faculteit geneeskunde en - ghent...

FACULTEIT GENEESKUNDE EN

GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2009 - 2010

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden

Chloë De Roo en Ana Malfait

Promotor: Prof. Dr. M. De Vos Co-promotor: Dr. H. Peeters

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie

beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander

gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met

betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van

resultaten uit deze scriptie.”

30-04-2010

Chloë De Roo Prof. Dr. Martine De Vos

Ana Malfait Dr. Harald Peeters


i

DANKWOORDDANKWOORDDANKWOORDDANKWOORD

Deze masterproef was nooit tot stand gekomen zonder de hulp van een aantal mensen. Wij willen hen

dan ook graag bedanken.

Allereerst willen wij Prof. Dr. Martine De Vos en Dr. Harald Peeters danken omdat zij ons de kans

hebben gegeven om aan dit onderzoek mee te werken. Wij willen de hulp van dr. Harald Peeters extra

in de verf zetten omdat hij de voorbije 2 jaar steeds klaar stond voor ons met uitleg, begeleiding en

feedback.

Ook het labo gastro-enterologie verdient een woord van dank voor de hulp die we daar kregen.

Speciale aandacht gaat hierbij naar mevr. Elien Glorieus en mevr. Debby Laukens, die ons beiden

bijzonder veel geholpen hebben met de dataverzameling en de uitvoering van de labotesten. Daarnaast

mogen we ook het secretariaat gastro-enterologie en mevr. Hilde Verhauwen niet vergeten voor de

praktische hulp en de immer vriendelijke ontvangst. Verder willen wij ook de deelnemers bedanken

voor hun enthousiasme; zonder hen was dit onderzoek nooit mogelijk geweest.

Tot slot nog een speciaal woordje van dank voor onze ouders, die het voor ons mogelijk hebben

gemaakt om deze studies te volgen, alsook vrienden en familie die steeds klaar stonden en hulp boden

waar nodig.


ii

LIJST VAN GEBRUIKTE LIJST VAN GEBRUIKTE LIJST VAN GEBRUIKTE LIJST VAN GEBRUIKTE AFKORTINGENAFKORTINGENAFKORTINGENAFKORTINGEN

5-HTT Serotoninetransporter

ACTH Adrenocorticotroop hormoon

AI Activiteitsindex

ALT Alanine aminotransferase

AST Aspartaat aminotransferase

ALCAR Acetyl-L-carnitine

BFI Brief Fatigue Inventory

CARD15 Caspase recruitment domain family, member 15

CD Crohn Disease – Ziekte van Crohn

CDAI Crohn Disease Activity Index

CIS Checklist Individuele spankracht

CoA Coenzyme A

CTP Carnitine palmytoyltransferase

CRP C-reactieve proteïne

CVS Chronisch vermoeidheidssyndroom

E. Coli Escherischia Coli

ELISA Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay

EPO Erythropoëtine

FACT-F Functional assessment of cancer therapy-fatigue

FSS Fatigue severity scale

FT3 Trijodothyronine

FT4 Thyroxine

Gamma-GT Gamma-glutamyl transferase

HDL High density lipoproteïne

HIV Human immunodeficiency virus

HPLC High Performance Liquid Chromatography

IBD Inflammatory Bowel Disease

IBDQ Inflammatory Bowel Disease Questionnaire

IDO Indoleamine 2,3-dioxygenase

IFN Interferon

IgA Immunoglobuline A

IgG Immunoglobuline G

IgM Immunoglobuline M

IL-1 Interleukine 1


iii

IL-2 Interleukine 2

IL-6 Interleukine 6

IL-8 Interleukine 8

INR International Normalized Ratio

L-carnitine Levocarnitine

LDH Lactaatdehydrogenase

MFSI Multidimensional Fatigue Symptom Inventory

MS Multiple Sclerose

MVI Multidimensionele vermoeidheidsindex

NOD2 Nucleotide-binding oligomerization domain containing 2

RA Reumatoïde artritis

RCT Randomized controlled trial

SFQ Shortened Fatigue Questionnaire

SLE Systemische Lupus Erythematosus

TG Triglyceriden

TIBC Total Iron Binding Capacity

TNF Tumor necrosis factor

TSH Thyroid Stimulerend Hormoon

UC Ulcerative colitis – Colitis ulcerosa

UCAI Ulcerative Colits Activity Index

VAS Visual Analogue Scale – Visueel Analoge Schaal

VVV Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst


iv

LIJST VAN GEBRUIKTE LIJST VAN GEBRUIKTE LIJST VAN GEBRUIKTE LIJST VAN GEBRUIKTE FIGURENFIGURENFIGURENFIGUREN

Figuur 1.1 Visual Analogue Scale

Figuur 1.2 Transport en metabolisme van vrije vetzuren (Hoppel, 2003)

Figuur 1.3 Rol van indoleamine 2,3-dioxygenase bij reductie van tryptofaan na cytokinetherapie

(Wichers and Maes, 2004)

Figuur 3.1 Grafische voorstelling van de correlatie tussen de VVV-score en CIS-score bij IBD-

patiënten en controlepersonen

Figuur 3.2 Grafische voorstelling van de correlatie tussen de VVV-score en IBDQ-score bij IBD-

patiënten en controlepersonen

Figuur 3.3 Grafische voorstelling van de correlatie tussen ziekteactiviteit (CDAI) en

vermoeidheid (VVV) bij patiënten met de ziekte van Crohn

Figuur 3.4 Grafische voorstelling van de correlatie tussen ziekteactiviteit (CDAI) en

vermoeidheid (VVV) bij patiënten met colitis ulcerosa

Figuur 3.5 Vergelijking van de graad van vermoeidheid tussen CD-patiënten, UC-patiënten en

controlepersonen

Figuur 3.6 Vergelijking van de graad van vermoeidheid tussen IBD-patiënten met actieve ziekte,

ziekte in remissie en controlepersonen

Figuur 3.7 Grafische voorstelling van de correlatie tussen de VVV-score en het

hemoglobinegehalte

Figuur 3.8 Vergelijking van TNFα concentratie tussen IBD-patiënten en controlepersonen

Figuur 3.9 Grafische voorstelling van de correlatie tussen de VVV-score en vrije carnitinewaarde

Figuur 3.10 Vergelijking vrij carnitine bij IBD-patiënten en controlepersonen

Figuur 3.11 Correlatie tussen de VVV-score en zinkwaarde bij IBD-patiënten

Figuur 3.12 Vergelijking van de VVV-scores bij IBD-patiënten die al dan niet anti-TNF therapie

ondergaan


v

LIJST VAN GEBRUIKTE LIJST VAN GEBRUIKTE LIJST VAN GEBRUIKTE LIJST VAN GEBRUIKTE TABELLENTABELLENTABELLENTABELLEN

Tabel 3.1 Demografische gegevens van de studiepopulatie

Tabel 3.2 Verdeling van de studiepopulatie

Tabel 3.3 Frequentietabel vermoeidheid (op basis van VVV) volgens ziekteactiviteit

Tabel 3.4 Overzicht Spearman correlatiecoëfficiënten en significantieniveaus voor de correlaties

tussen de vermoeidheidsvragenlijsten in de verschillende subgroepen

Tabel 3.5 Overzicht Spearman correlatiecoëfficiënten en significantieniveaus voor de correlatie

tussen vermoeidheid en levenskwaliteit volgens ziekteactiviteit

Tabel 3.6 Gemiddelde en standaarddeviatie van de cytokine serumspiegels voor IBD-groep en

controlegroep

Tabel 3.7 Vergelijking van IL-6 serumspiegels tussen de subgroepen

Tabel 3.8 Vergelijking van de TNFα serumspiegels tussen de subgroepen

Tabel 3.9 Vergelijking van carnitinewaarden tussen de subgroepen

Tabel 3.10 Gemiddelde en standaarddeviatie van de carnitinewaarden voor IBD-groep en

controlegroep

Tabel 3.11 Vergelijking zinkwaarden bij IBD-patiënten en controlepersonen

Tabel 3.12 Gemiddelde en standaarddeviatie van de zinkwaarden voor IBD-groep en

controlegroep

Tabel 3.13 Verband tussen anti-TNF therapie en vermoeidheidsvragenlijsten


vi

BIJLAGENBIJLAGENBIJLAGENBIJLAGEN

Bijlage 1 Checklist Individual Strength (CIS)

Bijlage 2 Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst (VVV)

Bijlage 3 Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)

Bijlage 4 Crohn Disease Activity Index (CDAI)

Bijlage 5 Procedure zinkbepaling

Bijlage 6 Procedure carnitinebepaling

Bijlage 7 Referentiewaarden laboparameters


vii

INHOUDSTAFELINHOUDSTAFELINHOUDSTAFELINHOUDSTAFEL

DANKWOORD ______________________________________________________________ i

LIJST VAN GEBRUIKTE AFKORTINGEN ___________________________________________ ii

LIJST VAN GEBRUIKTE FIGUREN _______________________________________________ iv

LIJST VAN GEBRUIKTE TABELLEN _______________________________________________ v

BIJLAGEN _________________________________________________________________ vi

ABSTRACT _________________________________________________________________ 1

ABSTRACT _________________________________________________________________ 2

INTRODUCTIE ______________________________________________________________ 3

1 Algemene inleiding __________________________________________________________ 3

2 Doelstellingen ______________________________________________________________ 3

DEEL 1: LITERATUURSTUDIE ___________________________________________________ 4

1 Inflammatoir darmlijden _____________________________________________________ 4

2 De klacht vermoeidheid ______________________________________________________ 5

3 Vermoeidheid objectiveren ___________________________________________________ 6

3.1 Checklist Individuele Spankracht (CIS) ________________________________________________ 6

3.2 Verkorte vermoeidheidsvragenlijst (VVV) _____________________________________________ 7

3.3 Visual Analogue Scale (VAS) ________________________________________________________ 7

3.4 Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) _____________________________________ 8

4 Mogelijke verklaringen voor vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden _______________ 9

4.1 L-carnitine ______________________________________________________________________ 9

4.1.1 Rol van L-carnitine bij kankergerelateerde vermoeidheid _____________________________ 11

4.1.2 Rol van L-carnitine bij Multiple Sclerose ___________________________________________ 12

4.1.3 Rol van L-carnitine bij chronisch vermoeidheidssyndroom ____________________________ 12

4.1.4 Toediening van L-carnitine supplementen bij CVS en MS ______________________________ 13

4.2 Zink ___________________________________________________________________________ 13

4.2.1 Zink en chronisch vermoeidheidssyndroom ________________________________________ 14

4.3 Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) _________________________________________________ 14

4.3.1 Cytokinetherapie bij virale ziekten en kanker _______________________________________ 15

4.3.2 Rol van IDO bij kankergerelateerde vermoeidheid ___________________________________ 16

5 De invloed van anti-TNF therapie op vermoeidheid en levenskwaliteit _______________ 16

DEEL 2: METHODOLOGIE ____________________________________________________ 18

1 Onderzoekspopulatie _______________________________________________________ 18

2 Procedure ________________________________________________________________ 18

2.1 Patiënten en gezonde controlepersonen _____________________________________________ 18

2.2 Vragenlijsten ___________________________________________________________________ 19


viii

3 Biochemische analyse _______________________________________________________ 20

3.1 Zink ___________________________________________________________________________ 21

3.2 L-carnitine _____________________________________________________________________ 21

3.3 IDO ___________________________________________________________________________ 21

3.4 IL-1, IL-6, IL-8 en TNFα ____________________________________________________________ 21

3.4.1 Materiaal ____________________________________________________________________ 21

3.4.2 Methode ____________________________________________________________________ 22

3.4.3 Meting ______________________________________________________________________ 23

4 Statistische dataverwerking __________________________________________________ 23

5 Literatuur ________________________________________________________________ 23

DEEL 3: RESULTATEN________________________________________________________ 24

1 Beschrijvende statistiek studiepopulatie ________________________________________ 24

1.1 Demografische gegevens patiënten- en controlegroep _________________________________ 24

1.2 Subgroepen patiëntenpopulatie ____________________________________________________ 24

1.3 Vermoeidheid bij patiëntengroep __________________________________________________ 25

2 Objectiveren van vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden _______________________ 25

2.1 Correlatie vermoeidheidsvragenlijsten ______________________________________________ 25

2.2 Correlatie vermoeidheidsvragenlijsten – IBDQ ________________________________________ 27

2.3 Correlatie vermoeidheid – ziekteactiviteit ____________________________________________ 28

2.4 Vergelijking graad van vermoeidheid ________________________________________________ 29

3 Mogelijke verklaringen voor vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden ______________ 30

3.1 Uitgebreid biochemisch nazicht ____________________________________________________ 30

3.2 Cytokines ______________________________________________________________________ 31

3.3 Carnitine ______________________________________________________________________ 33

3.4 Zink ___________________________________________________________________________ 36

3.5 Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) _________________________________________________ 37

4 Medicatie en vermoeidheid __________________________________________________ 37

DEEL 4: DISCUSSIE __________________________________________________________ 40

DEEL 5: CONCLUSIE _________________________________________________________ 45

REFERENTIELIJST ___________________________________________________________ 46


1

ABSTRACTABSTRACTABSTRACTABSTRACT

Inleiding: Vermoeidheid is een frequent geuite klacht bij IBD-patiënten en dit zowel bij actieve ziekte

als ziekte in remissie. Het onderliggende mechanisme is tot op heden echter nog niet ontrafeld. Studies

bij o.a. CVS en maligniteiten vermelden deficiënties van micronutriënten (zink en carnitine) als

mogelijke oorzaak voor vermoeidheid.

