.2.- Análisis de los resultados obtenidos en relación molar Zn2+:

L (2:1)

El aumento de la concentración de Zn2+ en la disolución hasta alcanzar

relación molar M: L (2:1), permite a los receptores Py33233, 32223,

Py32223 y Phen3223 la formación de especies binucleares a partir de pH

6.0.

El aspecto más relevante de los complejos binucleares formados por los

cuatro receptores, es que tienen lugar en forma de especies mono y

dihidroxiladas, con un porcentaje de formación de más del 80%, a un pH

relativamente bajo. De hecho, la especie [Zn2L]4+ sólo es representativa para

el receptor Phen3223 en el intervalo de pH 6.0 a 9.0, con un porcentaje de

138 Tesis de D. José Miguel Llinares, “Síntesis, Protonación y Química de Coordinación de Receptores Polinitrogenados con Unidades Aromáticas”.

Universidad de Valencia, Marzo 1998.


formación del 60%. En el receptor acíclico 32223, la especie ni siquiera se

detecta y para los receptores Py33233 y Py32223 en el mismo intervalo de

pH, su porcentaje de formación no supera el 20%.

Esta tendencia hidrolítica mostrada por los receptores Py33233, 32223,

Py32223 y Phen3223 podría ser utilizada para que actuaran como receptores

abióticos139,140,141, mimetizando la actividad de enzimas como las Zinc-

hidrolasas. Estos enzimas, utilizan dos centros metálicos de Zn2+ para la

activación de ciertos substratos. En muchas ocasiones, el nucleófilo es un

grupo hidroxilo que generalmente se forma por la desprotonación de una

molécula de agua coordinada.

139 E. Kimura, Prog. Inorg. Chem. 1994, 41, 443.

140 E. Kimura, H. Hashimoto, T. Koike, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10963.

141 E. Kimura, T. Koike, Adv. Inorg. Chem. 1997, 44, 229.


5.3.- Estudios Cinéticos

Las conclusiones derivadas de los datos potenciométricos sobre los entornos

de coordinación para el Cu2+ pueden ser contrastadas mediante estudios

como el que trata el presente apartado donde se analiza la disociación de los

complejos metálicos provocada por la disminución del pH. Este tipo de

experimentos consisten en la adición de cantidades crecientes de ácido a

disoluciones del receptor y Cu2+ para desplazar el equilibrio de complejación

hacia los reactivos por protonación de los grupos amino.

[CuHxL](2+x)+ + H+exc → Cu2+ + [HxL]x+ [5.1]

Las cinéticas de este tipo de procesos de descomposición han sido

ampliamente estudiadas por el grupo del profesor Manuel García Basallote,

proporcionando información tanto de los propios procesos de

descomposición como de las propiedades de los complejos.

A continuación se realizará una breve descripción de las experiencias de esta

naturaleza que han sido aplicadas a los receptores pentamínicos 3223,

Py3223 y Phen3223.

5.3.1.- Cinética de descomposición de los complejos de Cu2+ de los

receptores 3223 y Py3223

Para el receptor 3223142, los diagramas de distribución en relación molar 1:1

mostraban la formación de tres especies CuL2+, CuHL3+ CuH2L4+de los

142 P. Díaz, M. G. Basallote, M. A. Mañez, L. Gil, E. García-España, J. Latorre, C. Soriano, B. Verdejo, S. V. Luis, Dalton Trans. 2003, 1186


cuales el tercero no se ha tenido en cuenta porque apenas presenta un 30%

de formación. Las cinéticas de descomposición de los dos complejos tienen

lugar en un único paso. La representación de los datos de k1obs en función de

la concentración de ácido, incluidos en la Figura 5.9, da lugar a una recta

que pasa por el origen y que viene expresada por la ecuación [5.2]:

kobs = b[H+] [5.2]

La constante de proporcionalidad b, deducida a partir de la pendiente de la

recta anterior es 216 ± 3 mol-1·dm3 s-1, para la especie CuL2+ y 219 ± 3

mol-1·dm3 s-1 para la especie CuHL3+, valores que pueden considerarse

equivalentes.

Para el receptor Py322321 tres han sido las especies estudiadas, dos

mononucleares (CuL2+, CuHL3+) y una binuclear (Cu2L(OH)3+).

Figura 5.9. Representación de la dependencia de la constante de velocidad

observada con la concentración de ácido, en la descomposición de los complejos

Cu2+ con los receptores 3223 (L) y Py3223 (L1)


Tal y como muestran los datos recogidos en la Figura 5.9, la

descomposición de los complejos ocurre en dos etapas cuyas constantes de

velocidad k1obs y k2obs varían con la concentración de ácido de acuerdo con

las ecuaciones [5.3] y [5.4]:

[5.3]

[5.4]

A pesar de las aparentes diferencias, las ecuaciones [5.2], [5.3] y [5.4]

derivan de la ecuación [5.4], la cual ha sido deducida para analizar el

comportamiento cinético de sistemas de características similares143

La ley de velocidad puede ser interpretada en términos del mecanismo

descrito144 por las siguientes ecuaciones [5.5]-[5.7]:

ML (ML)* k1, k-1 [5.5]

(ML)* + H+ → M + HL kH [5.6]

(ML)* + H2O → M + HL+ kH2O [5.7]

143 M. G. Basallote, J. Durán, M. J. Fernández- Trujillo, M. A. Mañez, J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1999, 3817.

144 R. A. Read, D. W. Margerum, Inorg. Chem. Soc. 1981, 20, 3143.


Donde se considera la formación inicial, bajo condiciones de estado

estacionario de una especie activada (ML)* en la que tiene lugar una

debilitación de los enlaces Cu-N pero sin que sean reemplazados por ningún

otro ligando. Este primer paso es seguido por un ataque paralelo de protones

del ácido añadido y/o disolvente que conduce a la descomposición final del

complejo. Los cambios experimentados en los espectros de los complejos,

durante el transcurso de la descomposición permiten calcular el espectro del

intermedio de la reacción. En todos los casos, la situación encontrada ha sido

similar con el intermedio representado por una banda débil centrada sobre

600 nm aproximadamente, tal y como se muestra en la Figura 5.10, para el

caso de la especie CuHL3+.

Figura 5.10. Espectros de absorción para la reacción de descomposición de la

especie CuHL3+ del receptor Py3223

Los parámetros mecanísticos k1, kH/ kH2O y k-1/ kH2O han sido calculados a

partir de los parámetros a, b y c mediante las siguientes ecuaciones:145

145 M. J. Fernández- Trujillo, B. Szpoganicz, M. A. Mañez, L. T. Kist, M. G. Basallote, Polyhedron. 1996, 15, 3511.


k1 = b / c

kH/ kH2O = b / a

k-1/ kH2O= [b /( a × c)] -1

5.3.2.- Cinética de descomposición de los complejos de Cu2+ del

receptor Phen3223

Un proceso de interés en la química de complejos macrocíclicos, lo

constituye el movimiento del ión metálico dentro de la cavidad del

macrociclo inducido por un gradiente de protones, como el que se expone

para el receptor Phen3223146.

Este fenómeno, que produce cambios en la estructura del complejo y su

posterior reestructuración molecular es una característica clave que tiene su

paralelismo en los sistemas biológicos. Algunos ejemplos de movimientos

acoplados a cambios en la concentración de protones son la rotación de la

proteína γ que actúa como eje en la F0/F1 ATP-sintasa147, y el cambio en la

coordinación del Cu2+ en la proteína CopC.148

Los complejos mononucleares que contienen dos sitios de coordinación

pueden servir como modelos para estudiar este tipo de movimiento

molecular elemental. En el caso del receptor Phen3223, la valoración de

disoluciones en presencia de iones Cu2+ muestra cambios en el espectro UV-

146 A. Mendoza, J. Aguilar, M. G. Basallote, L. Gil, J. C. Hernández, M. A. Mañez, E. García-España, L. Ruiz-Ramirez, C. Soriano, B. Verdejo, Chem. Commun. 2003, 3032 147 P. D. Boyer, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2296.

148 L. Zhang, M. Koay, M. J. Maher, Z. Xiao, A. G. Wedd, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5834.


visible, desplazándose el máximo desde 770 nm hasta 584 nm como muestra

la Figura 5.11.