Doelstelling: Vermoeidheid bij IBD-patiënten met actieve ziekte en ziekte in remissie objectiveren en

kwantificeren, de impact op de levenskwaliteit bestuderen en de mogelijke onderliggende

biochemische mechanismen identificeren.

Methode: 97 patiënten met inflammatoir darmlijden (72 CD, 25 UC) en 50 gezonde controlepersonen

namen aan dit onderzoek deel. Van de patiënten waren twee derde (N=65) in remissie (CDAI of UCAI

≤ 150). Vermoeidheid werd gemeten met behulp van de Checklist Individual Strength (CIS), Verkorte

Vermoeidheidsvragenlijst (VVV) en een Visueel Analoge Schaal (VAS). De Inflammatory Bowel

Disease Questionnaire (IBDQ)werd gebruikt om de levenskwaliteit te meten. Na bloedafname

gebeurde er een uitgebreide hematologische en biochemische laboanalyse (incl. inflammatoire en

nutritionele parameters IL-1, IL-6, IL-8 en TNFα (ELISA), vrij en acylcarnitine (High Performance

Liquid Chromatography) en zink (Atomic Absorption Spectometry).

Resultaten: Er werden significante correlaties gevonden tussen de verschillende

vermoeidheidsvragenlijsten (CIS-VVV-VAS P < 0.001). IBD-patiënten met een actieve ziekte hadden

significant hogere vermoeidheidsscores dan patiënten in remissie (P < 0.001), die op hun beurt

significant hoger scoorden dan gezonde controlepersonen (P < 0.001). Daarnaast werd er ook een

significante negatieve correlatie genoteerd tussen vermoeidheid en levenskwaliteit (VVV-IBDQ

ρ = -0.735, P < 0.001). Deze negatieve correlatie was significant bij patiënten in remissie (VVV-IBDQ

ρ = -0.735, P < 0.001),maar niet bij patiënten met een actieve ziekte (VVV-IBDQ ρ = -0.257,

P = 0.205). Er werden geen associaties gevonden tussen vermoeidheid en onderliggende biochemische

factoren (incl. cytokines, carnitine en zink). We vonden een positieve correlatie tussen vermoeidheid

en anti-TNF therapie (P = 0.008). Hoewel deze correlatie bij IBD-patiënten met actieve ziekte niet

werd gezien (P = 0.094), was anti-TNF behandeling een onafhankelijke predictor voor vermoeidheid

bij IBD-patiënten met ziekte in remissie (P = 0.02).

Conclusie: Vermoeidheid is een frequente klacht bij inflammatoir darmlijden, met een belangrijke

impact op de levenskwaliteit vooral bij patiënten in remissie. Er werden geen biochemische

verklaringen gevonden (incl. parameters voor nutritionele status of inflammatie), wel kon in een

subanalyse anti-TNF therapie geïdentificeerd worden als een onafhankelijke predictor voor

vermoeidheid bij IBD-patiënten in remissie.


2

ABSTRACTABSTRACTABSTRACTABSTRACT

Introduction: IBD patients often mention fatigue as a prominent symptom in both active and quiescent

disease. The underlying mechanisms however are not well understood. Studies in chronic fatigue

syndrome and malignancies point at specific micronutrient deficiencies (zinc and carnitine) as possible

causes for fatigue.

Aim of the study: To objectify and quantify fatigue in patients with active and quiescent IBD, to study

its impact on quality of life and to determine possible underlying mechanisms of fatigue in IBD.

Methods: 97 consecutive IBD patients (75 CD, 25 UC) and 50 healthy controls were included. Fatigue

was measured using the multidimensional CIS questionnaire (Checklist Individual Strength), SFQ

(Shortened Fatigue Questionnaire) and a VAS (Visual Analogue Scale) for fatigue. Quality of life was

measured using the IBDQ questionnaire. Two thirds of patients (N=65) were in clinical remission

(CDAI or UCAI≤150). Blood was drawn for extensive biochemical and haematological testing

(including inflammatory and nutritional parameters, serum levels of IL1, IL6, IL8 and TNFα (ELISA),

free and acylcarnitine (HPLC) and zinc (Atomic Absorption Spectrometry)).

Results: Significant correlations were found between all fatigue measurement scales (CIS-SFQ-VAS

P < 0.001). Patients with active IBD had significantly higher fatigue scores compared to patients in

remission (P < 0.001). The latter also had significantly higher scores compared to controls (P < 0.001).

A significant inverse correlation was found between fatigue and quality of life scores (IBDQ-SFQ

ρ = -0.74, P < 0.001), however only prominent in remission (ρ = -0.74, P < 0.001) and not in active

disease (ρ = -0.26, P = 0.205). No associations between fatigue and underlying biochemical

imbalances (including cytokines, carnitine and zinc) were observed. A positive correlation between

fatigue and anti-TNF treatment (P = 0.008) was found. Whereas in active IBD this correlation was not

seen (P = 0.94), anti-TNF therapy was an independent predictor of fatigue in quiescent IBD (P =

0.02).

Conclusion: Fatigue can be quantified in IBD and is a frequent symptom with major impact on quality

of life, in particular in patients in remission. Whereas no biochemical ground has been found for

fatigue in IBD (including parameters of nutritional status or inflammation), anti-TNF treatment could

be identified as an independent predictor for fatigue in the subgroup of patients with quiescent IBD.


3

INTRODUCTIEINTRODUCTIEINTRODUCTIEINTRODUCTIE

1111 Algemene inleidingAlgemene inleidingAlgemene inleidingAlgemene inleiding

Vermoeidheid is een frequent geuite klacht bij chronische ziektes en wordt vaak zelfs vermeld als één

van de hinderlijkste symptomen. Ook bij patiënten met inflammatoir darmlijden (ziekte van Crohn en

colitis ulcerosa) is vermoeidheid één van de belangrijkste klachten tijdens een opstoot van de ziekte.

Het valt echter op dat deze vermoeidheid eveneens in grote mate aanwezig kan zijn bij patiënten in

remissie (i.e. zonder objectiveerbare ziekteactiviteit). Chronische vermoeidheid kan door zijn

belangrijke psychosociale en professionele implicaties vaak als invaliderend ervaren worden.

Gezien studies over vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden en de pathogenese hiervan schaars tot

onbestaande zijn, werd met dit onderzoek getracht om meer inzicht in dit probleem te creëren.

2222 DoelstellingenDoelstellingenDoelstellingenDoelstellingen

Deze masterproef onderzoekt twee aspecten. Ten eerste wordt nagegaan op welke manier

vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden (IBD) het best geobjectiveerd kan worden. Hiervoor wordt

gebruik gemaakt van 3 verschillende vermoeidheidsvragenlijsten: de Checklist Individuele Spankracht

(CIS), de Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst (VVV) en de Visual Analogue Scale (VAS). De

ziekteactiviteit wordt gemeten aan de hand van de Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) en de

Ulcerative Colitis Activity Index (UCAI). Meting van de levenskwaliteit bij IBD gebeurt aan de hand

van de Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). Correlaties tussen de

vermoeidheidsvragenlijsten onderling en het verband met ziekteactiviteit en levenskwaliteit worden

nagegaan. In tweede instantie wensen we meer inzicht te krijgen in de pathogenese van vermoeidheid

bij inflammatoir darmlijden. Uitgaande van studies rond vermoeidheid bij andere chronische

aandoeningen (multiple sclerose, kanker, chronisch vermoeidheidssyndroom) werden mogelijke

oorzaken en te onderzoeken factoren geselecteerd. Hierbij wordt nagegaan of er voor vermoeidheid bij

inflammatoir darmlijden biochemische verklaringen bestaan. De focus zal gelegd worden op 3

parameters, met name zink, L-carnitine en indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO).


4

DEEL 1: LITERATUURSTUDIEDEEL 1: LITERATUURSTUDIEDEEL 1: LITERATUURSTUDIEDEEL 1: LITERATUURSTUDIE

1111 Inflammatoir darmlijdenInflammatoir darmlijdenInflammatoir darmlijdenInflammatoir darmlijden

Inflammatoir darmlijden of inflammatory bowel diseases (IBD) omvat 2 aandoeningen: de ziekte van

Crohn enerzijds en colitis ulcerosa anderzijds. De incidentie van IBD is variabel en sterk afhankelijk

van de geografische locatie. De hoogste incidenties (8-66/100.00) vindt men in Wales, Nieuw-

Zeeland, Canada, Schotland, Frankrijk, Nederland en Scandinavië. Andere industrielanden zoals het

Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten kennen een incidentie van 4-7/100.000. Voor België zijn

er geen specifieke incidentiecijfers te vinden in de literatuur. (McFarland, 2008; Gismera and Aladrén,

2008)

De symptomen van de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa situeren zich voornamelijk ter hoogte van

het gastro-intestinaal stelsel. De belangrijkste zijn buikpijn, diarree (al dan niet vermengd met bloed)

en urgegevoel. Daarnaast kunnen ook koorts, malaise, gewichtsverlies en vermoeidheid voorkomen.

Een aantal klachten manifesteren zich extra-intestinaal, met name aantastingen ter hoogte van de huid

(erythema nodosum en pyoderma gangrenosum), de ogen (uveïtis, episcleritis), de gewrichten

(sacroiliitis, spondylitis, perifere arthritis en enthesitis), de nieren (nefrolithiasis), de lever en galwegen

(primair scleroserende cholangitis en galstenen), de bloedvaten (veneuze trombose) en metabole

aantastingen (osteoporose). Bij ongeveer 30% van de patiënten zijn dergelijke extra-intestinale

manifestaties van de ziekte terug te vinden. (Kumar and Clark, 2005; Caprilli et al., 2006; De Vos et

al., 2009)

Beide ziektebeelden zijn chronisch en worden gekenmerkt door een verloop waarin opstoten en

periodes van remissie elkaar afwisselen. De ziekte van Crohn kan in de volledige gastro-intestinale

tractus voorkomen, met als voorkeurslokalisatie het terminale ileum, terwijl colitis ulcerosa zich enkel

in het colon lokaliseert. De ziekte van Crohn wordt gekenmerkt door segmentaire letsels waarbij

histologisch granulomen en transmurale inflammatie kunnen gevonden worden. Bij colitis ulcerosa

daarentegen is de aantasting eerder diffuus en oppervlakkig en zijn er geen granulomen aanwezig. (De

Vos et al., 2009)

Bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa kunnen zich een aantal complicaties voordoen, waaronder

fistels en stenosen, met gevaar voor obstructie. Er kunnen ook extramurale complicaties optreden,

waaronder anale en perianale aantastingen (fistels en abcessen). Ulceraties kunnen bloedvaten

aanvreten met bloedingen tot gevolg en een ernstige colitis kan aanleiding geven tot een toxisch

megacolon met gevaar voor perforatie. Inflammatoire aandoeningen met colonaantasting gaan gepaard

met een verhoogd risico op het ontwikkelen van colonkanker. (De Vos et al., 2009; Kumar and Clark,

2005; Zisman and Rubin, 2008)


5

De etiopathogenese van IBD is nog niet volledig bekend. Het is wel duidelijk dat er een interactie

bestaat tussen een aantal essentiële factoren. Men gaat er vanuit dat de fundamentele basis van IBD

zijn oorsprong vindt in de aanwezigheid van genetisch bepaalde defecten. Deze defecten resulteren in

een mucosaal immuunsysteem dat overreageert op de normale componenten van de mucosale

microflora. (Strober et al., 2007)

De genetische basis werd reeds uitgebreid geïllustreerd door de identificatie van verschillende

susceptibiliteitsgenen, waaronder o.a. CARD15/NOD2. Nochtans is de aanwezigheid van deze genen

niet voldoende voor de ontwikkeling van inflammatoir darmlijden. De inflammatie ter hoogte van de

darm ontwikkelde zich immers niet in een strikt steriel milieu bij muizen, waarbij deficiënties van de

gevoeligheidsgenen werden geïnduceerd. Dit illustreert het belang van de microbiële factor. (Strober

et al., 2007)

Daarnaast wordt ook de mogelijke rol van specifieke pathogenen bestudeerd. Sommige studies

suggereren een rol voor Bacteroïdes en bepaalde E. Coli stammen. De resultaten van deze

onderzoeken zijn echter niet consistent en bovendien te weinig reproduceerbaar om met zekerheid een

verband tussen deze micro-organismen en inflammatoir darmlijden aan te tonen. Ten slotte zijn er ook

aanwijzingen voor andere mogelijke beïnvloedende factoren zoals roken en appendectomie.