Este cambio tiene lugar según la reacción [CuH4L]6+ → [CuHL]3+ + 3H+ al

pasar de disoluciones ácidas donde predomina la especie [CuH4L]6+, hasta

valores de pH 6.0 donde la especie [CuHL]3+ es la única existente en la

disolución.

Figura 5.11. Espectro UV-visible en función del pH, para el sistema Cu2+-Phen3223

El complejo [CuHL]3+ se descompone en dos etapas cinéticamente

distinguibles. A bajas concentraciones de ácido añadido se detectan

pequeñas cantidades de la especie [CuH4L]6+. La dependencia de las

constantes de velocidad para ambas etapas se ajusta a la ecuación [5.8]

[5.8]

0

0.05

0.1

0.15

450 500 550 600 650 700 750 800 850

λ(nmm)

Abs

orba

nce

pH=3.1

pH=3.5

pH=4.1

pH=4.4

pH=4.6

pH=5.0

pH=8.6pH=6.1

pH=5.6


La cinética de descomposición del complejo [CuH4L]6+ es más lenta y se

ajusta a la ecuación [5.9]

[5.9]

Mediante experimentos de flujo detenido, se pudo confirmar que el

intermedio detectado durante la descomposición de [CuHL]3+ tiene una

banda de absorción en torno a 690 nm, una posición intermedia entre las

bandas mostradas por [CuHL]3+ y [CuH4L]6+. Esto sugiere la coordinación

simultánea de la subnidad fenantrolina y los grupos amino alifáticos, por los

que el cambio de sitio del metal, desde la poliaminas a la subunidad

fenantrolina, ocurre a través de una especie que contiene el ión metálico

parcialmente coordinado con ambas subunidades donadoras de electrones.

Figura 5.12. Ilustarción del movimiento del Cu2+ dentro del receptor Phen3223,

donde se puede observar el cambio estructural del complejo

6.- Estudio de la interacción

con ATP, ADP y AMP.

Formación de complejos ternarios

Capítulo 6. Estudio de interacción con ATP, ADP y AMP. Formación de complejos ternarios 157

6. – Estudio de interacción de los receptores con los

nucleótidos ATP, ADP y AMP. Formación de complejos

ternarios

6.1.- Estudio potenciométrico de interacción con los

nucleótidos ATP, ADP y AMP

Como se ha descrito en la introducción teórica, dentro del ámbito de la

química supramolecular se ha comprobado la capacidad de ciertas

poliaminas macrocíclicas para interaccionar selectivamente con

nucleótidos149,150,151,152. Siguiendo con esta línea de investigación, hemos

estudiado la interacción de nuestros receptores con los nucleótidos ATP,

ADP y AMP.

En la parte superior de las Tablas 6.1– 6.7 se detallan las constantes de

asociación globales ó acumuladas en unidades logarítmicas de los aductos

formados entre los receptores 3223, Py3223, mB3223, Py33233, 32223,

Py32223 y mB32223 y los nucleótidos ATP, ADP y AMP. Estas constantes

fueron determinadas potenciométricamente para una relación molar ligando:

anión 1:1, y una concentración de receptores y substratos que se varía entre

5×10-4 mol·dm-3 y 5×10-3 mol·dm-3. Todas las valoraciones se realizaron a

temperatura y fuerza iónica constante, 298.1 ± 0.1 K y 0.15 mol·dm-3 de

NaClO4. El cálculo de las constantes se realizó con el programa

149 Z. Jiang, P. Chalabi, K. B. Mertens, H. Jahansouz, R. H. Himes, M. P. Mertens, Bioorg. Chem. 1989, 17, 313. 150 M. W. Hosseini, A. J. Blacker, J. M. Lehn, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3896.

151E. García-España, P. Díaz, J. M. Llinares, A. Bianchi, Coord. Chem. Rev. 2006, 250, 2952. 152 C. Bazzicalupi, A. Bencini, V. Lippolis, Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 3709.


HYPERQUAD153. Con los datos mostrados en estas tablas y el programa

HYSS154 se elaboraron los diagramas de distribución, Figuras 6.3– 6.9.

Tanto en las reacciones esquemáticas detalladas en las tablas como en las

figuras de los diagramas de distribución de especies, las cargas se han

omitido para simplificar.

En disolución acuosa, tanto los receptores poliamínicos (L) como los

substratos aniónicos (A) son especies que intervienen en equilibrios ácido-

base con el disolvente. Por tanto, los valores de las constantes de asociación

acumuladas de los aductos formados que el programa HYPERQUAD

proporciona, se ven afectados por los diferentes equilibrios ácido-base en los

que receptor y substrato participan. Las constantes globales obtenidas que se

muestran en la parte superior de las Tablas 6.1– 6.7, no son muy adecuadas

para extraer conclusiones acerca de la magnitud de la interacción, por lo que

es necesario descomponerlas en constantes sucesivas de formación, que

reflejen de forma más apropiada los equilibrios que tienen lugar. Estas

constantes se detallan en la parte inferior de las tablas.

153 A. Sabatini, A. Vacca, P. Gans. Talanta. 1996, 43, 1739. 154 P. Gans. Program to determine the distribution of especies in multiequilibria systems from the

stability constants and mass balance equations.


Tabla 6.1. Constantes de asociación en unidades logarítmicas, para los aductos

formados por el receptor 3223 y los nucleótidos ATP, ADP y AMP, determinadas a

298.1 ± 0.1 K y fuerza iónica 0.15 mol·dm-3 de NaClO4

a Las cargas se han omitido para simplificar. b Los valores entre paréntesis son las desviaciones estándar de la última cifra significativa.

Para explicar el procedimiento seguido en el cálculo de las constantes

sucesivas de formación, tomaremos como ejemplo la formación del aducto

formado por el receptor 3223 y el ATP. En parte superior de la Figura 6.1 se

muestran los diagramas de distribución de especies protonadas en función

del pH del receptor 3223 y el ATP En parte inferior de la misma, se detalla

el diagrama de distribución de los aductos formados entre ambos. Los

aductos varían de la especie [HLA]3- a la [H8LA]4+.

En primer lugar, hay que definir los intervalos de pH donde predominan

cada uno de los aductos formados y rechazar, entre todos los equilibrios de

Reaccióna ATP ADP AMP A + H +L HLA 13.87(7)b 12.87(2)

A + 2H +L H2LA 24.25(4) 22.90(2) 22.94(2) A + 3H +L H3LA 33.46(4) 32.17(2) 31.97(2) A + 4H +L H4LA 42.10(3) 40.44(2) 39.89(2) A + 5H +L H5LA 49.03(4) 47.16(3) 46.31(3) A + 6H +L H6LA 53.47(4) 51.47(4) 50.17(3) A + 7H +L H7LA 56.75(4) 54.85(4) 52.63(3) A + 8H +L H8LA 58.99(1)

A + HL HLA 3.3 2.3 A + H2L H2LA 3.8 2.5 2.5 A + H3L H3LA 4.3 3.0 2.8 A + H4L H4LA 5.4 3.8 3.2

HA + H3L H4LA 6.7 5.1 4.7 A + H5L H5LA 8.8 6.9 6.1

HA + H4L H5LA 6.1 4.3 3.6 HA + H5L H6LA 7.0 5.1 3.9 H2A+ H4L H6LA 6.5 4.7 3.5 H2A + H5L H7LA 6.3 4.6 2.4 H3A +H5L H8LA 6.7


formación posibles, aquellos que no tienen una existencia real en el intervalo

de pH analizado o a valores próximos. Hay que tener en cuenta, que la

interacción entre una especie aniónica y un receptor cargado positivamente,

susceptibles ambos de participar en procesos de protonación, hace que

aumente la basicidad del receptor y la acidez del anión. Por lo tanto sus

constantes de protonación se desplazarán ligeramente con el pH.

Figura 6.1. Diagramas de distribución para el receptor 3223, el ATP y de los

aductos formados entre ambos

Con la aplicación de este criterio, en la zona de predominio de los aductos

[HLA]3-, [H2LA]2- y [H3LA]- únicamente existe el ATP en su forma

completamente desprotonada (A4-). Por tanto, la formación de los tres

aductos debe tener lugar a partir de los equilibrios siguientes:

A4- + HL+ [HLA]3-

A4- + H2L2+ [H2LA]2-

A4- + H3L3+ [H3LA]-

3223

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to L

L

HL

H2LH3L

H4LH5L

ATP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A A

HA

H2A

H3A

3223 : ATP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

HLA

H2LAH3LA

H4LA

H5LAH6LAH7LA

H8LA


A continuación, analizaremos para ejemplo propuesto la formación a pH=4.0

del aducto [H6LA]2+ que podría ser el resultado de tres equilibrios diferentes:

A4- + H6L6+ [H6LA]2+

HA3- + H5L5+ [H6LA]2+

H2A2- + H4L4+ [H6LA]2+

Con la aplicación del criterio descrito, descartaríamos el primero de los

equilibrios porque en la zona de predominio del aducto hexaprotonado

[H6LA]2+ es demasiado ácida para que en disolución exista el ATP en su

forma completamente desprotonada.

A continuación, es el momento de deducir que especies prevalecen en

disolución en el intervalo de pH escogido. Para esta evaluación, se ha

sugerido155 definir una constante condicional (Kcond) para cada valor de pH

que se podrá comparar con los equilibrios propuestos con anterioridad y

decidir la contribución de cada uno de ellos a la formación de la especie

[H6LA]2+

El cálculo del parámetro analítico se realiza mediante la aplicación de la

expresión siguiente:

Kcond=Σ[Hi+jAL] /( Σ[HiA] ×Σ[HjL])

155 M. T Albelda, M. A. Bernardo, E. García-España, M. L. Godino, S. V. Luis, M. J. Melo, F. Pina, C. Soriano, J. Chem. Soc., Perkin Trans 2. 1999, 11, 2545.


Donde el término Σ[HiA] es la cantidad total de substrato libre, el término

Σ[HjL] es la cantidad total de receptor libre y el término Σ[Hi+jAL]) es la

cantidad de aducto formado a un determinado pH. En la práctica resulta

conveniente utilizar representaciones gráficas del tipo logaritmo Kcond vs

pH. Con la observación de las gráficas se establece si la constante de

formación sucesiva deducida para cada aducto, resulta desproporcionada ó

no, al compararla con el valor que presenta la constante de formación

condicional, en la zona de pH de predominio de cada aducto.

Figura 6.2. Representación gráfica del logaritmo de Kcond vs pH para 3223-ATP

En el caso del aducto [H6LA]2+ que estamos discutiendo, los valores

calculados de las constantes sucesivas que se muestran en la parte inferior de

la Tabla 6. 1 son las siguientes:

HA3- + H5L5+ [H6LA]2+ log K = 7.0

H2A2- + H4L4+ [H6LA]2+ log K = 6.5


Si observamos en la Figura 6.2, en todo el intervalo de pH ningún valor de

logaritmo Kc alcanza el valor de 7.0. Por tanto, el más lógico de los

equilibrios propuestos es el segundo.

Este método se ha aplicado en todos los sistemas receptor-nucleótido que

hemos estudiado. La presentación de los resultados obtenidos para cada uno

de los sistemas se ha indicando en la parte inferior de las Tablas 6.1 - 6.7. El

valor de la constante sucesiva rechazado se ha indicado con una línea de

tachado.


L1 3223

H

H

H2N

N

N

NH2N

H

Figura 6.3. Diagramas de distribución de 3223 y los nucleótidos ATP, ADP y AMP.

Representación de Kcond y % complejado frente al pH.

3223 : ATP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

HLA

H2LAH3LA

H4LA

H5LAH6LAH7LA

H8LA

3223 : AMP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A A

HA

H2A

HLAH2LAH3LA

H4LA

H5LA

H6LA

H7LA

3223 : ADP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

HA

H2AH2LA

H3LA

H4LA

H5LA

H6LA

H7LA



formados por el receptor Py3223 y los nucleótidos ATP, ADP y AMP, determinadas

a 298.1 ± 0.1 y fuerza iónica 0.15 mol·dm-3 de NaClO4


Reaccióna ATP ADP AMP A + H +L HLA 13.50(1) b 12.96(1) 14.07(5)

A + 2H +L H2LA 23.46(4) 22.31(1) 23.07(5) A + 3H +L H3LA 32.06(4) 30.59(1) 30.17(9) A + 4H +L H4LA 40.11(4) 38.26(4) 37.18(7) A + 5H +L H5LA 46.92(5) 44.31(5) 43.55(4) A + 6H +L H6LA 51.22(5) 48.54(6) 47.31(8) A + 7H +L H7LA 54.06(6) 51.28(7) A + 8H +L H8LA

A + HL HLA 3.5 3.0 4.1 A + H2L H2LA 4.1 2.9 3.7 A + H3L H3LA 4.8 3.3 2.9 A + H4L H4LA 6.1 4.2 3.2

HA + H3L H4LA 6.6 4.8 3.8 A + H5L H5LA 9.9 7.3 6.5

HA + H4L H5LA 6.7 4.1 3.5 HA + H5L H6LA 7.9 5.4 4.2 H2A+ H4L H6LA 7.0 4.5 3.3 H2A + H5L H7LA 6.8 4.2


N

NN

N

NN

H

H

H

H

H

L2 Py3223

Figura 6.4. Diagramas de distribución de Py3223 y los nucleótidos ATP, ADP y

AMP. Representación de Kcond y % complejado frente al pH.

Py3223 : ATP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

HLA

H2LAH3LA

H4LAH5LAH6LA

H7LA

Py3223 : ADP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

HA

H2A

HLAH2LAH3LA

H4LAH5LAH6LA

H7LA

Py3223 : AMP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

HA

H2AHLA

H2LA

H3LAH4LA

H5LA

H6LA



formados por el receptor mB3223 y los nucleótidos ATP, ADP y AMP,



Reaccióna ATP ADP AMP A + H +L HLA 13.27(4)b 13.76(4)

A + 2H +L H2LA 23.17(4) 22.60(6) 23.28(5) A + 3H +L H3LA 31.79(4) 31.28(4) 31.54(6) A + 4H +L H4LA 39.80(5) 39.01(6) 38.87(6) A + 5H +L H5LA 46.25(5) 45.42(5) 45.19(5) A + 6H +L H6LA 50.71(5) 49.74(5) 49.32(4) A + 7H +L H7LA 53.22(6) A + 8H +L H8LA


HA + H3L H4LA 5.9 5.2 5.1 A + H5L H5LA 8.6 7.8 7.5

HA + H4L H5LA 5.3 4.6 4.4 HA + H5L H6LA 6.8 5.9 5.6 H2A+ H4L H6LA 5.8 4.9 4.7 H2A + H5L H7LA 5.4


N

NN

N

N

L4 mB3223

H

H

H

HH

Figura 6.5. Diagramas de distribución de mB3223 y los nucleótidos ATP, ADP y


mB3223 : ATP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

HAH2A

HLA

H2LAH3LA

H4LAH5LAH6LA

H7LA

mB3223 : ADP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

HAH2A H2LAH3LA

H4LA

H5LAH6LA

mB3223 : AMP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

HAH2A

HLA

H2LAH3LAH4LA

H5LAH6LA



formados por el receptor Py33233 y los nucleótidos ATP, ADP y AMP,



Reaccióna ATP ADP AMP A + H +L HLA

A + 2H +L H2LA 23.51(9)b 22.69(4) A + 3H +L H3LA 32.83 (4) 31.81 (2) A + 4H +L H4LA 41.01 (7) 39.99 (2) 39.97 (7) A + 5H +L H5LA 49.25 (3) 47.78 (1) 47.35 (5) A + 6H +L H6LA 56.83 (3) 54.71 (1) 53.97 (5) A + 7H +L H7LA 61.08 (5) 59.01 (1) 59.16 (6) A + 8H +L H8LA 64.18 (4) 62.58 (9)

A + HL HLA A + H2L H2LA 3.0 2.2 A + H3L H3LA 3.7 2.7 A + H4L H4LA 4.4 3.4 3.7

HA + H3L H4LA 5.6 4.7 4.8 A + H5L H5LA 5.5 4.1 3.6

HA + H4L H5LA 6.2 5.0 4.7 HA + H5L H6LA 6.7 4.8 4.2 H2A+ H4L H6LA 9.9 8.0 7.4 HA + H6L H7LA 5.9 4.1 4.4 H2A + H5L H7LA 7.1 5.2 5.6 H2A + H6L H8LA 5.2 4.0