(McFarland, 2008; Strober et al., 2007)

De grote variatie in de incidentie van IBD wereldwijd bevestigt op een indirecte manier de rol van een

aantal factoren in de etiopathogenese (waaronder de rol van susceptibiliteitsgenen en

omgevingsfactoren). De rol van de susceptibiliteitsgenen wordt ondersteund door de ethnische

verschillen en familiale aggregaties, maar daarnaast suggereren de verschillen in incidenties binnen

eenzelfde regio een invloed van bepaalde lokale omgevingsfactoren. (Lakatos and Lakatos, 2006)

Bij de behandeling van IBD varieert het therapeutisch spectrum van 5-aminosalicylaten over

corticoïden tot immunosuppressiva en –modulatoren en biologicals. De aanpak hangt af van

verschillende factoren (o.a. ziekteactiviteit en lokalisatie) en is gericht op het induceren van remissie

en de preventie van herval. Hoewel de behandeling van inflammatoir darmlijden in de eerste plaats

medicamenteus is, blijft heelkunde een belangrijke rol spelen. Een operatieve ingreep kan

levensreddend zijn in het geval van complicaties en in het geval van colitis ulcerosa is een colectomie

soms het uiterste – en toch meteen ook een curatief - redmiddel. (Kumar and Clark, 2005; McFarland,

2008; Travis et al., 2006)

2222 De klacht vermoeidheidDe klacht vermoeidheidDe klacht vermoeidheidDe klacht vermoeidheid

Vermoeidheid kan ingedeeld worden in acute en chronische vermoeidheid. Bij acute vermoeidheid is

er vaak een duidelijk aanwijsbare relatie met belastende omstandigheden die passen bij het gewone

leven. Deze soort vermoeidheid is zelflimiterend en reageert goed op rust en slaap. Chronische


6

vermoeidheid daarentegen is niet specifiek gerelateerd aan uitlokkende belastende omstandigheden in

het gewone leven en de vermoeidheidsklacht sleept typisch langer dan 6 maanden aan. De

vermoeidheid verdwijnt niet of niet volledig na rust en. (Swain, 2000; De Jongh et al., 2005)

In geval van chronische ziekte is er vaak sprake van vermoeidheid, een klacht die bovendien wordt

aanzien als één van de hinderlijkste symptomen. Vermoeidheid heeft niet enkel psychosociale, maar

ook professionele implicaties en wordt daarom frequent als invaliderend ervaren. Bovendien wordt

vermoeidheid, als gevolg van het subjectieve karakter van de klacht en het gebrek aan specifieke

behandelingen, in de medische praktijk regelmatig als een moeilijk probleem ervaren door de

practicus. Niettemin krijgen het belang van vermoeidheid en zijn impact op de levenskwaliteit steeds

meer aandacht. Vermoeidheid wordt in een toenemend aantal ziektes onderzocht, waaronder multiple

sclerose (MS), systemische lupus erythematosus (SLE), chronische virale en cholestatische

leveraandoeningen, rheumatoïde arthritis (RA), maligniteiten en HIV-positieve patiënten. (Swain,

2000; De Jongh et al., 2005)

Over de rol van vermoeidheid bij IBD-patiënten is weinig bekend. Nochtans is vermoeidheid

prominent aanwezig. Vermoeidheid wordt immers, naast gastro-intestinale symptomen (zoals losse

stoelgang en buikkrampen) en algemene malaise, door IBD-patiënten aangehaald als één van de

aspecten van de ziekte die het meeste impact hebben op het dagelijks leven van de patiënt. Opvallend

is dat deze klacht niet enkel aanwezig is tijdens opstoten van inflammatoir darmlijden, maar ook in

periodes van remissie. (Cohen, 2002; Mitchell et al., 1998)

3333 Vermoeidheid objectiverenVermoeidheid objectiverenVermoeidheid objectiverenVermoeidheid objectiveren

Diverse vragenlijsten werden ontwikkeld om de levenskwaliteit in het algemeen en vermoeidheid in

het bijzonder te objectiveren. Deze vragenlijsten trachten subjectieve gegevens in objectieve scores om

te zetten. Idealiter voor de medische praktijk zijn deze vragenlijsten reproduceerbaar, betrouwbaar en

algemeen toepasbaar. (Swain, 2000)

3.13.13.13.1 Checklist Individuele Spankracht (CIS)Checklist Individuele Spankracht (CIS)Checklist Individuele Spankracht (CIS)Checklist Individuele Spankracht (CIS)

De Checklist Individuele Spankracht (CIS) (Bijlage 1) werd ontwikkeld om subjectieve vermoeidheid

over de laatste 2 weken te meten. Vragen naar vermoeidheid over een langere periode zou de

betrouwbaarheid van de antwoorden en daarmee van de vragenlijst kunnen aantasten, omdat de

gebeurtenissen in een langere periode voor patiënten moeilijker te reproduceren zijn. Vragen naar

vermoeidheid over een kortere periode is alleen zinvol als men een momentopname wil beoordelen.

Dit is in de dagelijkse medische praktijk meestal niet nuttig. De CIS meet dus geen actueel

toestandsbeeld maar houdt rekening met de fluctuaties van vermoeidheid in de tijd. De vragenlijst


7

bestaat uit 4 subschalen: subjectieve moeheid, concentratie, motivatie en lichamelijke activiteit.

(Vercoulen et al., 1999; Alberts et al., 1997)

De Checklist Individuele Spankracht werd onderzocht in een groep van patiënten met het chronisch

vermoeidheidssyndroom (CVS) waaruit bleek dat zowel de betrouwbaarheid als de validiteit van de

vragenlijst uitstekend is. Tevens bleek uit een longitudinaal onderzoek dat de CIS in staat is om

subtiele veranderingen in moeheid te meten. Ondertussen zijn er ook normgegevens beschikbaar voor

andere populaties dan CVS-patiënten waaronder ook patiënten met buikklachten en gezonde

controlepersonen. (Vercoulen et al., 1999; Alberts et al., 1997)

3.23.23.23.2 Verkorte vermoeidheidsvragenlijst (VVV)Verkorte vermoeidheidsvragenlijst (VVV)Verkorte vermoeidheidsvragenlijst (VVV)Verkorte vermoeidheidsvragenlijst (VVV)

De Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst (VVV) (Bijlage 2) is een kort, betrouwbaar en eenvoudig te

gebruiken instrument ter bepaling van de intensiteit van de lichamelijke vermoeidheid van de patiënt.

De vragenlijst werd ontwikkeld op basis van de Checklist Individuele Spankracht (CIS – zie §3.1) en

de Multidimensionele Vermoeidheidsindex (MVI). De VVV blijkt in de dagelijkse medische praktijk

goed hanteerbaar. (Alberts et al., 1997)

In deze vragenlijst wordt opnieuw gepeild naar de vermoeidheid van de laatste 2 weken. De vragenlijst

bestaat uit 4 vragen waarbij de patiënt een kruisje moet zetten op een 7-punts Likertschaal. De

totaalscore kan hieruit berekend worden en vergeleken worden met de score in normgroepen, net zoals

bij de CIS. De VVV objectiveert echter enkel de intensiteit van de lichamelijke vermoeidheid. Om de

gevolgen van vermoeidheid op het activiteitenniveau of de concentratie de bepalen, wordt er

geadviseerd de oorspronkelijke subschalen van de vermoeidheidsvragenlijsten (i.e. CIS en MVI) te

gebruiken. (Alberts et al. , 1997)

3.33.33.33.3 Visual AnalogVisual AnalogVisual AnalogVisual Analogueueueue Scale (VAS)Scale (VAS)Scale (VAS)Scale (VAS)

De Visual Analogue Scale (VAS) is een meetschaal die bestaat uit een lijnstuk van 100mm met aan

het ene uiteinde de beschrijving ‘niet moe’ (0mm) en aan het andere uiteinde ‘zeer moe’ (100mm).

Verder staan er op de achterzijde afbeeldingen van een actieve persoon (0mm) t.e.m. een vermoeide

bedlegerige persoon (100mm) om de graad van vermoeidheid te illustreren (Figuur 1.1). De patiënt

plaatst een markering op de lijn die aanduidt hoe hijzelf zijn vermoeidheid ervaart. De afstand tussen

het nulpunt en de markering wordt gemeten. Zo wordt een waarde tussen 0 en 100mm bekomen die

vervolgens wordt omgezet in een vermoeidheidsscore tussen 0 en 10. (Wolfe et al., 2005)

Visueel analoge schalen zijn eenvoudig in gebruik en scoring, maar blijken minder accuraat en

betrouwbaar te zijn als meetinstrument. Een probleem met het gebruik van de VAS is dat er geen

gestandaardiseerde instructie bestaat om vermoeidheid te meten. Verder is het gebruik van deze schaal

beperkt door het ontbreken van normwaarden. Bijgevolg is het wel mogelijk om de evolutie van de

vermoeidheidsklacht in de tijd bij eenzelfde patiënt te objectiveren maar is vergelijking met andere

personen niet mogelijk. Ondanks deze tekortkomingen worden VAS

Randomized Controlled Trials. VAS

onderzochte klacht ook aanvullende informatie over de weging die de patiënt toekent aan de ernst

ervan. De VAS-scores bevatten vaker z

mogelijke verklaring hiervoor ligt in het feit dat patiënten kleine beperkingen niet als problematisch

beschouwen maar ernstige beperkingen wel als bijzonder limiterend ervaren. (Wolfe

Alberts et al., 1997)

Figuur 1.1: Visual Analogue Scale

3.43.43.43.4 Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)

De Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)

die de invloed van inflammatoir darmlijden op het dagelijks functioneren en de levenskwaliteit meet.

De vragenlijst bevraagt vier aspecten: (1) gastro

het (3) emotioneel en (4) sociaal functioneren. Het voordeel van ziektespecifieke vragenlijsten is dat

zij zeer gevoelig zijn aan kleine veranderingen in de ziektegerelateerde levenskwaliteit.

gevalideerd in het Nederlands en heeft bewezen

te zijn. (Cohen, 2002; Guyatt et al.

De IBDQ bevat slechts 2 vragen

Hoe vaak is het gevoel van vermoeid of uitgeput zijn in de

vraag 6: Hoeveel energie hebt u in de voorbije 2 weken gehad?

die aspecten van de levenskwaliteit bevragen die sterk beïnvloed worden door vermoeidheid (vb.


8

Ondanks deze tekortkomingen worden VAS-schalen wereldwijd gebruikt in

Randomized Controlled Trials. VAS-scores geven naast informatie over de aan- of afwezigheid van de


scores bevatten vaker zeer hoge en zeer lage scores dan multi-item rating scales. Een


beschouwen maar ernstige beperkingen wel als bijzonder limiterend ervaren. (Wolfe

Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)

De Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) (Bijlage 3) is een ziektespecifieke vragenlijst


De vragenlijst bevraagt vier aspecten: (1) gastro-intestinale symptomen, (2) systemische symptomen,

en (4) sociaal functioneren. Het voordeel van ziektespecifieke vragenlijsten is dat

zij zeer gevoelig zijn aan kleine veranderingen in de ziektegerelateerde levenskwaliteit.

gevalideerd in het Nederlands en heeft bewezen reproduceerbaar, betrouwbaar en algemeen toepasbaar

et al., 1989; Minderhoud et al., 2007)

2 vragen die specifiek de vermoeidheid van de patiënt bevraagt (i.e. vraag 2:

Hoe vaak is het gevoel van vermoeid of uitgeput zijn in de voorbije 2 weken een probleem geweest?

Hoeveel energie hebt u in de voorbije 2 weken gehad?). Er zijn echter ook heel wat vragen



wereldwijd gebruikt in

of afwezigheid van de


item rating scales. Een


beschouwen maar ernstige beperkingen wel als bijzonder limiterend ervaren. (Wolfe et al., 2005;

is een ziektespecifieke vragenlijst


intestinale symptomen, (2) systemische symptomen,

en (4) sociaal functioneren. Het voordeel van ziektespecifieke vragenlijsten is dat

zij zeer gevoelig zijn aan kleine veranderingen in de ziektegerelateerde levenskwaliteit. De IBDQ is

baar en algemeen toepasbaar

die specifiek de vermoeidheid van de patiënt bevraagt (i.e. vraag 2:

voorbije 2 weken een probleem geweest? En

). Er zijn echter ook heel wat vragen



9

vraag 4: Hoe vaak bent u in de voorbije 2 weken als gevolg van uw darmprobleem niet in staat

geweest onderwijs te volgen of uw werk te doen? ). (Minderhoud et al., 2007)

4444 Mogelijke verklaringen Mogelijke verklaringen Mogelijke verklaringen Mogelijke verklaringen voorvoorvoorvoor vermoeidheid bij inflammatoir vermoeidheid bij inflammatoir vermoeidheid bij inflammatoir vermoeidheid bij inflammatoir

darmlijdendarmlijdendarmlijdendarmlijden

Vermoeidheid is een frequent voorkomend en hinderlijk symptoom dat kan interfereren met het

dagelijks functioneren. Het wordt vaak onderschat en onvoldoende behandeld. Bovendien wordt deze

klacht teruggevonden bij meerdere ziektebeelden.

Naar aanleiding van studies naar mogelijke oorzaken van vermoeidheid bij kankerpatiënten, multiple

sclerose, chronisch vermoeidheidssyndroom, depressie en cytokinetherapie (bij behandeling van onder

andere hepatitis C en kanker) waren we in het bijzonder geïnteresseerd in een mogelijke correlatie

tussen vermoeidheid bij IBD en zink, L-carnitine of IDO-activiteit.

4.14.14.14.1 LLLL----carnitinecarnitinecarnitinecarnitine

Carnitine is een micronutriënt dat in natuurlijke en biologisch actieve vorm voorkomt als het optisch

isomeer L-carnitine (of levocarnitine). Carnitine wordt deels uit de voeding opgenomen, maar het

grootste deel wordt door het lichaam gesynthetiseerd uit de essentiële aminozuren lysine en

methionine. Omwille van de lichaamseigen synthese wordt carnitine dan ook niet beschouwd als een

essentieel nutriënt. De voornaamste voedingsbronnen van carnitine zijn dierlijke producten, in het

bijzonder rood vlees en zuivelproducten. In het lichaam wordt het voornamelijk geproduceerd in lever

en nieren, opgeslagen in skeletspieren en onveranderd geëxcreteerd via de urine. (Hoppel, 2003)

Carnitine kan in het lichaam voorkomen als vrij carnitine of acylcarnitine. Acylcarnitine is de

veresterde vorm van carnitine en ontstaat na transfer van acylketens afkomstig van acylcoenzyme A

(CoA). Deze acylgroepen kunnen kort (acetyl) of lang (palmitoyl) zijn. Bij gezonde mensen komt 80

tot 85 % van carnitine voor onder de vrije vorm. (Hoppel, 2003) Totaal carnitine wordt gedefinieerd

als de som van vrij carnitine en acylcarnitine.