NN N

N N

N N

H

H H

H

HH

L5 Py33233



Py33233 : ADP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A A

HA

H2A

H2LAH3LA

H4LA

H5LA

H6LA

H7LA

Py33233 : AMP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A A

HA

H2AH4LA

H5LA

H6LAH7LA

H8LA

Py33233 : ATP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A A

H2LA

H3LA

H4LA

H5LA

H6LAH7LA

H8LA



formados por el receptor 32223 y los nucleótidos ATP, ADP y AMP, determinadas a



Reaccióna ATP ADP AMP A + H +L HLA

A + 2H +L H2LA 24.34(3)b A + 3H +L H3LA 33.95(2) 32.50(1) 32.76(6) A + 4H +L H4LA 42.74(2) 41.49(3) 41.64(3) A + 5H +L H5LA 51.00(2) 48.83(3) 48.59(4) A + 6H +L H6LA 57.83(2) 54.81(3) 54.32(4) A + 7H +L H7LA 62.17(2) 59.09(4) 58.29(5) A + 8H +L H8LA 64.99(3) 62.19(4) 60.94(8)

A + HL HLA A + H2L H2LA 3.5 A + H3L H3LA 4.2 2.7 3.0 A + H4L H4LA 4.9 3.6 3.8

HA + H3L H4LA 6.5 5.5 5.8 A + H5L H5LA 7.2 5.1 4.8

HA + H4L H5LA 6.7 4.8 4.7 HA + H5L H6LA 7.6 4.9 4.4 H2A+ H4L H6LA 9.7 6.9 6.5 HA + H6L H7LA 8.8 6.0 5.4 H2A + H5L H7LA 8.1 5.3 4.7 H2A + H6L H8LA 7.8 5.2 4.0


L6 32223

H

H

H

H

H2N

N

N

N

N

H2N

Figura 6.7. Diagramas de distribución de 32223 y los nucleótidos ATP, ADP y


32223 : ATP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

H2LAH3LA

H4LA

H5LAH6LAH7LAH8LA

32223 : ADP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A A

HAH2A H3LA

H4LA

H5LA

H6LAH7LA

LAH8

32223 : AMP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

HAH2A

H3LA

H4LAH5LAH6LAH7LA

H8LA



formados por el receptor Py32223 y los nucleótidos ATP, ADP y AMP,



Reaccióna ATP ADP AMP A + H +L HLA 13.70(2) b 13.44(2) 13.93(1)

A + 2H +L H2LA 23.33(2) 22.96(3) 23.41(1) A + 3H +L H3LA 32.29(3) 31.68(3) 32.09(4) A + 4H +L H4LA 40.25(5) 39.48(4) 39.72(4) A + 5H +L H5LA 48.20(5) 46.85(5) 46.26(4) A + 6H +L H6LA 54.28(5) 52.26(5) 51.68(3) A + 7H +L H7LA 58.38(4) 56.12(5) 55.44(3) A + 8H +L H8LA 60.73(4) 58.60(5)

A + HL HLA 3.7 3.4 3.9 A + H2L H2LA 3.8 3.5 4.0 A + H3L H3LA 4.4 3.8 4.2 A + H4L H4LA 4.8 4.0 4.3

HA + H3L H4LA 5.9 5.4 5.7 A + H5L H5LA 6.9 5.5 4.9



NN N

N N

N N

H

H

H

H H

H

L7 Py32223



Py32223 : AMP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

AH2

HLAH2LA

H3LAH4LAH5LA

H6LAH7LA

Py32223 : ADP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

HAH2A

HLAH2LA

H3LA

H4LA

H5LAH6LAH7LAH8LA

Py32223 : ATP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

HLA

H2LAH3LA

H4LA

H5LAH6LAH7LA

H8LA



formados por el receptor mB32223 y los nucleótidos ATP, ADP y AMP,



Reaccióna ATP ADP AMP A + H +L HLA 14.65 (2) 14.34 (2)

A + 2H +L H2LA 24.62(2) 24.57(2) 24.24.(2) A + 3H +L H3LA 33.93 (3) 33.74 (2) 33.31 (3) A + 4H +L H4LA 42.40 (4) 41.86 (3) 41.24 (3) A + 5H +L H5LA 50.46 (4) 49.31 (3) 47.98 (3) A + 6H +L H6LA 57.18 (4) 55.40 (3) 53.40 (3) A + 7H +L H7LA 61.53 (4) 59.51 (4) 57.17 (4) A + 8H +L H8LA 63.85 (4) 62.02 (4)


HA + H3L H4LA 6.9 6.6 6.1 A + H5L H5LA 7.5 6.3 4.9



N N

N N

N N

L8 mB32223

H

H H

H

HH

Figura 6.9. Diagramas de distribución de mB32223 y los nucleótidos ATP, ADP y


mB32223 : ATP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

H2LAH3LA

H4LA

H5LAH6LA

H7LA

H8LA

mB32223 : ADP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

HAH2A

HLA

H2LA

H3LA

H4LA

H5LAH6LA

H7LAH8LA

mB32223 : AMP

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to A

A

H2A

HLAH2LA

H3LAH4LAH5LAH6LAH7LA


6.2.- Análisis de los resultados obtenidos

Como se desprende de los datos numéricos obtenidos y de los diagramas de

distribución de especies de las Figuras 6.3–6.9, los estudios de interacción

de los receptores poliamínicos con los nucleótidos ATP, ADP y AMP, se

caracterizan por el gran abanico de aductos formados, todos ellos

protonados. Dado que se trata de una asociación fundamentalmente de tipo

electrostático, la estabilidad y el grado de interacción, viene condicionado

por el pH del medio. En la medida que la acidificación del medio se

incrementa, también lo hace el número de cargas positivas en el receptor

poliamínico (L) y por tanto la estabilidad de las especies que se forman va en

aumento. Esta situación provoca que los aductos localizados en la zona de

pH básico, formados a partir del receptor con el grado de protonación más

bajo y el anión no protonado, son comparativamente poco estables y la

cantidad de anión libre (A) presente en el medio, tienda a ser importante. Por

este motivo, en condiciones equimoleculares de anión y receptor, las

especies [HLA]3-, [H2LA]2- y [H3LA]-, no suelen superar el 50% de

formación aunque se dan excepciones como en el caso del receptor Py3223

en su interacción con el nucleótido AMP, como muestra la representación de

logaritmo Kcond vs pH de la Figura 6.4.

Para todos los receptores a estudio el ATP interacciona más que el ADP y

éste más que el AMP. Sin embargo, en la zona de pH básico las especies

formadas por los macrociclos Py3223, mB3223 y Py32223, no siguen

estrictamente esta tendencia. Para estos receptores, si atendemos a la

representación de logaritmo Kcond vs pH de las Figuras 6.4, 6.5 y 6.8, el

AMP forma aductos más estables que el ADP e incluso que el ATP. En la

zona de pH básico, donde las interacciones de tipo electrostático son


menores dado que la carga de los receptores también lo es, éste

comportamiento recientemente investigado puede ser atribuido156 a la

formación de puentes de hidrógeno entre receptor y nucléotido así como a

interacciones de tipo π-stacking que se establecen entre los anillos

aromáticos de los receptores y la base nitrogenada (adenina) del nucleótido.

Si analizamos en los diagramas de distribución de especies de las Figuras

6.3– 6.9, la variedad de especies formadas en la interacción así como el

modo en que se hayan entremezcladas, complica el tratamiento de los datos

y la evaluación de la fortaleza de la unión. Por ello, como se ha apuntado con

anterioridad, a la hora de realizar estudios comparativos, tendremos en

cuenta la representación gráfica de las constantes de estabilidad

condicionales en función del pH. En concreto, estas constantes resultan

especialmente apropiadas para determinar la selectividad de la interacción,

término difícil de establecer en este tipo de sistemas dado que, receptor y

substrato, toman simultáneamente protones del medio, tanto en sus formas

libres como formando el aducto L- ATP.