In het menselijk lichaam wordt de meeste energie in vetweefsel opgeslagen onder de vorm van

triglyceriden (TG). Uit deze triglyceriden worden tijdens periodes van vasten, toegenomen inspanning,

stress of ziekte grote hoeveelheden vrije vetzuren vrijgesteld. (Cruciani et al., 2004)

Alvorens het vetzuurmetabolisme van start kan gaan moeten de vrije vetzuren getransporteerd worden

van het cytosol naar de mitochondria. In dit proces speelt carnitine een belangrijke rol.

Het vetzuurmetabolisme bestaat uit meerdere stappen. Een eerste stap bestaat uit de activatie van lange

keten vrije vetzuren waarbij acylCoA gevormd wordt. Vervolgens komt acylCoA na passage van de

buitenste mitochondriale membraan terecht in de intermembraneuze ruimte. Hier wordt acylCoA

omgevormd tot acylcarnitine met behulp van het enzym carnitineacyltransferase I. Acylcarnitine wordt


10

in uitwisseling voor carnitine over de binnenste mitochondriale membraan in de matrix verplaatst aan

de hand van een translocase enzym. In de matrix vormt acylcarnitine een substraat voor het enzym

acylcarnitinetransferase II. Deze reactie resulteert in de overdracht van de acylgroep naar coenzymeA

met vorming van acylCoA. Dit acylCoA wordt ten slotte gemetaboliseerd via β-oxidatie. (Hoppel,

2003) Dit wordt schematisch weergegeven in figuur 1.2.

Figuur 1.2: Transport en metabolisme van vrije vetzuren (uit Hoppel, 2003)

Bovenstaande figuur gebruikt palmitaat ter verduidelijking van het transport en metabolisme van vrije vetzuren. Het

mitochondriaal carnitinesysteem speelt een essentiële rol in het transport van lange keten vetzuren naar de mitochondriale

matrix. In dit geval bestaat het transportsysteem uit het carnitine palmytoyltransferase I (CPT I), dat zich ter hoogte van de

buitenste mitochondriale membraan bevindt, het carnitine:acylcarnitine translocase ter hoogte van de binnenste

mitochondriale membraan en ter hoogte van de matrixzijde van de binnenste mitochondriale membraan het carnitine

palmytoyltransferase II (CPT II). CPT I katalyseert de omzetting van acylCoA tot acylcarnitine. Vervolgens worden

acylcarnitines door middel van een translocase in de matrix verplaatst. Hier wordt acylcarnitine opnieuw omgezet tot

acylCoA aan de hand van CPT II. Deze acylCoAs kunnen vervolgens β-oxidatie ondergaan.

De energie die hierbij geproduceerd wordt, vormt de belangrijkste energiebron voor weefsels die veel

energie vergen, zoals hartspierweefsel en skeletspieren. Bovendien kan carnitine de activiteit van het

enzym pyruvaatdehydrogenase verhogen (door vermindering van acylCoA) waardoor de glucose

oxidatie toeneemt. Tenslotte speelt het een rol bij mitochondriale detoxificaties. (Cruciani et al., 2004)

Een gedaalde carnitine concentratie wordt aldus gevolgd door een daling van de mitochondriale

β-oxidatie, glucose oxidatie en mitochondriale detoxificaties en bijgevolg een verminderde

mitochondriale energieproductie. Dit kan leiden tot mitochondriale dysfunctie, wat in verband kan

gebracht worden met spiervermoeidheid. (Gramignano et al., 2006)


11

Naast zijn rol in het vetzuurmetabolisme, heeft acylcarnitine ook een functie in de hersenen. Hier heeft

carnitine geen directe rol als neurotransmitter, maar mogelijks wel een belangrijke functie in

biochemische mechanismen die betrokken zijn bij excitatorische en inhiberende functies in de

hersenen. Dit betreft de productie van stimulerende neurotransmittors zoals aspartaat en glutamaat, één

van de belangrijkste neurotransmittors in het zenuwstelsel. (Tanaka et al., 2003; Tomassini et al.,

2004).

4.1.14.1.14.1.14.1.1 Rol van LRol van LRol van LRol van L----carnitine bij kankergerelateerde vermoeidheidcarnitine bij kankergerelateerde vermoeidheidcarnitine bij kankergerelateerde vermoeidheidcarnitine bij kankergerelateerde vermoeidheid

Kankerpatiënten hebben een hoog risico op carnitinedeficiëntie. Vaak ontwikkelt zich een

onevenwicht in het energiemetabolisme. Dit is enerzijds het gevolg van een verhoogde nood aan

energie die veroorzaakt wordt door onder andere tumorgroei, heelkunde en infectie. Anderzijds bestaat

er een daling van de calorie-inname, geïnduceerd door een toegenomen cytokineproductie, wat

anorexie, nausea en braken tot gevolg kan hebben. Ook is er een abnormale productie van onder

andere cytokines en proteolyse-inducing factor, die de metabole homeostase en spierfunctie kunnen

schaden. (Gramignano et al., 2006)

Bovendien kunnen bepaalde medicijnen interfereren met de absorptie, synthese en excretie van

carnitine. Chemotherapie, zoals ifosfamide of cisplatinum, kan dysfunctie van het carnitinesysteem

veroorzaken door competitie voor carnitinereabsorptie ter hoogte van de proximale tubulus. Hierdoor

neemt de urinaire excretie van carnitine toe. (Graziano et al., 2002; Gramignano et al., 2006; Cruciani

et al., 2004) Vermoeidheid bij kankerpatiënten kan dus veroorzaakt worden door een gedaalde

energieproductie, die zowel het gevolg kan zijn van de ziekte als van de antineoplastische

behandeling. (Gramignano et al., 2006)

Verscheidene studies hebben het effect van L-carnitine supplementen op kankergerelateerde

vermoeidheid onderzocht. Bij 12 patiënten met gevorderde kanker en klachten van vermoeidheid werd

gedurende vier weken 3 x 2g L-carnitine per dag toegediend. Vermoeidheid werd gemeten aan de

hand van de Multidimensional Fatigue Symptom Inventory (MFSI). Toediening van een carnitine

supplement resulteerde in een afname van vermoeidheid, een toegenomen levenskwaliteit en een

toegenomen spiermassa. De kleine steekproef en het feit dat deze studie niet placebogecontroleerd

was, vormden een belangrijke zwakte in deze studie. Bovendien werd er geen meting uitgevoerd van

het carnitineniveau voor de start van de supplementtoediening. (Gramignano et al., 2006)

In het onderzoek van Graziano et al. (2002) diende men gedurende zeven dagen 4g L-carnitine per dag

toe bij 50 kankerpatiënten die behandeld werden met chemotherapie (cisplatinum of ifosfamide).

Patiënten met anemie of andere asthenie veroorzakende aandoeningen werden uitgesloten.

Vermoeidheid werd gemeten aan de hand van de Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue

(FACT-F). Dit supplement leidde tot normalisatie van de plasma carnitineconcentraties, bij een eerder

bestaande carnitinedeficiëntie. Na één week trad een verbetering van vermoeidheid op bij 90% van de


12

patiënten. Bovendien werd het toegediende supplement goed getolereerd en bleek het geen invloed te

hebben op de efficiëntie van de anti-kankertherapie. Ook deze studie was echter niet

placebogecontroleerd. (Graziano et al., 2002)

Een derde, niet geblindeerde noch gecontroleerde studie, werd uitgevoerd bij 18 kankerpatiënten met

klachten van vermoeidheid. Hier werd vermoeidheid gemeten aan de hand van de Brief Fatigue

Inventory (BFI). Gedurende 1 week werd carnitine toegediend in verschillende dosissen. Patiënten die

chemotherapie of bestraling kregen, werden uitgesloten. Deze studie toonde aan dat 83% (15/18) van

deze patiënten een meetbaar carnitinetekort had. Bovendien waren de carnitineconcentraties in het

bloed na 1 week reeds genormaliseerd. Ter hoogte van de spieren waren de concentraties echter

slechts gedeeltelijk hersteld. Zelfs een lage dosis L-carnitine bleek een significante impact te hebben

op vermoeidheid, humeur en slaapkwaliteit. Men diende bij deze studie wel rekening te houden met

een mogelijk placebo-effect. (Cruciani et al., 2004)

4.1.24.1.24.1.24.1.2 Rol van LRol van LRol van LRol van L----carnitine bij Multiple Sclerosecarnitine bij Multiple Sclerosecarnitine bij Multiple Sclerosecarnitine bij Multiple Sclerose

Vermoeidheid is ook één van de meest voorkomende en invaliderende symptomen bij multiple

sclerose (MS). Het komt voor bij meer dan 60% van de patiënten en wordt beschreven als een

overweldigend gevoel van moeheid, gebrek aan energie of gevoel van uitputting. (Tomassini et al.,

2003).

Serumconcentraties van totaal, vrij en acylcarnitine werden vergeleken bij 25 actieve MS patiënten en

25 (voor leeftijd en geslacht gematchte) gezonde controles. Hierbij werd nagegaan of de vermoeidheid

bij MS veroorzaakt zou kunnen worden door abnormaliteiten van het vetzuurmetabolisme ter hoogte

van de mitochondria van skeletspieren. Op basis van de volgende criteria werden MS patiënten

onderverdeeld in vermoeide patiënten en niet vermoeide patiënten: een afmattende, persisterende of

recidiverende moeheid die startte na de diagnose van MS en een gebrek aan andere oorzaken van

vermoeidheid na een uitgebreide anamnese, lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek. Op het moment

van de bloedafname vermeldden 11 van de 25 MS patiënten een invaliderende vermoeidheid.

Patiënten die immunosuppressiva of corticosteroïden namen of bij wie de serumcarnitineconcentraties

door andere factoren beïnvloed konden worden, zoals bv. spieratrofie en anticonvulsiva, werden

uitgesloten. Er werd een vergelijking gemaakt van de carnitinewaarden tussen MS patiënten en

controles en tussen vermoeide en niet-vermoeide MS patiënten. De carnitineconcentraties bleken

nergens significant verschillend. Men concludeerde hieruit dat acylcarnitinedeficiëntie en een defect

vetzuurmetabolisme geen rol spelen bij MS gerelateerde vermoeidheid. (Fukazawa et al., 1996)

4.1.34.1.34.1.34.1.3 Rol van LRol van LRol van LRol van L----carnitine bij ccarnitine bij ccarnitine bij ccarnitine bij chrohrohrohronisch vnisch vnisch vnisch vermoeidheidssyndroomermoeidheidssyndroomermoeidheidssyndroomermoeidheidssyndroom

CVS wordt gedefinieerd als een afmattende vermoeidheid gedurende tenminste 6 maanden en de

aanwezigheid van 4 van de volgende symptomen: keelpijn, gevoelige cervicale en axillaire


13

lymfeknopen, concentratiestoornissen, spier- of gewrichtspijn, niet-verkwikkende slaap,

slaapstoornissen, hoofdpijn en algemeen onwel zijn na inspanning. (Maes et al., 2006)

Wat betreft de rol van de carnitinehuishouding bij CVS worden in de literatuur tegenstrijdige

bevindingen teruggevonden. Enerzijds vermeldde men dat een daling van vrij en acylcarnitine de

oorzaak van spiervermoeidheid kan zijn bij CVS. (Plioplys et al., 1995; Kuratsune et. Al, 1994)

Anderzijds kon geen significante rol van een abnormale carnitinehuishouding aangetoond worden in

de etiologie van chronische vermoeidheid. (Jones et al, 2005) Een andere studie die

carnitineconcentraties in plasma, urine en de urinaire excretie naging bij CVS, reumatoïde artritis,

depressie en gezonde controles kon geen belangrijke significante verschillen aantonen voor CVS

patiënten. (Jones et al., 2005)

4.1.44.1.44.1.44.1.4 Toediening van LToediening van LToediening van LToediening van L----carnitine supplementen bij CVS en MScarnitine supplementen bij CVS en MScarnitine supplementen bij CVS en MScarnitine supplementen bij CVS en MS

Bij CVS en MS wordt in bepaalde hersengebieden een gedaalde opname van acetylcarnitine gezien.

Een crossover studie vergeleek de effecten van behandeling met acetyl-L-carnitine (ALCAR) en

amantadine op vermoeidheid. Amantadine is een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij de ziekte van

Parkinson. Het werkingsmechanisme van dit medicijn is nog niet helemaal duidelijk, maar men

vermoedt dat het de afgifte van dopamine bevordert en bovendien de beschikbaarheid ervan verhoogt.

Patiënten werden gedurende 3 maanden behandeld met Amantadine of ALCAR en schakelden na een

washout periode van 3 maanden over op de alternatieve therapie. Vermoeidheid werd gemeten aan de

hand van de Fatigue Severity Scale (FSS). Men kwam in dit onderzoek tot de vaststelling dat ALCAR

effectiever is in de behandeling van vermoeidheid dan Amantadine. Verbetering van de vermoeidheid

was bovendien onafhankelijk van de ernst van de vermoeidheid bij de start van de therapie. De

carnitineconcentratie werd in deze studie echter niet bepaald voor de start van de therapie. Het effect

op de carnitineconcentratie kon dus niet nagegaan worden. (Tomassini et al., 2004)

4.24.24.24.2 ZinkZinkZinkZink

Zink is een essentieel mineraal dat over de gehele lengte van de gezonde dundarm geabsorbeerd

wordt. Zinkdeficiëntie kan op drie verschillende manieren bijdragen tot het ontstaan van

vermoeidheid. Om te beginnen heeft zink invloed op de groei en samenstelling van spieren. Het

gevolg van een lage serumzinkconcentratie is een reductie van de zinkconcentratie in spieren.