De este modo, para los aductos formados por los receptores a estudio y el

ATP, las gráficas logaritmo Kcond vs pH de la Figura 6.10, nos señalan que

a pH básico la magnitud global de la interacción es la más reducida de todo

el intervalo de pH. En esta zona de pH, las diferencias de estabilidad entre

los distintos receptores son mínimas y por tanto en esta zona de pH se pierde

selectividad. A pH neutro y gradualmente en la medida que se acidifica el

medio de reacción, la magnitud global de la interacción incrementa hasta

alrededor de pH 4.0. A este pH es máxima para todos los receptores de las

156 P. Arranz, C. Bazzicalupi, A. Bianchi, C. Giorgi, M. D. Gutiérrez, R. López, M. L. Godino, B. Valtancoli. Chem. Commun., 2011, 47, 2814.


dos series a excepción del receptor Py33233 que alcanza su máximo entorno

6.0. Este desplazamiento del máximo entorno a pH 6.0 para Py33233 es

debido al mayor carácter básico del receptor, respecto al resto de receptores

de la serie de hexaminas y que se ha descrito en el capítulo 4. Si recordamos

en este receptor, la formación de la especie hexaprotonada [H6L]6+ tenía

lugar a un pH más básico que el de sus análogos.

Figura 6.10. Representación de log Kc vs pH de los receptores con ATP

La magnitud global de la interacción en el intervalo de pH entre 4.0 y 7.0

sigue el orden:

mB32223 > 32223 > Py3223 > Py32223 > Py33233 > 3223 > mB3223

Según los resultados obtenidos, vamos a analizar la selectividad de los

receptores en función de la cadena poliamínica de la que derivan (3223,

32223). Para ello se ha representado en la Figura 6.11 el logaritmo Kcond

vs pH para los receptores 3223, Py3223 y mB3223. A continuación se ha


representado en la Figura 6.12 el logaritmo Kcond vs pH para los receptores

32223, Py32223 y mB32223 junto al receptor Py33233 que contiene el

mismo número de nitrógenos que el receptor Py32223.

Figura 6.11. Representación de log Kcond vs pH de los receptores 3223, Py3223 y

mB3223 con ATP

Figura 6.12. Representación de log Kcond vs pH de los receptores 32223, Py32223,

mB32223 y Py33233 con ATP


Para facilitar el análisis se detalla en la Tabla 6.8, las constantes de

estabilidad condicional obtenidas para las dos series a pH 4.0 y 7.0.

Tabla.6.8. Constantes de estabilidad condicional determinadas a pH 4.0 y 7.0

Kc (pH = 4.0) Kc (pH = 7.0) mB32223 1.30×108 3.89×106

32223 7.38×107 1.45×106 Py32223 4.37×106 4.08×105 Py33233 8.36×105 6.55×105

Py3223 6.40×106 5.32×105

3223 1.65×106 2.96×105 mB3223 3.65×105 7.28×104

Según el orden anterior, en términos de selectividad encontramos que en

torno a pH 4.0 el receptor mB32223 resulta hasta 200 veces más selectivo

que el receptor Py32223.

Por otro lado, el receptor Py33233 resulta 100 veces menos selectivo que

Py32223. Este comportamiento puede se reforzado con los resultados

obtenidos para los receptores157 oB33233 que resultó ser el más selectivo,

mB33233 con una selectividad intermedia y pB33233 el menos selectivo de

los tres.

En estas condiciones resulta llamativo comprobar que mientras en el par de

macrociclos de la serie de pentaminas mB3223 y Py3223, el derivado

piridínico forma aductos más estables que el metaciclofano, en la serie de

157 J. A. Aguilar, B. Celda, V. Fusi, E. García-España, S. V. Luis, M. C. Martínez, J. A. Ramirez, C. Soriano, R. Tejero, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 2000, 1323.


hexaminas los aductos formados por el metaciclofano mB32223 supera a la

del macrociclo Py32223.

Por último, en todo el intervalo de pH analizado el macrociclo mB3223 se

manifiesta como el menos apto de todos los receptores estudiados para

enlazar el nucleótido trifosfatado, situándose por debajo del receptor de

cadena abierta 3223.


6.3.- Estudios de RMN. Hidrólisis del ATP

6.3.1.- Estudio la interacción de Py32223 y Py33233 con ATP

Como se ha descrito en el apartado anterior, la interacción entre los

receptores y el ATP se establece fundamentalmente mediante interacciones

electrostáticas pero, tambien pueden ser decisivas las interacciones de tipo π-

stacking que se establecen entre los anillos aromáticos de los receptores y la

base nitrogenada (adenina) del nucleótido. Con el objetivo de determinar si

existen interacciones de esta naturaleza entre los núcleos aromáticos de los

receptores Py32223 y Py33233 y del ATP, a continuación se describen los

estudios de RMN de 1H y 31P realizados a pD 2 y 7 en D2O.

Los espectros de 1H y 31P RMN se han realizado en un espectrofotómetro

DPX 500 Bruker con una frecuencia de 500.13 Hz para los espectros de 1H y

202.46 Hz para los espectros de 31P. Los desplazamientos químicos se han

realizado en ppm, empleando TSP para referenciar la señal de 1H como 0

ppm y H3PO4 para referenciar como 0 ppm, la señal de 31P. Los valores de

pD se han ajustado con disoluciones concentradas de DCl o NaOD en D2O.

Las concentraciones de receptor y ATP con las cuales se han preparado las

muestras han sido aproximadamente de 5 mM en D2O.

En primer lugar vamos a estudiar la interacción del ATP con el receptor

Py32223. Como muestra la Figura 6.13, el espectro de 1H cuando la relación

molar Py32223: ATP es 1:1, muestra un ligero desplazamiento a campo alto

(≈ 0.1 ppm) de la señal del protón A2 de la base de adenina del ATP no

observandose cambios significativos ni en el A8 ni en el protón anomérico

R1.


Si observamos las señales de 1H del receptor Py32223, también se observa

un ligero desplazamiento a campo alto (≈ 0.1 ppm) de las señales aromáticas

y ningún cambio significativo en las alifáticas.

Py32223

Py32223 : ATP (1:1)

A2

A8 R1’

NN N

N N

N N

H

H

H

H H

H

P3P2P11 2

34

5

67Py32223

p3p2

H1H3

p3p2

R1’H1

H3

δ (ppm)

ATP

Pα

Pβ A8

R1’

R2b’

R2a’

R3’R4’

Pγ

Figura 6.13. Espectros de RMN de 1H del ATP, Py32223 y juntos en relación molar

Py32223: ATP (1:1), registrados a pD 2.0 en D2O. [ATP] = [Py32223] ≈ 5 mM

Como muestra la Figura 6.14, también se han realizado espectros de RMN

de 31P para estudiar la interacción Py32223-ATP. Cuando la relación molar

Py32223: ATP es 1:1, se observa un desplazamiento del Pβ de

aproximadamente 1.5 ppm, mientras que los desplazamientos que se

observan respectivamente en el P ̀ y Pα son aproximadamente de 1ppm y

0.3 ppm. El mayor desplazamiento observado en las señales del Pβ y P ̀

podría ser indicativo de una mayor participación de ambos, en su interacción

con el receptor Py32223 a pD 2.


ATP

Py32223 : ATP (1:1)

NN N

N N

N N

H

H

H

H H

H

P3P2P11 2

34

5

67

Py32223

δ (ppm)

ATP

Pα

Pβ A8

R1’

R2b’

R2a’

R3’R4’

Pγ

PβPγ Pα

Pβ

PαPγ

Figura 6.14. Espectros de RMN de 31P en relación molar Py32223: ATP (1:1),

registrados a pD 2.0 en D2O

Como muestra la Figura 6.15, los espectros de RMN de 1H realizados a pD

7.0, muestran que el desplazamiento a campo alto de la señal del protón A2

es inferior que a pD 2.0 de aproximadamente de 0.05 ppm. Sin embargo, a

diferencia del pD anterior sí que se observa este mismo desplazamiento para

el protón A8. De nuevo, tampoco se observan cambios significativos en el

protón anomérico (R1).

Si atendemos a las señales del receptor Py32223, se observa el mismo

desplazamiento de las señales aromáticas a campo alto, de aproximadamente

0.1 ppm, como el que tenía lugar a pD 2.0. A excepción de la señal del

protón bencílico H1 que se desplaza 0.1 ppm, el resto de las señales


alifáticas del receptor no sufren ningún desplazamiento significativo similar

a lo observado a pD 2.0.

Py32223

Py32223 : ATP (1:1)

NN N

N N

N N

H

H

H

H H

H

P3P2P11 2

34

5

67

Py32223

p2 H3p3 H1

p2p3A2

A2 A8

A8

R1

R1H1

H3

δ (ppm)

ATP

Pα

Pβ A8

R1’

R2b’

R2a’

R3’R4’

Pγ



Como muestra la Figura 6.16, en los espectros de 31P RMN registrados a pD

7.0, se observa un menor desplazamiento en las señales de fósforo, respecto

a las registradas a pD 2.0. En la señal del Pβ sólo se observa un leve

desplazamiento de 0.4 ppm, en el P ̀un desplazamiento de 0.6 ppm y en el

Pα se manteniene el mismo desplazamiento de 0.3 ppm.


-26-21-16-11-8-5-202468f1 (ppm)

ATP

ATP Py32223∙

NN N

N N

N N

H

H

H

H H

H

P3P2P11 2

34

5

67

Py32223ATP

Pα

Pβ A8

R1’

R2b’

R2a’

R3’R4’

Pγ



En segundo lugar vamos a estudiar la interacción del ATP con el receptor

Py33233. Como muestra la Figura 6.17, los espectros de RMN de 1H

registrados en relación molar Py33233: ATP (1:1) a pD 2, no muestran

cambios significativos en ninguna de las señales del receptor ni del ATP.


ATP

Py33233

Py33233 : ATP (1:1)

Py33233

NN N

N N

N N

H

H H

H

HH

P3P2P11

23

456

78ATP

Pα

Pβ A8

R1’

R2b’

R2a’

R3’R4’

Pγ



En el caso de los espectros de RMN de 31P realizados al mismo sistema y al

mismo valor de pD, tampoco se ha apreciado cambios significativos en las

señales de los fósforos Pα Pβ y P ̀como muestra la Figura 6.18.


-22.

03-2

1.94

-10.

60-1

0.51

-9.9

0-9

.82

-22.

03-2

1.94

-10.

60-1

0.51

-9.9

0-9

.82

Py33233 : ATP (1:1)

Py33233

NN N

N N

N N

H

H H

H

HH

P3P2P11

23

456

78

δ (ppm)

ATP

Pα

Pβ A8

R1’

R2b’

R2a’

R3’R4’

Pγ

Pγ PαPβ

PβPγ Pα



Como muestra la Figura 6.19, en los espectros de RMN de 1H realizados a

pD 7.0, se observa un desplazamiento a campo alto de 0.06 ppm de las

señales A2 y A8 de la adenina sin apreciar cambio significativo del protón

anomérico. Sin embargo sí que se observa un desplazamiento de 0.08 ppm a

campo alto de la señales aromáticas y bencílica (H1) del receptor Py33233.

Con respecto al resto de las señales alifáticas no se detectan cambios

significativos.


ATP

Py33233 : ATP (1:1)

Py33233 :

Py33233

NN N

N N

N N

H

H H

H

HH

P3P2P11

23

456

78

δ (ppm)

ATP

Pα

Pβ A8

R1’

R2b’

R2a’

R3’R4’

Pγ



En los espectros de RMN de 31P de la Figura 6.20, se observa un

desplazamiento de 0.2 ppm en la señal del P ̀mientras que en el Pα y Pβ la

variación es de 0.3 y 0.4 ppm respectivamente


ATP

Py33233 : ATP (1:1)

Py33233

NN N

N N

N N

H

H H

H

HH

P3P2P11

23

456

78

δ (ppm)

ATP

Pα

Pβ A8

R1’

R2b’

R2a’

R3’R4’

Pγ

Pγ PαPβ

PβPαPγ




6.3.2.- Estudio de hidrólisis de ATP

Se ha realizado un estudio cinético de hidrólisis de ATP a pD 2.0, mediado

por el receptor Py32223 a diferentes tiempos, y tres temperaturas; ambiente

(25 oC), 50oC y 70oC. Como muestra la Figura 6.21, en el espectro de RMN

de 31P a temperatura ambiente, no se ha detectado hidrólisis de ATP después

de 1 hora de experimento.

Pγ PαPβ

Pγ PαPβ

t = 1h

t = 0h

δ (ppm) Figura 6.21. Espectro de RMN de 31P para el proceso de hidrólisis de ATP a pD 2.0.

Relación molar de Py32223: ATP (1:1) en D2O tiempo 0 horas y después de 1 hora a

25oC


Se ha repetido la experiencia a 50oC y se ha observado que ha empezado a

hidrolizar después de 2 horas por la aparición de la señal de fósforo libre, un

singulete en torno a 1.8 ppm, sin que se haya completado la hidrólisis

después de 12 horas tal y como muestra la Figura 6.22.

14

Pγ Pα Pβ

t = 0h

t = 1 h

t = 2 h

t = 3 h

t = 4 h

t = 5 h

t = 6 h

t = 10 h

t = 12 h

Pι

Figura 6.22. Espectros de RMN de 31P para el proceso de hidrólisis de ATP a pD

2.0. Relación molar de Py32223: ATP (1:1) en D2O a diferentes tiempos y 50oC


Por último, se ha repetido la experiencia a 70oC y se ha observado que ha

empezado a hidrolizar a tiempo 0 por la aparición de la señal de fósforo

libre, un singulete en torno a 1.8 ppm, completandose la hidrólisis después

de 2 horas tal y como muestra la Figura 6.23.

15

t = 0h

t = 1 h

t = 2 h

t = 3 h

t = 4 h

t = 5 h

t = 6 h

t = 10 h

t = 12 h

Pγ Pα PβPι

Pι

Figura 6.23. . Espectros de RMN de 31P para el proceso de hidrólisis de ATP a pD

2.0. Relación molar de Py32223: ATP (1:1) en D2O a diferentes tiempos y 70oC


6.4.- Estudio potenciométrico de formación de complejos ternarios

La versatilidad que caracteriza a los receptores poliamínicos de unir en

disolución a especies de diferente naturaleza, permite que estructuras tan

sencillas, sean capaces de estabilizar especies aniónicas, a través de centros

metálicos. En el contexto del trabajo realizado, el interés de los complejos

formados, denominados mixtos o ternarios, obedece a la demostrada

capacidad cooperativa de algunos iones metálicos158,159,160, (Mg2+, Ca2+,

Zn2+), para favorecer la reacción de transferencia de grupo fosforilo.

Para ilustrar este comportamiento, en el presente capítulo se exponen los

resultados encontrados en relación a los sistemas ternarios formados por dos

receptores de la serie de pentaminas, Cu2+ y el nucleótido AMP; Cu2+-

Py3223-AMP y Cu2+-mB3223-AMP. En otro apartado, analizaremos los

formados por dos receptores de la serie de hexaminas, Zn2+ y el nucleótido

ATP; Zn2+-Py33233-ATP y Zn2+-Py32223-ATP.

Para sistemas como éstos, donde el número de variables es ciertamente

elevado, el proceso de elaboración de un modelo que se ajuste con los datos

experimentales, puede llegar a ser en ocasiones complicado. Por ejemplo

para el sistema Cu2+-Py3223-AMP el número de constantes que se requieren

para definir el sistema se eleva a un total de 26. Estas se reparten entre las

158 H. Dugas, Bioorganic Chemistry: a Chemical Approach to Enzyme Action, Springer, New York, 1996. 159 J. E. Estes, P. J. Higgins, Actin: Biophysics, Biochemistry and Cell Biology, Plenum Press, New York, 1994.