Aangezien zink nodig is voor de activiteit van bepaalde enzymen (e.g. oxireductasen, ligasen,

hydrolasen, isomerasen, transferasen, lyasen) in het vet- en energiemetabolisme, kan een lage

zinkconcentratie ter hoogte van de spieren het uithoudingsvermogen verminderen. De zinkconcentratie

kent hierbij een kritische waarde. (Cordova et al., 1995) Bovendien kan zinkdeficiëntie

abnormaliteiten van het neuro-endocriene systeem veroorzaken. Het neuro-endocriene systeem zorgt

voor afgifte van hormonen uit de hypofyse en hypothalamus; deze hormonen reguleren de functies van


14

onder andere de schildklier, de bijnieren en de pancreas. Aangezien sommige van de gevormde

hormonen (bvb. corticosteroiden, ACTH) voor hun productie afhankelijk zijn van zink, kan

zinkdeficiëntie een afwijkende neuro-endocriene respons veroorzaken. Dit kan op zich een rol spelen

in de pathofysiologie van vermoeidheid. (Cordova et al., 1995)

Zink is ook essentieel in bepaalde immunologische processen. Hier kan zinkdeficiëntie biochemische

abnormaliteiten veroorzaken die gepaard gaan met functionele en structurele verandering van de

immuunrespons. Zo bestaat er in geval van zinktekort een gedaalde proliferatie van T-lymfocyten en

een vertraagde neutrofiele chemotaxis. Deze afwijkingen kunnen ongedaan gemaakt worden door

gedurende 6-8 weken een zinksupplement toe te dienen. Ook T-supressor en natural killer cellen zijn

voor hun functie afhankelijk van zink. Bovendien wordt de productie van bepaalde cytokines positief

(IL-1β, IL-6 en TNFα) of negatief (IL-2) beïnvloed door zinkdeficiëntie. Dit alles kan een abnormale

immuunrespons tot gevolg hebben die mogelijks vermoeidheid kan veroorzaken.

Een deficiënte zinkstatus kan dus metabole, endocriene en immunologische veranderingen

teweegbrengen en op die manier vermoeidheid induceren. (Cordova et al., 1995)

4.2.14.2.14.2.14.2.1 Zink en chronisch vermoeidheidssyndroom Zink en chronisch vermoeidheidssyndroom Zink en chronisch vermoeidheidssyndroom Zink en chronisch vermoeidheidssyndroom

Een studie die onderzocht of de zinkconcentraties in het serum lager zijn bij CVS patiënten dan bij

gezonde controles. Dit was inderdaad het geval. Deze gedaalde zinkconcentratie is een gevoelige

merker voor immuunactivatie en inflammatie, omdat een daling van zink veroorzaakt wordt door een

verhoogde productie van pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-6. Bovendien bleek er een significante

negatieve correlatie te bestaan tussen de zinkconcentratie en de ernst van CVS, wat het belang van

inflammatie benadrukt. Men kon echter geen significante relatie tussen zink en vermoeidheid en/of

depressie aantonen. (Maes et al., 2006)

4.34.34.34.3 Indoleamine 2,3Indoleamine 2,3Indoleamine 2,3Indoleamine 2,3----dioxygenase (IDO)dioxygenase (IDO)dioxygenase (IDO)dioxygenase (IDO)

IDO is een enzym dat voorkomt in hersenen, longen, hart, nieren en darmen en tryptofaan

metaboliseert tot kynurenine. Onder invloed van infectieuze en inflammatoire stimuli wordt dit enzym

opgereguleerd. Een verhoogde IDO-activiteit wordt gezien bij meerdere auto-immune en

inflammatoire aandoeningen, zoals SLE, RA en HIV. (Pertovaara et al., 2007)

IDO-activatie leidt tot daling van de concentratie van het tryptofaan. Aangezien tryptofaan een

precursor is van serotonine, zal dit automatisch ook leiden tot een gedaalde centrale

serotoninesynthese. Een verminderde serotonineconcentratie is gerelateerd aan een gedeprimeerde

stemming. (Wichers and Maes, 2004; Capuron et al., 2002). Bovendien wordt er een verhoogde

concentratie aan kynurenine metabolieten gevormd met neurotoxische effecten. Ook dit is

geassocieerd aan depressie. (Wichers and Maes, 2004) Dit wordt schematisch weergegeven in figuur

1.3.

Figuur 1.3: Rol van indoleamine 2,3-dioxygenase bij reductie van tryptofaan na cytokine

2004) IL-4, en IL-10 zijn anti-inflammatoire cytokines die IDO

cytokines die IDO-activiteit verhogen en daarbij een verhoogde omzetting van tryptofaan tot kynurenine tot gevolg hebben.

Hierdoor zal de concentratie tryptofaan die de bloedhersen

serotoninesynthese zijn. Bovendien zorgen IFN

effect uitoefent op de IDO-activiteit. Verder worden kynureninemetabolieten

(KYN=kynurenine; KYNA=kynurenaat, QUIN= quinolinezuur; 3

barrier)

4.3.14.3.14.3.14.3.1 Cytokinetherapie bij virale ziekten en kankerCytokinetherapie bij virale ziekten en kankerCytokinetherapie bij virale ziekten en kankerCytokinetherapie bij virale ziekten en kanker

IFNα is een pro-inflammatoir cytokine

de behandeling van kanker, maar ook bij de

echter heel wat bijwerkingen verbonden aan deze therapie: vermoei

slaapstoornissen, prikkelbaarheid, verminderde eetlust, gewichtsdaling en humeur


15

dioxygenase bij reductie van tryptofaan na cytokinetherapie. (uit Wichers and Mae

inflammatoire cytokines die IDO-activiteit verminderen. IFNα en TNF

activiteit verhogen en daarbij een verhoogde omzetting van tryptofaan tot kynurenine tot gevolg hebben.

ntratie tryptofaan die de bloedhersenbarrière passeert ook dalen en zal er centraal een verminderde

serotoninesynthese zijn. Bovendien zorgen IFNα en TNFα voor een toegenomen IFNγ productie, wat een sterk stimulerend

activiteit. Verder worden kynureninemetabolieten gevormd met neurotoxische effecten.

(KYN=kynurenine; KYNA=kynurenaat, QUIN= quinolinezuur; 3-OH-KYN=3-hydroxykynurenine,

Cytokinetherapie bij virale ziekten en kankerCytokinetherapie bij virale ziekten en kankerCytokinetherapie bij virale ziekten en kankerCytokinetherapie bij virale ziekten en kanker

inflammatoir cytokine dat omwille van zijn antitumorale activiteit gebruikt wordt

de behandeling van kanker, maar ook bij de behandeling van virale ziekten zoals Hepatitis C. Er zijn

echter heel wat bijwerkingen verbonden aan deze therapie: vermoeidheid, toegenomen slaperigheid,

slaapstoornissen, prikkelbaarheid, verminderde eetlust, gewichtsdaling en humeur


therapie. (uit Wichers and Maes,

en TNFα zijn pro-inflammatoire

activiteit verhogen en daarbij een verhoogde omzetting van tryptofaan tot kynurenine tot gevolg hebben.

barrière passeert ook dalen en zal er centraal een verminderde

productie, wat een sterk stimulerend

met neurotoxische effecten.

hydroxykynurenine, BBB=blood-brain

tiviteit gebruikt wordt bij

zoals Hepatitis C. Er zijn

dheid, toegenomen slaperigheid,

slaapstoornissen, prikkelbaarheid, verminderde eetlust, gewichtsdaling en humeurschommelingen.


16

Ook TNFα en IL-6 kunnen omwille van hun antitumorale eigenschappen toegediend worden als

therapie bij kanker. (Jager et al., 2008; Wichers and Maes, 2004)

Cytokines zoals IFNα en TNFα zorgen voor opregulatie van de serotoninetransporter (5-HTT),

gevolgd door een toegenomen serotonine heropname en daling van het extracellulair serotonine. Ook

kunnen deze cytokines elkaars productie beïnvloeden (zie figuur 1.3). Bovendien kunnen IFNα en

TNFα ook zorgen voor een verhoogde IDO expressie. (Wichers and Maes, 2004; Jager et al., 2008)

Activatie van IDO na cytokinetherapie zal opnieuw aanleiding geven tot een daling van tryptofaan en

serotonine en een toegenomen productie van neurotoxische metabolieten. Laatstgenoemde fenomenen

zijn gerelateerd aan depressie, ook bekend als ‘behavioural sickness’ met als symptomen onder andere

een toename van het aantal uren slaap, een gedaalde locomotorische activiteit, anorexie,... (Wichers

and Maes, 2004) Ook andere studies bevestigen dat depressieve symptomen tijdens cytokinetherapie

significant gecorreleerd zijn met verandering in de serumconcentratie van tryptofaan. De ernst van de

symptomen is daarenboven gerelateerd aan de omvang van de tryptofaandaling. (Capuron et al., 2002)

Hieruit kan men besluiten dat immunotherapie depressieve symptomen veroorzaakt via inductie van

de IDO-activiteit en een verhoogde serotonine heropname wat leidt tot extracellulaire

serotoninedepletie.

4.3.24.3.24.3.24.3.2 Rol Rol Rol Rol van IDO bij kankergerelateerde van IDO bij kankergerelateerde van IDO bij kankergerelateerde van IDO bij kankergerelateerde vermoeidheid vermoeidheid vermoeidheid vermoeidheid

Zowel tumorcellen en hun omringende weefsels als chemo- en radiotherapie kunnen verscheidene

cytokines en chemokines produceren of induceren met als gevolg toename van de pro-inflammatoire

activiteit. Dit leidt tot een verhoogde IDO-activiteit. Hoewel de pathogenese van kankergerelateerde

vermoeidheid hoogstwaarschijnlijk multifactorieel is, speelt verhoogde inflammatoire activiteit

mogelijks een belangrijke rol. (Jager et al., 2008) Verder onderzoek naar de rol van pro-inflammatoire

cytokines is in dit opzicht noodzakelijk.

5555 De invloed van antiDe invloed van antiDe invloed van antiDe invloed van anti----TNF therapie op TNF therapie op TNF therapie op TNF therapie op vermoeidheidvermoeidheidvermoeidheidvermoeidheid en levenskwaliteiten levenskwaliteiten levenskwaliteiten levenskwaliteit

Tumor necrosis factor α (TNFα) is een pro-inflammatoir cytokine dat geproduceerd wordt door

verschillende cellen waaronder T-lymfocyten en macrofagen. Ter hoogte van de intestinale mucosa

zijn bij patiënten met de ziekte van Crohn deze celtypes in aantal toegenomen. Het pro-inflammatoire

TNFα is essentieel in de mucosale verdediging tegen pathogenen maar speelt terzelfder tijd een rol in

de destructieve inflammatie. (Ebert et al., 2008)

Infliximab (Remicade®) is een chimeer monoklonaal antilichaam dat met een hoge affiniteit en

specifiteit bindt met het circulerend TNFα. Naast Infliximab (Remicade) bestaat er voor de

behandeling van IBD ook een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen TNF, i.e. Adalimumab

(Humira). Het voordeel van dit gehumaniseerd antilichaam is dat het risico op de potentiële


17

ontwikkeling van neutraliserende antilichamen tegen de medicatie kleiner is. Deze neutraliserende

antilichamen zijn verantwoordelijk voor een vertraagde overgevoeligheidsreactie en een progressieve

vermindering van het effect van de medicatie. (Feagan et al., 2007; De Vos, 2002)

Door de antigen-antilichaambinding vermindert de biologische beschikbaarheid van TNFα en dit

resulteert in een downregulatie van de pathologische immuunrespons. Bovendien induceert Infliximab

een apoptose van de macrofagen en geactiveerde T-lymfocyten. Een enkele dosis Infliximab

resulteerde bij therapieresistente refractaire Crohn patiënten in een klinische respons bij 65% en

remissie bij 33% na 4 weken (resp. 17% en 4% in de placebogroep). (Feagan et al., 2007; Ebert et al.,

2008; Minderhoud et al., 2007, Lichtenstein et al., 2002)

De behandeling van IBD-patiënten met Infliximab resulteert in een statistisch significante en klinisch

betekenisvolle toename van zowel de IBDQ-totaalscore als de scores van de 4 afzonderlijke IBDQ-

dimensies (zowel bij een dosis van 5mg/kg als bij een dosis 10 mg/kg). Na de toediening van slechts 1

dosis Infliximab is deze gunstige invloed op de IBDQ sub- en totaalscores al kwantificeerbaar.

(Feagan et al., 2007; Lichtenstein et al., 2002)

In de placebogecontroleerde studie van Minderhoud et al. wordt er een sterke afname van

vermoeidheid genoteerd, op basis van de Multidimensional Fatigue Inventory (MFI), na toediening

van Infliximab. Uit deze studie blijkt echter ook dat klachten zoals vermoeidheid echter sterk

onderhevig zijn aan een placebo-effect. (Minderhoud et al., 2007)


18

DEEL 2: METHODOLOGIEDEEL 2: METHODOLOGIEDEEL 2: METHODOLOGIEDEEL 2: METHODOLOGIE

1111 OnderzoekspopulatieOnderzoekspopulatieOnderzoekspopulatieOnderzoekspopulatie

Voor dit wetenschappelijk onderzoek werden patiënten gerecruteerd in het Universitair Ziekenhuis van

Gent tijdens de consultaties op de polikliniek gastro-enterologie. Via hun behandelende artsen werden

zij geïnformeerd over de studie. Indien zij bereid waren tot deelname werd hen verdere uitleg gegeven

en werd het informed consent ondertekend met naam, voornaam, datum en handtekening. Patiënten

met de volgende aandoeningen kwamen niet in aanmerking voor deze studie: (bij)nierpathologie, auto-

immuunziektes, maligniteit, depressie, recente virale infectie, psychotrauma of psychiatrische

aandoeningen en stomapatiënten.