160 C. Bazzicalupi, A. Bencini, A. Bianchi, A. Danesi, C. Giorgi, C. Lodeiro, F. Pina, S. Santarelli, B. Valtancoli, Chem. Commun. 2005, 2630.


constantes de protonación del receptor (H-Py3223), las constantes de

protonación del AMP, las constantes de interacción del receptor y el ión Cu2+

(Cu-Py3223) y las constantes de asociación del receptor y el AMP (Py3223-

AMP). Una vez introducidos correctamente todos los de partida, el éxito del

ajuste dependerá de que el número de especies propuestas no se hallen muy

alejadas del modelo real. Completado el ajuste, la veracidad del modelo

encontrado pueden ser comprobada repitiendo el proceso iterativo pero

ampliando los grados de libertad del sistema; es decir, que tenga lugar el

ajuste simultáneo de las constantes de los aductos ternarios (Py3223-Cu-

AMP) y las de los complejos binarios (Cu- Py3223).

En las Tablas 6.9 y 6.10 de los apartados siguientes, se detallan

respectivamente las constantes de estabilidad en unidades logarítmicas de la

formación de los complejos ternarios Cu2+-Py3223-AMP, Cu2+-mB3223-

AMP, Zn2+-Py33233-ATP y Zn2+- Py32223-ATP. Estas fueron determinadas

potenciométricamente para relaciones molares metal: ligando: anión (1:1:1)

y (2:1:1). Todas las valoraciones se realizaron a temperatura constante de 298.1

± 0.1 K y fuerza iónica 0.15 mol·dm-3 de NaClO4. El cálculo se realizó con el

programa HYPERQUAD153 en el intervalo de pH 2.5 - 10.5 y una

concentración de los receptores entre 5×10-4 mol·dm-3 y 5×10-3 mol·dm-3.

Con los datos mostrados en estas tablas y el programa HYSS154, se

elaboraron los diagramas de distribución, en el intervalo de pH estudiado,

Figuras 6.24 – 6.25.


6.4.1.- Sistema ternario Cu2+-Py3223-AMP y Cu2+-mB3223-AMP

Tabla 6.9. Constantes de estabilidad en unidades logarítmicas de la formación de los

complejos ternarios Cu2+-Py3223-AMP y Cu2+-mB3223-AMP, determinadas a 298.1

± 0.1 K y fuerza iónica 0.15 mol·dm-3 de NaClO4.


Reaccióna Py3223 mB3223 Cu + L + A CuLA 23.50(1) Cu + H + L + A CuHLA 34.08(6) b 31.20(1) Cu + 2H + L + A CuH2LA 40.55(6) 37.89(1) Cu + 3H + L + A CuH3LA 44.53(7) 41.56(2) Cu + 4H + L + A CuH4LA 47.88(7) 2Cu + L + A Cu2LA 33.73(7) 29.09(2) 2Cu + H + L + A Cu2HLA 38.80(1) 2Cu + H2O + L +A Cu2LA(OH) + H 24.80(1) 22.00(2) CuH2L + H2A CuH4LA 7.77 CuH2L + HA CuH3LA 8.32 5.87 CuHL + H2A CuH3LA 7.17 5.30 CuHL + HA CuH2LA 7.09 5.53 CuHL + A CuHLA 6.68 4.90 Cu2L(OH) + A Cu2LA(OH) 4.10


Figura 6.23. Diagramas de distribución de los complejos mixtos Cu2+-Py3223-AMP

y Cu2+-mB3223-AMP. Relación molar M: L: A (1:1:1) y (2:1:1)

Los datos potenciométricos y los diagramas de distribución con relaciones

molares M: L: A (1:1:1) y (2:1:1) representados en la Figura 6.23, muestran

para el receptor Py3223 la formación de especies mixtas [CupHrL2(AMP)](2p

+ r - 2)+ (p = 1 y r = 4, 3, 2, 1) y (p = 2 y r = 1 y 0), además de la especie

monohidroxilada [Cu2L2(AMP)(OH)]+. Para el receptor mB3223 muestran la

formación de especies mixtas [CupHrL4(AMP)](2p + r - 2)+ (p = 1 y r = 3, 2, 1,

0) y (p = 2 y r = 0), además de la especie monohidroxilada

[Cu2L4(AMP)(OH)]+.

Si analizamos los resultados obtenidos, podemos observar que la principal

diferencia entre ambos sistemas, es la formación de la especie [CuL4(AMP)]

en el receptor mB3223 para la relación molar M: L: A (1:1:1), que no se

2 6 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu

Cu2L(OH)

Cu2L(OH)2

CuH4LA

CuH3LA

CuH2LA

Cu2HLA

Cu2LA Cu2LA(OH)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

CuCuL

CuH4LA

CuH3LA CuH2LA

CuHLA

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u

Cu

Cu2L(OH)2

CuH3LA CuH2LA

CuHLA

Cu2LA

Cu2LA(OH)

2 4 6 8 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to C

u Cu

CuHLCuL

CuH3LA

CuH2LA

CuHLA

CuLA

Cu : Py3223 : AMP (1 : 1 : 1) Cu : Py3223 : AMP (2 : 1 : 1)

Cu : mB3223 : AMP (1 : 1 : 1) Cu : mB3223 : AMP (2 : 1 : 1)


forma en el receptor Py3223. Para la relación molar M: L: A (2:1:1) se

observa la formación de la especie [Cu2L(AMP)]2+ en ambos receptores,

aunque para el receptor Py3223 el porcentaje de formación es superior. Para

Py3223 el intervalo de pH en el que predomina dicha especie varía entre 4.0

y 10.0 mientras que para el receptor mB3223 el intervalo de pH es más

reducido y varía entre 5.0 y 8.0. Por último, si analizamos en la Tabla 6.9, el

valor de constantes obtenidas son dos unidades logarítmicas superiores para

Py3223 probablemente por la formación adicional de enlaces de hidrógeno

entre este receptor y el nucléotido AMP, así como mayor número de

interacciones de tipo π-stacking entre los anillos aromáticos del receptor y la

base nitrogenada (adenina) del nucleótido.


6.3.2.- Sistema ternario Zn2+-Py33233-ATP y Zn2+-Py32223-ATP

Tabla 6.10. Constantes de estabilidad en unidades logarítmicas de la formación de

los complejos ternarios Zn2+-Py33233-ATP y Zn2+-Py32223-ATP, determinadas a



Reaccióna Py33233 Py32223 Zn + L + A ZnLA 18.42(2)b 17.84(3) Zn + H + L + A ZnHLA 27.35(3) 26.67(3) Zn + 2H + L + A ZnH2LA 36.33(2) 35.19(2) Zn + 3H + L + A ZnH3LA 44.00(2) 42.07(2) Zn + 4H + L + A ZnH4LA 50.23(2) 48.01(2) Zn + 5H + L + A ZnH5LA 55.43(2) 53.11(4) Zn + 6H + L + A ZnH6LA 60.53(2) 58.39(2) Zn + H2O + L +A ZnLA(OH) + H 7.91(3) 7.68(3) 2Zn + L + A Zn2LA 25.58(3) 24.92(3) 2Zn + H + L + A Zn2HLA 34.28(3) 32.40(3) 2Zn + 2H + L + A Zn2H2LA 41.95(2) 39.24(3) 2Zn + 3H + L + A Zn2H3LA 47.75(4) 2Zn + H2O + L +A Zn2LA(OH) + H 15.45(5) 15.57(4) 2Zn + 2H2O + L +A Zn2LA(OH)2+ 2H 5.57(3) 6.32(3) ZnH3L + H2A ZnH5LA 9.77 7.31 ZnH3L + HA ZnH4LA 10.35 7.99 ZnH2L + HA ZnH3LA 10.98 9.36 ZnHL + HA ZnH2LA 10.05 8.85 ZnHL + A ZnHLA 7.31 6.56 Zn2L(OH) + A Zn2LA(OH) 7.35 7.47


Figura 6.24. Diagramas de distribución de especies de los complejos mixtos Zn2+-

Py33233-ATP y Zn2+-Py32223-ATP. Relación molar M: L: A (1:1:1) y (2:1:1)

Los datos potenciométricos y los diagramas de distribución con relaciones

molares M: L: A (1:1:1) y (2:1:1) representados en la Figura 6.24, muestran

para el receptor Py33233 la formación de especies mixtas [ZnpHrL5(ATP)](2p

+ r - 4)+ (p = 1 y r = 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0) y (p = 2 y r = 3, 2, 1, 0), además de las

especies monohidroxiladas [ZnL5(ATP)(OH)]3-, [Zn2L5(ATP)(OH)]- y

dihidroxilada [Zn2L5(ATP)(OH)2]2-. Para el receptor Py32223 muestran la

formación de especies mixtas [ZnpHrL7(ATP)](2p + r - 4)+ (p = 1 y r = 6, 5, 4, 3,