Deze studie werd goedgekeurd en opgenomen in het verslag van de vergadering van het Ethisch

Comité op 21/10/2008.

2222 ProcedureProcedureProcedureProcedure

2.12.12.12.1 PatiëntenPatiëntenPatiëntenPatiënten en gezonde controlepersonenen gezonde controlepersonenen gezonde controlepersonenen gezonde controlepersonen

Tijdens de consultatie werden 97 patiënten in de studie opgenomen, deze ontvingen éénmalig een

bundel met vragenlijsten, waarin gepeild werd naar ziekteactiviteit, levenskwaliteit en vermoeidheid.

Patiënten met de ziekte van Crohn dienden, om zicht te krijgen op de ziekteactiviteit, gedurende een

week een dagboekkaart bij te houden. Deze konden ze ofwel per e-mail ofwel per post terugbezorgen.

In het laatste geval werd een gefrankeerde enveloppe meegegeven. Vijftig controlepersonen vulden

enkel de vragenlijsten omtrent vermoeidheid in. Voorts werden demografische gegevens zoals leeftijd

en geslacht, alsook gewicht en lengte genoteerd. Gegevens omtrent medicatie-inname werden

opgezocht in het medisch dossier.

Ten slotte werd bij elke patiënt en controlepersoon bloed geprikt. Bij zowel IBD-patiënten als

controlepersonen werden 2 serumbuizen en 1 plasmabuis bloed afgenomen voor bepaling van IL-1,

IL-6, IL-8, TNFα, zink, carnitine en indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). Enkel bij de IBD-patiënten

gebeurde verder ook een uitgebreide routinebepaling van de volgende parameters:

� Sedimentatiesnelheid

� Erythrocyten

� Hematocriet

� Hemoglobine

� Leukocyten + differentiatie

� Thrombocyten

� Ijzer/Transferrine/TIBC/Ferritine

� Vitamine B12

� Foliumzuur (extracellulair)

� Protrombinetijd


19

� INR

� TSH/FT4/FT3

� Cortisol

� Glucose

� Creatinine

� Ureum

� Totale bilirubine

� Cholesterol/HDL-

cholesterol/Triglyceriden

� Natrium/Kalium/Chloride/Calcium

� Totaal eiwit

� Albumine

� CRP

� IgG/IgM/IgA

� AST/ALT/Gamma GT/Alkalisch

fosfatase/Amylase/Lipase/LDH

� Vitamine C

� Ceruloplasmine/Koper

2.22.22.22.2 VragenlijstenVragenlijstenVragenlijstenVragenlijsten

De levenskwaliteit werd gescoord aan de hand van de Inflammatory Bowel Disease Questionnaire

(IBDQ). De Crohn Disease Activity Index (CDAI) en de Ulcerative Colitis Activity Index (UCAI)

werden gebruikt om de ziekteactiviteit te meten. Vermoeidheid werd gescoord aan de hand van de

volgende vragenlijsten: de Checklist Individuele Spankracht (CIS), de Verkorte

Vermoeidheidsvragenlijst (VVV) en de Visual Analogue Scale (VAS).

De IBDQ (Bijlage 3) meet de subjectieve gezondheidsstatus of levenskwaliteit bij patiënten met

inflammatoir darmlijden. Deze vragenlijst bestaat in totaal uit 32 vragen en onderzoekt volgende

aspecten: symptomen gerelateerd aan de darmziekte (10 vragen), systemische symptomen (5 vragen)

en emotioneel (12 vragen) en sociaal (5 vragen) functioneren. Elke vraag heeft 7 mogelijke geordende

antwoorden, waarbij een score van 7 de best mogelijke en een score van 1 de slechtst mogelijke

functie weergeeft. In totaal kan zo een maximum score van 224 en een minimum score van 32 bereikt

worden. Een hogere score wijst op een betere levenskwaliteit. (Cohen, 2002; Guyatt et al., 1989)

De CDAI (Bijlage 4) geeft de ziekteactiviteit weer bij patiënten met de ziekte van Crohn. Het is een

samengestelde schaal bestaande uit 8 ziektegerelateerde variabelen (het aantal vloeibare en/of te

zachte ontlastingen, ernst van de buikkramp/buikpijn, abdominale massa, aanwezigheid van extra-

intestinale ziekteverschijnselen, hematocriet, lichaamsgewicht, gebruik van anti-diarreica en algemeen

welzijn). Hiervoor dient de patiënt gedurende een week een dagboekkaart bij te houden, waarbij per

dag het aantal stoelgangen, de ernst van de buikpijn, het algemeen welzijn, de avondtemperatuur en de

inname van antidiarreica genoteerd worden. Aan elke variabele wordt een score toegekend, welke

vervolgens opgeteld worden na vermenigvuldiging met hun respectievelijke wegingsfactor. De CDAI

schaal loopt van 0 tot 600. Hoe hoger de score, des te ernstiger de ziekte. Een CDAI-score kleiner dan

150 geeft aan dat de ziekte in remissie is; bij een score groter dan 450 is er sprake van een ernstige

ziekte van Crohn. (Freeman, 2008)


20

De UCAI scoort de ziekteactiviteit bij patiënten met colitis ulcerosa en houdt rekening met de

volgende 5 factoren: bloederige stoelgang, aantal toiletbezoeken, bezinkingssnelheid, hemoglobine en

albumine. De activiteitsindex (AI) wordt berekend aan de hand van de volgende formule: 60 x aantal

bloederige stoelgangen + 0.5 x bezinkingssnelheid + 13 x aantal toiletbezoeken – 4 x hemoglobine –

15 x albumine + 200. Scores lager dan 150 en scores hoger dan 150 corresponderen met

respectievelijk een ziekte in remissie en actieve ziekte (ernstige ziekte bij scores groter dan 220). (Seo

et al., 1992; Gürel and Kiyici, 2005)

De CIS (Bijlage 1) wordt als meetinstrument gebruikt om vermoeidheid in kaart te brengen. Deze

vragenlijst bestaat uit 20 items die gescoord worden op een 7-punts Likertschaal, waarbij gevraagd

wordt naar vermoeidheid over de voorafgaande 2 weken, en meet 4 aspecten van moeheid: Subjectieve

vermoeidheid (8 vragen), concentratie (5 vragen), motivatie (4 vragen) en lichamelijke activiteit (3

vragen). De subscores worden berekend door het optellen van de bijbehorende items per subschaal.

Het optellen van de subscores geeft de totaalscore. Hogere scores corresponderen met een sterkere

vermoeidheid. Voor deze studie werd enkel gewerkt met de subschaal subjectieve vermoeidheid en de

CIS totaalscore. (Vercoulen et al., 1994; Vercoulen et al. 1999)

De VVV (Bijlage 2) bestaat uit 4 vragen (‘ik voel me moe’, ‘ik ben gauw moe’, ‘ik voel me fit’ en

‘lichamelijk voel ik me uitgeput’), gebaseerd op een 7-puntenschaal. Op basis van deze vragen bekomt

men een totaalscore tussen 4 en 28 die de ernst van de vermoeidheid weergeeft. Een hogere score wijst

opnieuw op een sterkere vermoeidheid. De cut-offwaarde voor vermoeidheid werd op basis van de

normscores bij gezonde volwassen vastgelegd op een score groter dan of gelijk aan 9 (i.e. de

ondergrens van de klasse ‘vermoeidheid meer dan gemiddeld’). (Alberts et al., 1997)

De VAS is een psychometrisch meetinstrument bestaande uit een rechte lijn (100 mm) met aan beide

uiteinden twee tegenovergestelde beweringen. Aan de linkerzijde staat de uitspraak ‘niet moe’ (score =

0) en aan de rechterzijde ‘zeer moe’ (score = 10). Aan de patiënt(e) wordt gevraagd om een punt op de

rechte lijn te kiezen dat overeenkomt met zijn/haar vermoeidheid. De score wordt vervolgens bepaald

door het opmeten van de afstand vanaf de linkerzijde op de achterzijde.

3333 BiochemischBiochemischBiochemischBiochemische analysee analysee analysee analyse

Naast het routine laboratoriumonderzoek werden van iedere patiënt 2 serumbuizen en 1 plasmabuis

bloed afgenomen. Deze afname gebeurde ook bij de controlepersonen (in tegenstelling tot het routine

laboratoriumonderzoek). Deze werden gecentrifugeerd en bewaard in vials van maximum 3 ml,

gemarkeerd met studie, studienummer en datum, op – 80°C. In een later stadium werden hierop

volgende analyses uitgevoerd: bepaling van zink, carnitine, IDO, IL-1, IL-6, IL-8 en TNFα.


21


De zinkwaarden werden bepaald op plasmastalen van 50µl door atoomabsorptiespectrometrie. Deze

bepaling gebeurde in het labo Toxicologie van het Universitair Ziekenhuis Gent. (Procedure

zinkbepaling: Bijlage 5)

3.23.23.23.2 LLLL----carnitinecarnitinecarnitinecarnitine

Bij de bepaling van L-carnitine werd een onderscheid gemaakt tussen vrij carnitine, acylcarnitine en

totaal carnitine. Deze analyse werd uitgevoerd op plasmastalen van 100µl in het labo Metabole

Ziekten van het Universitair Ziekenhuis Gent. (Procedure carnitinebepaling: Bijlage 6)

3.33.33.33.3 IDOIDOIDOIDO

De bepaling van IDO gebeurde in het labo voor Scheidingstechnieken van het UGentdepartement

Organische Chemie (o.l.v. Prof. Dr. P. Sandra).

3.43.43.43.4 ILILILIL----1, IL1, IL1, IL1, IL----6, IL6, IL6, IL6, IL----8 en TNF8 en TNF8 en TNF8 en TNFα

Interleukine 1 (Human IL-1/IL1-F1, catalogus nr. DY200, R&DSystems), Interleukine 6 (Human IL-

6, catalogus nr. DY206, R&DSystems), Interleukine 8 (Human CXCL8/IL-8, catalogus nr. DY208,

R&DSystems ) en Tumor Necrosis Factor α (Human TNF-α/TNFSF1A, catalogus nr. DY210,

R&DSystems) bepaalden we zelf in het labo gastro-enterologie op serumstalen door middel van een

Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA).

3.4.13.4.13.4.13.4.1 MateriaalMateriaalMateriaalMateriaal

1. Centrifuge

2. Vortex

3. Microtiterplaten

4. Micropipetten

5. Reagentia

� PBS (phosphate bufferd saline)

137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 8.1 mM Na2HPO4, 1.5 mM KH2PO4 met pH 7.2-7.4 en

gefilterd op 0.2 µM

� TBS (Tris-buffered saline)

20 mM Trizma bse, 150 mM NaCl met pH 7.2-7.4 en gefilterd op 0.2 µM

� Wash buffer

0.05% Tween®

20 in PBS, pH van 7.2-7.4

� Block buffer

Block buffer = reagent diluent voor IL-1, IL-6 en TNF


22

1% BSA, in PBS met 0.05% NaN3 voor IL-8

� Reagent diluent

1% BSA (Bovine Serum Albumine) in PBS met pH van 7.2-7.4 en gefilterd op 0.2 µm

voor IL-1, IL-6 en TNF.

0.1% BSA en 20% Tween in TBS (Tris-buffered Saline) met pH van 7.2-7.4 en gefilterd

op 0.2 µm voor IL-8.

� Substrate solution

Mengsel in verhouding 1:1 van color reagens A (H2O2) en color reagens B

(tetramethylbenzidine)

� Stop solution

2 N H2SO4

� Capture antibody

Concentratie 1/180 in PBS

� Detection antibody

Concentratie 1/180 in Reagent diluent

� Standaardconcentraties

Beginconcentraties van 500 pg/ml voor IL-1, 600 pg/mL voor IL-6, 2000 pg/mL voor IL-

8 en 1000 pg/mL voor TNF en vervolgens telkens ½ verdund tot 7 standaardconcentraties.

� Streptavidine-HTP

6. Onverdunde serumstalen

3.4.23.4.23.4.23.4.2 MethodeMethodeMethodeMethode

1. De microtiterplaten coaten met 100µL capture antibody en afgedekt laten incuberen op

kamertemperatuur gedurende 1 nacht.

2. De plaat 3x wassen met wasbuffer.

3. De microtiterplaten blokkeren met 300 µL block buffer en gedurende 1 uur laten incuberen op

kamertemperatuur.


5. De standaardconcentraties of serumstalen (100µL) aanbrengen en 2 uren afgedekt laten

incuberen op kamertemperatuur.


7. 100 µL detection antibody aanbrengen op de microtiterplaten en opnieuw 2 uren afgedekt

laten incuberen op kamertemperatuur.


9. 100 µL streptavidine-HRP (horseradish-peroxidase) toevoegen en 20 min. op

kamertemperatuur laten incuberen in het donker.


23


11. 100 µL substrate solution aanbrengen op de platen en opnieuw gedurende 20 min. laten

incuberen in het donker.

12. De reactie stoppen met 50 µL stop solution.

3.4.33.4.33.4.33.4.3 MetingMetingMetingMeting

De optische densiteit van elk staal werd vervolgens spectofotometrisch bepaald met een ELISA reader.

De meting werd uitgevoerd op 450 en op 570 nm.

Voor elk cytokine werden volgens de richtlijnen van de fabrikant 2 metingen uitgevoerd. Om de

concentratie van het cytokine te bepalen werden vooraf verdunningen gemaakt met bekende

concentraties van het te meten cytokine. De standaardrij bestond uit 7 punten en de standaardcurve

werd op basis van deze meetpunten bepaald in Excel.

De spectofotometrische resultaten werden vervolgens met deze standaardvergelijking verwerkt en het

uiteindelijke meetresultaat per staal werd bekomen uit het gemiddelde van beide metingen.