2, 1, 0) y (p = 2 y r = 2, 1, 0), y las especies monohidroxiladas

[ZnL7(ATP)(OH)]3-, [Zn2L7(ATP)(OH)]-y dihidroxilada

[Zn2L7(ATP)(OH)2]2-

2 6 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

n Zn

ZnH6LA

ZnH5LA

ZnH4LAZnH3LA

ZnH2LA

ZnHLA

ZnLAZnLA(OH)

2 6 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

nZn

ZnH6LA

ZnH5LA

ZnH4LAZnH3LA

ZnH2LA

Zn2H2LA Zn2HLA

Zn2LA

Zn2LA(OH)

Zn2LA(OH)2

2 6 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

n

ZnZnH6LA

ZnH5LA

ZnH4LA

ZnH3LA

ZnH2LA

ZnHLA

ZnLA

ZnLA(OH)

2 6 10pH

0

20

40

60

80

100

% fo

rmat

ion

rela

tive

to Z

n

Zn

ZnH6LA

ZnH5LA ZnH4LA

Zn2H3LA

Zn2H2LAZn2HLA

Zn2LA

Zn2LA(OH)

Zn2LA(OH)2

Zn : Py33233 : ATP (1 : 1 : 1) Zn : Py33233 : ATP (2 : 1 : 1)

Zn : Py32223 : ATP (1 : 1 : 1) Zn : Py32223 : ATP (2 : 1 : 1)

7.- Conclusiones

Capítulo 7. Conclusiones 205

7.- Conclusiones - Se han sintetizado diez nuevos receptores poliamínicos, dos acíclicos y

ocho macrocíclicos. Cinco de ellos son pentamínicos y cinco son

hexamínicos.

- Se han desarrollado modificaciones al trabajo original de Richman-Atkins

como el uso de acetonitrilo y K2CO3, que han permitido mejorar los

rendimientos de la síntesis.

- En las dos series a estudio el receptor acíclico presenta un valor mayor en

la basicidad global, que la de sus análogos cíclicos.

- Entre los receptores cíclicos la serie de pentaminas la mayor basicidad la

presenta el paraciclofano. La sustitución en para del anillo aromático,

facilita la separación intrínseca de los centros cargados adyacentes al anillo,

disminuyendo así la repulsión electrostática global en el receptor.

- Entre los receptores cíclicos la serie de hexaminas la mayor basicidad la

presenta el receptor que presenta dos cadenas propilénicas consecutivas. Las

últimas etapas de protonación se encuentran con menor impedimento

electrostático, debido a la mayor separación de los centros cargados.

- En la serie de pentaminas, los estudios realizados respaldan la propuesta de

cinco grupos amino enlazantes para los receptores 3223 y mB3223, seis para

el receptor Py3223 y tres grupos amino enlazantes para los receptores

pB3223 y Phen3223.


- Para la serie de hexaminas, los valores de las constantes de estabilidad de la

especie [CuL]2+, respaldan la propuesta de cuatro grupos amino enlazantes

para todos los receptores de la serie.

- La estructura del complejo [CuPy3223](ClO4)2 obtenida presenta para el

Cu2+ una geometría octaédrica altamente distorsionada. El plano ecuatorial

está definido por el nitrógeno piridínico (NPy) y los tres nitrógenos centrales

de la cadena poliamínica. Los dos nitrógenos bencílicos ocupan las

posiciones axiales del octaedro.

- La estructura del complejo [Cu2(mB3223)2(µ-Br)](ClO4)4 obtenida muestra

cada centro metálico en un entorno pentacoordinado. Cuatro de los grupos

dadores son nitrógenos que pertenecen al macrociclo y el quinto de los

grupos dadores es un átomo de bromo que actúa como ligando puente entre

los dos átomos de cobre. Cada catión se rodea de una pirámide de base

cuadrada distorsionada.

- Los valores de las constantes de estabilidad de la especie [ZnL]2+,

respaldan la propuesta de cuatro grupos amino enlazantes para los receptores

3223, Py3223, 32223 y pB3223 y a tres grupos amino enlazantes para

mB3223, Py33233, Py32223 y Phen3223.

- La magnitud global de la interacción con ATP de los receptores a estudio

en el intervalo de pH entre 4.0 y 7.0 sigue el orden mB32223 > 32223 >

Py3223 > Py32223 > Py33233 > 3223 > mB3223.


- Para el receptor Py3223 se han determinado potenciométricamente la


1) y (p = 2 y r = 1 y 0), además de la especie monohidroxilada

[Cu2L2(AMP)(OH)]+. Para el receptor mB3223 se han determinado la


0) y (p = 2 y r = 0), además de la especie monohidroxilada

[Cu2L4(AMP)(OH)]+.

- Para el receptor Py33233 se han determinado potenciométricamente la


2, 1, 0) y (p = 2 y r = 3, 2, 1, 0), además de las especies monohidroxiladas

[ZnL5(ATP)(OH)]3-, [Zn2L5(ATP)(OH)]- y dihidroxilada

[Zn2L5(ATP)(OH)2]2-. Para el receptor Py32223 se han determinado la


2, 1, 0) y (p = 2 y r = 2, 1, 0), y las especies monohidroxiladas

[ZnL7(ATP)(OH)]3-, [Zn2L7(ATP)(OH)]-y dihidroxilada

[Zn2L7(ATP)(OH)2]2-

- El estudio cinético de hidrólisis de ATP a pD 2.0, mediado por el receptor

Py32223 a diferentes tiempos y temperaturas a revelado que a Tª ambiente

no se produce hidrólisis del ATP, a 50oC se inicia la hidrólisis después de 2

horas sin llegar a completarse y a 70oC se inicia a tiempo 0 y finaliza en 2

horas.

Relación de artículos derivados de esta tesis:

1. “Cation and anion recognition characteristics of open-chain polyamines

containing ethylenic and propylenic chains”. J. Aguilar, P. Díaz, F. Escartí,

E. García-España, L. Gil, C. Soriano, B. Verdejo, Inorg. Chim. Acta. 2002,

339, 307

2. “Thermodynamic and kinetic studies on the Cu2+ coordination chemistry

of a novel binucleating pyridinophane ligand”. P. Díaz, M. G. Basallote, M.

A. Mañez, L. Gil, E. García-España, J. Latorre, C. Soriano, B. Verdejo, S. V.

Luis, Dalton Trans. 2003, 1186

3. “Hydrogen-ion driven molecular motions in Cu2+-complexes of a ditopic

phenanthrolinophane ligand”. A. Mendoza, J. Aguilar, M. G. Basallote, L.

Gil, J. C. Hernández, M. A. Mañez, E. García-España, L. Ruiz-Ramirez, C.

Soriano, B. Verdejo, Chem. Commun. 2003, 3032

4. “Stability and kinetics of the acid-promoted decomposition of the Cu(II)

complexes with hexaazacyclophanes: kinetic studies as a probe to detect

changes in the coordination mode of the macrocycles”. J. Aguilar, M. G.

Basallote, L. Gil, J. C. Hernández, M. A. Mañez, E. García-España, C.

Soriano, B. Verdejo, Dalton Trans. 2004, 94

5. “Dinuclear Zn(II) complexes of polydentate polyamines as minimalist

models of hydrolytic reactions”. J. Aguilar, A. Bencini, E. Berni, A. Bianchi,

E. García-España, L. Gil, A. Mendoza, L. Ruiz-Ramírez, C. Soriano, Eur. J.

Inorg. Chem. 2004, 4061

6. “Synthesis, protonation and Cu(II) complexes of two novel isomeric

pentaazacyclophane ligands: potentiometric, DFT, kinetic and AMP

recognition studies”. A. G. Algarra, M. G. Basallote, R. Belda, S. Blasco, C.

E. Castillo, J. M. Llinares, E. García-España, L. Gil, M. A. Máñez, C.

Soriano, B. Verdejo, Eur. J. Inorg. Chem. 2009, 62

facultat de química - educacion.gob.es

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