4444 Statistische dataverwerkingStatistische dataverwerkingStatistische dataverwerkingStatistische dataverwerking

De statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van SPSS versie 16.0.

Vooraleer de testen werden uitgevoerd, werd de normaliteit nagegaan aan de hand van de Shapiro-

Wilk test. Hieruit bleek dat het merendeel van de variabelen geen normale verdeling kende, zodat

gebruik gemaakt werd van niet-parametrische testen. Er werd een significantieniveau gehanteerd van

0.05. Om het verband of de afhankelijkheid tussen twee onafhankelijke continue variabelen na te gaan,

werd geopteerd voor de Spearman correlatiecoëfficiënt. Onderzoek naar verschillen tussen

onafhankelijke categorische en continue variabelen werd uitgevoerd aan de hand van de niet-

parametrische Mann-Whitney U test. De Fishers exact test werd gebruikt om te kijken of twee

onafhankelijke categorische variabelen met elkaar samenhangen. Multivariate analyse werd uitgevoerd

aan de hand van een logistische regressie.

5555 LiteratuurLiteratuurLiteratuurLiteratuur

Er werd kennis gemaakt met het onderwerp aan de hand van de masterproef ‘Vermoeidheid als

symptoom van een chronische ziekte’ van Stefanie Vander Donckt (2006-2007) en basisconcepten

werden bestudeerd in handboeken en cursussen. Interessante overzichtsartikels werden opgezocht via

Pubmed en Google Scholar. Nadien werd per hypothese specifiek gezocht naar relevante literatuur.

Ook in de referentielijsten van gebruikte artikels werden een aantal interessante referenties gevonden.


24

DEEL 3: RESULTATENDEEL 3: RESULTATENDEEL 3: RESULTATENDEEL 3: RESULTATEN

1111 Beschrijvende statistiek studiepopulatieBeschrijvende statistiek studiepopulatieBeschrijvende statistiek studiepopulatieBeschrijvende statistiek studiepopulatie

1.11.11.11.1 Demografische gegevens patiëntenDemografische gegevens patiëntenDemografische gegevens patiëntenDemografische gegevens patiënten---- en en en en controlegroepcontrolegroepcontrolegroepcontrolegroep

In de periode van oktober 2008 tot april 2009 werden ‘at random’ 97 patiënten met inflammatoir

darmlijden in de studie opgenomen, waarvan 72 patiënten met de ziekte van Crohn en 25 patiënten

met colitis ulcerosa. In de periode van maart 2009 tot april 2009 werden 50 gezonde vrijwilligers

gerecruteerd. Deze vrijwilligers werden geselecteerd op leeftijd en geslacht om homogeniteit tussen de

controlegroep en de patiëntengroep te bekomen. Gemiddelden voor de parameters leeftijd en geslacht

zijn voor beide groepen weergegeven in tabel 3.1.

IBD-patiënten

(N=97)

Controlepersonen

(N=50)

Leeftijd

(jaren)

Gemiddelde

(+/- Standaarddeviatie)

39.88

(+/- 13.48)

38.59

(+/-13.73)

Minimum 15 19

Maximum 91 78

Geslacht Man 42 (43.3%) 23 (46%)

Vrouw 55 (56.7%) 27 (54%)

Tabel 3.1: Demografische gegevens studiepopulatie

1.21.21.21.2 Subgroepen patiëntenpopulatieSubgroepen patiëntenpopulatieSubgroepen patiëntenpopulatieSubgroepen patiëntenpopulatie

Na berekening van de CDAI en UCAI scores bleken 27 patiënten (19 CD en 8 UC) of 29.3% een

actieve ziekte te hebben en 65 patiënten (49 CD en 16 UC) of 70.7% waren in remissie. Bij 4 van de

72 Crohn patiënten kon geen onderscheid gemaakt worden tussen actieve ziekte en remissie aangezien

de nodige gegevens ontbraken. Hetzelfde was van toepassing voor 1 patiënt met colitis ulcerosa. Dit

wordt weergegeven in tabel 3.2.

IBD-patienten Controlepersonen

97

Ziekte van Crohn Colitis Ulcerosa

72 25 50

Actief Remissie Actief Remissie

19 49 8 16

Tabel 3.2: Verdeling studiepopulatie


25

De gemiddelde CDAI score voor deze CD-populatie bedraagt 121.62 (N=68) met standaarddeviatie

10.91, de gemiddelde UCAI score bij de UC-populatie bedraagt 199.15 (N=24) met standaarddeviatie

39.40.

1.31.31.31.3 Vermoeidheid bij patiëntengroepVermoeidheid bij patiëntengroepVermoeidheid bij patiëntengroepVermoeidheid bij patiëntengroep

Op basis van de VVV-score (cut-off ≥ 9)werd er gecategoriseerd in ‘vermoeid’ en ‘niet-vermoeid’.

Tabel 3.3 toont de frequentietabel. Voor 5 CD-patiënten en 1 UC-patiënt ontbreken de vereiste

gegevens voor de berekening van de activiteitsindex (CDAI/UCAI) en/of de VVV-score.

VERMOEIDHEID (op basis van VVV)

Vermoeid Niet vermoeid

Ziekte van Crohn Actief 18 0

Remissie 41 8

Colitis Ulcerosa Actief 7 1

Remissie 12 4

Tabel 3.3: Frequentietabel vermoeidheid (op basis van VVV) volgens ziekteactiviteit

2222 Objectiveren van vermoeidheid bij inflammatoir darmlijdenObjectiveren van vermoeidheid bij inflammatoir darmlijdenObjectiveren van vermoeidheid bij inflammatoir darmlijdenObjectiveren van vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden

2.12.12.12.1 Correlatie vermoeidheidsvragenlijstenCorrelatie vermoeidheidsvragenlijstenCorrelatie vermoeidheidsvragenlijstenCorrelatie vermoeidheidsvragenlijsten

De correlatie tussen de vermoeidheisvragenlijsten CIS, VVV en VAS werd nagegaan in de volledige

studiepopulatie en in de subpopulaties IBD-patiënten, IBD-patiënten met actieve ziekte, IBD-patiënten

in remissie, patiënten met de ziekte van Crohn, patiënten met colitis ulcerosa en de groep

controlepersonen. Er wordt een sterk significante correlatie gevonden tussen de verschillende

vragenlijsten (zie figuur 3.1). De Spearman correlatiecoëfficiënt in de volledige studiepopulatie (i.e.

IBD-patiënten en controlepersonen) bedraagt voor CIS-VVV 0.903 (P < 0.001, N=141), voor CIS-

VAS 0.736 (P < 0.001, N=143) en voor VVV-VAS 0.787 (P < 0.001, N=145).


26

Figuur 3.1: Grafische voorstelling van de correlatie tussen VVV en CIS bij IBD-patiënten en controlepersonen

Deze sterke correlatie geldt in elk van de subgroepen (zie tabel 3.4). De correlaties tussen de VAS-

schaal en de andere vragenlijsten zijn over het algemeen zwakker dan de correlatie tussen CIS en

VVV.

CIS-VVV CIS-VAS VVV-VAS

IBD-patiënten Correlatiecoëfficiënt 0.854 (N=92) 0.651 (N=93) 0.679 (N=96)

Significantieniveau (P-waarde) < 0.001 < 0.001 < 0.001

Ziekte van Crohn Correlatiecoëfficiënt 0.864 (N=68) 0.643 (N=69) 0.622 (N=71)


Colitis Ulcerosa Correlatiecoëfficiënt 0.837 (N=24) 0.687 (N=24) 0.786 (N=25)


IBD-patiënten / actief Correlatiecoëfficiënt 0.611 (N=25) 0.634 (N=26) 0.406 (N=26)

Significantieniveau (P-waarde) 0.001 0.001 0.039

IBD-patiënten / remissie Correlatiecoëfficiënt 0.869 (N=62) 0.657 (N=62) 0.742 (N=65)


Controlepersonen Correlatiecoëfficiënt 0.802 (N=49) 0.472 (N=50) 0.598 (N=49)

Significantieniveau (P-waarde) < 0.001 0.001 < 0.001

Tabel 3.4: Overzicht Spearman correlatiecoëfficiënten en significantieniveau’s voor de correlaties tussen de

vermoeidheidsvragenlijsten in de verschillende subgroepen


27

2.22.22.22.2 Correlatie vermoeidheidsvragenlijsten Correlatie vermoeidheidsvragenlijsten Correlatie vermoeidheidsvragenlijsten Correlatie vermoeidheidsvragenlijsten –––– IBDQIBDQIBDQIBDQ

De correlatie tussen de vermoeidheidsvragenlijsten en de IBDQ werd onderzocht in dezelfde

populaties als waarin de correlatie tussen de vermoeidheidsvragenlijsten onderling werd nagegaan. De

omgekeerde correlatie is zowel tussen IBDQ en CIS, IBDQ en VVV als IBDQ en VAS significant met

een Spearman correlatiecoëfficiënt in de volledige studiepopulatie van -0.777 (P < 0.001, N = 91) voor

IBDQ - CIS, -0.735 (P < 0.001, N = 94) voor IBDQ - VVV en -0.604 (P < 0.001, N = 95) voor IBDQ -

VAS (zie figuur 3.2).

Figuur 3.2: Grafische voorstelling van de correlatie tussen VVV en IBDQ bij IBD-patiënten en controlepersonen.

De significantie is echter sterker bij IBD-patiënten in remissie dan bij IBD-patiënten met een actieve

ziekte. Bij deze laatste groep wordt het significantieniveau van 0.05 soms zelfs niet gehaald. (zie tabel

3.5).

IBDQ-CIS IBDQ-VVV IBDQ-VAS

IBD-patiënten / actief Correlatiecoëfficiënt -0.569 (N=26) -0.257 (N=26) -0.447 (N=27)

Significantieniveau (P-waarde) 0.002 0.205 0.019

IBD-patiënten / remissie Correlatiecoëfficiënt -0.781 (N=61) -0735 (N=64) -0.664 (N=64)


Tabel 3.5: Overzicht Spearman correlatiecoëfficiënten en significantieniveau’s voor de correlatie tussen vermoeidheid en

levenskwaliteit volgens ziekteactiviteit


28

2.32.32.32.3 Correlatie vermoeidheid Correlatie vermoeidheid Correlatie vermoeidheid Correlatie vermoeidheid –––– ziekteactiviteitziekteactiviteitziekteactiviteitziekteactiviteit

De relatie tussen de ziekteactiviteit (op basis van de CDAI- en UCAI-scores voor respectievelijk

patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) enerzijds en de graad van vermoeidheid op basis

van de score op de vermoeidheidsvragenlijsten CIS, VVV en VAS anderzijds werd eveneens

onderzocht. De Spearman correlatiecoëfficiënt bedraagt 0.619 (P < 0.001, N = 67) voor de correlatie

tussen CDAI en VVV en 0.524 (P = 0.009, N = 24) tussen UCAI en VVV. Het verband tussen

CDAI/UCAI en VVV wordt voorgesteld in figuren 3.3 en 3.4.

Figuur 3.3: Grafische voorstelling van de correlatie tussen ziekteactiviteit (CDAI) en vermoeidheid (VVV) bij patiënten met

de ziekte van Crohn

Figuur 3.4: Grafische voorstelling van de correlatie tussen ziekteactiviteit (UCAI) en vermoeidheid (VVV) bij patiënten met

colitis ulcerosa


29

De correlatie tussen de ziekteactiviteit en de graad van vermoeidheid heeft de neiging sterker te zijn

bij IBD-patiënten met een actieve ziekte dan bij IBD-patiënten met een ziekte in remissie. Voor

patiënten met de ziekte van Crohn bedraagt de correlatiecoëffiënt CDAI-VVV 0.586 (P = 0.011, N =

18) bij actieve ziekte en 0.434 (P = 0.002, N= 49) bij patiënten in remissie. Bij patiënten met colitis

ulcerosa is de Spearman correlatiecoëfficiënt respectievelijk 0.790 (P = 0.020, N = 8) en 0.400 (P =

0.125, N = 16). Hierbij moet wel opgemerkt worden dat het significantieniveau van deze trend moet

genuanceerd worden door het kleine aantal patiënten in de subgroepen.

2.42.42.42.4 Vergelijking graad van vermoeidheid Vergelijking graad van vermoeidheid Vergelijking graad van vermoeidheid Vergelijking graad van vermoeidheid

Patiënten met de ziekte van Crohn en patiënten met colitis ulcerosa hebben een vergelijkbare

vermoeidheid (P = 0.134). Bij Crohn patiënten bedraagt de gemiddelde VVV-score 19.14 met

standaarddeviatie 0.897 (min. = 4, max. = 28), bij colitis patiënten is dit gemiddeld 16.76 met

standaarddeviatie 1.44 (min. = 6, max. = 28). Beide groepen zijn wel significant meer moe dan de

controlegroep (P telkens < 0.001) gekenmerkt door een gemiddelde VVV-score van 8.9 met

standaarddeviatie 0.69 (min = 4, max. = 26). (zie figuur 3.5)

Figuur 3.5: Vergelijking van de graad van vermoeidheid tussen Crohn patiënten, colitis patiënten en controlepersonen

IBD-patiënten met een actieve ziekte zijn meer vermoeid dan patiënten in remissie (P < 0.001), die op

hun beurt nog steeds vermoeider zijn dan de gezonde controlepersonen (P < 0.001). Figuur 3.6 geeft

een grafische voorstelling van de vermoeidheidsscore bij patiënten met de ziekte van Crohn waarbij

een vergelijking wordt gemaakt tussen actieve ziekte, ziekte in remissie en de controlegroep. In de

subgroep IBD-patiënten met een actieve ziekte vindt men als gemiddelde 23.38 met een


30

standaarddeviatie van 0.995 (min. = 7, max. = 28). Bij patiënten in remissie bedraagt deze gemiddelde

VVV-score 16.77 met een standaarddeviatie van 0.93 (min. = 4, max. = 28). Voor de gezonde

controlepersonen bedraagt de gemiddelde VVV-score 8.92 met een standaarddeviatie van 4.82

(min. = 4, max. = 26).

Figuur 3.6: Vergelijking van de graad van vermoeidheid tussen IBD-patiënten met actieve ziekte, ziekte in remissie en

controlepersonen

3333 Mogelijke verklaringen voor vermoeidheid bij inflammatoir Mogelijke verklaringen voor vermoeidheid bij inflammatoir Mogelijke verklaringen voor vermoeidheid bij inflammatoir Mogelijke verklaringen voor vermoeidheid bij inflammatoir

darmlijdendarmlijdendarmlijdendarmlijden

3.13.13.13.1 Uitgebreid biochemischUitgebreid biochemischUitgebreid biochemischUitgebreid biochemisch nazichtnazichtnazichtnazicht

Mogelijke andere oorzaken van vermoeidheid worden uitgesloten aan de hand van een uitgebreide

hematologische laboanalyse. Hieruit bleek dat 15 patiënten (10.2 %, N=99) anemisch waren, 7

patiënten (4.8 %, N=100) een te lage ijzerconcentratie hadden, 10 patiënten (6.8 %, N=98) een te laag

vitamine B12 gehalte, 15 patiënten (10.2 %, N=82) een te laag vitamine C gehalte, 1 patiënt (0,7 %,

N=98) een te lage T4-concentratie, 10 patiënten een te lage ferritinegehalte (6.8 %, N=99) en 10

patiënten (6.8 %, N=95) een te lage cortisolconcentratie.

Bij 8 patiënten (5.4 %) werd een te laag aantal witte bloedcellen gezien, bij 11 patiënten (7.5 %) een te

hoog aantal (N=98). Bij 11 patiënten (7.5 %) werd een te lage koperconcentratie gezien, bij 17

patiënten (11.6 %) een te hoge koperconcentratie (N=100). C-reactief proteïne bleek verhoogd bij 29

patiënten (19.7 %, N=98). Geen enkele patiënt vertoonde een te laag vitamine B1-gehalte,


31

albuminewaarde of foliumzuurconcentratie. Referentiewaarden voor deze laboparameters worden

weergegeven in bijlage 7.

Er werden correlaties nagegaan tussen deze laboparameters enerzijds en de 3

vermoeidheidsvragenlijsten (namelijk CIS, VVV en VAS) anderzijds. Dit gebeurde voor de volgende

groepen: IBD-patiënten en controles (volledige populatie), IBD-patiënten, actieve IBD-patiënten,

IBD-patiënten in remissie, CD-patiënten, actieve CD-patiënten, CD-patiënten in remissie, UC-

patiënten, actieve UC-patiënten en UC-patiënten in remissie. Univariate analyse toonde geen

significante verbanden aan tussen deze biochemische parameters en vermoeidheid bij IBD.

Figuur 3.7 toont bijvoorbeeld aan dat er geen correlatie bestaat tussen de VVV-score en het

hemoglobinegehalte (P = 0.059, Spearman correlatiecoëfficient = -0.195, N = 95). Hiermee wordt

anemie als belangrijke oorzaak van vermoeidheid uitgesloten.

Figuur 3.7: Grafische voorstelling van de correlatie tussen de VVV-score en het hemoglobinegehalte

De bijdrage van deze biochemische parameters tot vermoeidheid wordt uitgesloten door een

multivariate analyse aan de hand van een logistische regressiemethode.

3.23.23.23.2 CytokinesCytokinesCytokinesCytokines

IL-1, IL-6, IL-8 en TNFα niveaus werden bepaald en er werd een vergelijking gemaakt tussen de

volgende subgroepen: de controlegroep werd vergeleken met de IBD-patiëntengroep, met de CD-

patiëntengroep, de UC-patiëntengroep, de actieve ziektegroep en de ziektegroep in remissie. Verder

werd er ook een vergelijking gemaakt tussen de CD-patiëntengroep en UC-patiëntengroep en tussen de

actieve ziektegroep en remissiegroep. Voorts werden voor deze parameters ook het gemiddelde en de


32

standaarddeviatie bepaald en dit voor de controlegroep en IBD-groep. Dit wordt beschreven in tabel

3.6.

IBD-patiënten (N=97) Controlepersonen (N=50)

Gemiddelde St.deviatie Gemiddelde St.deviatie

IL-1 0.04 0.40 0.05 0.32

IL- 6 1.88 10.84 1.66 7.98

IL-8 0.58 3.89 1.14 7.48

TNFα 9.13 26.81 3.84 11.84

Tabel 3.6: Gemiddelde en standaarddeviatie cytokine serumspiegels voor IBD-groep en controlegroep

Voor IL-6 wordt een significant verschil gezien tussen de UC-groep en de controles (P = 0.033).

Randsignificante verschillen worden gezien tussen de volgende groepen: IBD-patiënten vs. controles

(P = 0.090) en remissie vs. controles (P = 0.065). Dit wordt weergegeven in tabel 3.7.

De gemiddelde IL-6 waarde voor de controles bedraagt 1.66 (N=50), voor de IBD-patiënten 1.88

(N=97), voor de UC-patiënten 1.17 (N=25), voor de IBD-patiënten in remissie 2.45 (N=65).

IL-6 P-waarde

IBD vs. Controle 0.090

CD vs. Controle 0.198

UC vs. Controle 0.033

Actief vs. Controle 0.261

Remissie vs. Controle 0.065

CD vs. UC 0.220

Actief vs. Remissie 0.614

Tabel 3.7: Vergelijking van IL-6 serumspiegels tussen de subgroepen

Voor TNFα komen significante verschillen voor tussen de volgende groepen: IBD-patiënten vs.

controles (P = 0.018), CD vs. controles (P = 0.024), actief vs. controles (P = 0.026), remissie vs.

controles (P = 0.046). De vergelijking tussen UC- en controlegroepen is randsignificant (P-waarde

0.081). Dit wordt weergegeven in tabel 3.8.

TNFα P-waarde

IBD vs. Controle 0.018

CD vs. Controle 0.024

UC vs. Controle 0.081

Actief vs. Controle 0.026

Remissie vs. Controle 0.046

CD vs. UC 0.905

Actief vs. Remissie 0.847

Tabel 3.8: Vergelijking van TNFα serumspiegels tussen de subgroepen


33

De gemiddelde TNFα-waarde bedraagt voor controles 3.84 (N=50), voor IBD-patiënten 9.32 (N=97),

voor CD 8.86 (N=72), voor UC 10.84 (N=25), voor actieve IBD 4.73 (N=29), voor IBD in remissie

11.38 (N=63).

Voor IL-1 en IL-8 worden geen significante verschillen teruggevonden.

Fig. 3.8: Vergelijking TNFα concentratie tussen IBD-patiënten en controlepersonen

Er werden univariaat significante correlaties nagegaan tussen de cytokinewaarden (IL-1, IL-6, IL-8,

TNFα) enerzijds en de 3 vermoeidheidsvragenlijsten anderzijds. Er werd een significante correlatie

gevonden tussen IL-6 en VAS voor de UC-patiënten in remissie. Randsignificante negatieve

correlaties werden gevonden tussen IL-6 en VVV voor de CD-patiëntengroep en CD-patiënten in

remissie. Er werd een significante correlatie gevonden tussen IL-8 en VAS voor de UC-patiëntengroep

en de UC-patiënten in remissie.

Multivariate analyse aan de hand van de logistische regressiemethode toont geen verbanden

tussen de cytokinewaarden en vermoeidheid aan.

3.33.33.33.3 CarnitineCarnitineCarnitineCarnitine

Er wordt een onderscheid gemaakt tussen vrij carnitine en acylcarnitine. De som van deze twee

waarden vormt het totale carnitine. Voor vrij carnitine noch voor acylcarnitine worden significante

verschillen genoteerd voor de vergelijking tussen groepen aan de hand van de Mann Whitney U test.

Dit wordt weergegeven in tabel 3.9.


34

Tabel 3.9: Vergelijking van carnitinewaarden tussen de subgroepen

Voor deze parameters werden ook het gemiddelde en de standaarddeviatie bepaald en dit voor de

controlegroep en IBD-groep. Dit wordt beschreven in tabel 3.10.



Vrij carnitine

(µmol/L) 48.24 10.62 48.45 11.31

Acylcarnitine

(µmol/L) 8.43 1.76 8.58 1.92

Tabel 3.10: Gemiddelde en standaarddeviatie carnitinewaardenvoor IBD-groep en controlegroep

Univariate analyse aan de hand van de Spearman correlatiecoëfficiënt, die de correlatie nagaat tussen

vermoeidheid en carnitine, toont een significante negatieve correlatie aan tussen vrij carnitine en CIS

(P = 0.042) en een randsignificante negatieve correlatie tussen vrij carnitine en VVV (P = 0.093) voor

de subpopulatie actieve CD-patiënten. Randsignificante negatieve correlaties worden gevonden tussen

vrij carnitine en CIS (P = 0.077) voor de subpopulatie actieve IBD-patiënten.

Figuur 3.9 toont aan dat de negatieve significante correlatie tussen carnitine en de

vermoeidheidsscores niet voorkomt in elke subgroep en/of voor elke vermoeidheidsvragenlijst. Er kan

bijvoorbeeld geen correlatie aangetoond worden tussen de vrije carnitinewaarde en de VVV-score

binnen de totale groep IBD-patiënten (Spearman correlatiecoëfficiënt = -0,157, P = 0.129, N = 95).

P-waarde

Vrij carnitine

(µmol/L)

Acylcarnitine

(µmol/L)

IBD vs. Controle 0.915 0.724

CD vs. UC 0.100 0.494

CD vs. Controle 0.565 0.655

UC vs. Controle 0.345 0.990

Actief vs. Remissie 0.596 0.491

Actief vs. Controle 0.836 0.466

Remissie vs. Controle 0.766 0.924


35

Figuur 3.9: Grafische voorstelling van de correlatie tussen VVV en vrije carnitinewaarde

De logistische regressiemethode bevestigt dat carnitine geen bijdrage levert tot de vermoeidheid

bij inflammatoir darmlijden.

Figuur 3.10 toont aan dat de vrije carnitinewaarden niet verschillen bij controles en IBD-patiënten. De

gemiddelde waarde bedraagt voor IBD-patiënten 48.24 met standaarddeviatie 10.62 (N=96) en voor

controlepersonen 48.45 met standaarddeviatie 11.31 (N=46).

Figuur 3.10: Vergelijking vrij carnitine bij IBD-patiënten en controlepersonen.


36


Op basis van de referentiewaarde voor zink, 62.5-105.4 µg/dl, werden bij 37 van 97 (38%) IBD-

patiënten en bij 13 van 45 (29%) controlepersonen een verlaagde zinkwaarde teruggevonden. Deze

waarden worden weergegeven in tabel 3.11.

Zink (µg/dL)

Verlaagd Normaal

IBD-patiënten

(N=97) 37 60

Controlepersonen

(N=50) 13 32

Tabel 3.11: Vergelijking zinkwaarden bij IBD-patiënten en controlepersonen

Ook voor zink werd het gemiddelde en de standaarddeviatie bepaald, zowel voor de IBD-groep als

voor de controlegroep. Deze waarden worden weergegeven in tabel 3.12.



Zink (µg/dL) 68.55 22.33 75.21 31.90

Tabel 3.12: Gemiddelde en standaarddeviatie zinkspiegels voor IBD-groep en controlegroep

Bij vergelijking tussen de subgroepen aan de hand van de Mann Whitney U test wordt er een

significant resultaat teruggevonden tussen de controlegroep en de UC-patiëntengroep (P = 0.023).

De gemiddelde zinkwaarde bedraagt voor de controlegroep 75.21 (N=46) en voor de UC-

patiëntengroep 63.06 (N=25). Een randsignificant verschil wordt gezien bij vergelijking van de

zinkwaarden tussen de UC- en de CD-patiëntengroep (P = 0.058), waarbij de gemiddelde zinkwaarde

voor CD-patiënten 70.45 en voor UC-patiënten 63.06 bedraagt.

Univariate analyse aan de hand van de Spearman correlatiecoëfficiënt toont (rand)significante

negatieve correlaties aan tussen zink en CIS (P = 0.055)/VVV (P = 0.022)/VAS (P = 0.023). Dit geldt

enkel voor de volledige populatie. Voor de IBD-patiënten wordt er een significante negatieve

correlatie teruggevonden tussen zink en VAS (P = 0.030). Randsignificante negatieve correlaties

worden gezien tussen zink en VAS voor de groepen IBD-patiënten in remissie (P = 0.096) en CD-

patiënten (P = 0.052).


37

Figuur 3.11 toont aan dat er geen samenhangend verband bestaat tussen de VVV-scores en de

zinkwaarden bij IBD-patiënten. De Spearman correlatiecoëfficiënt bedraagt hier –0.131 en de P-

waarde is gelijk aan 0.204 (N=96).

Figuur 3.11: Correlatie tussen VVV-score en zinkwaarde bij IBD-patiënten

De logistische regressiemethode toont geen bijdrage van een zinktekort tot vermoeidheid aan.

3.53.53.53.5 Indoleamine Indoleamine Indoleamine Indoleamine 2,32,32,32,3----dioxygenase (IDO)dioxygenase (IDO)dioxygenase (IDO)dioxygenase (IDO)

De resultaten met betrekking tot IDO zijn tot op heden niet gekend.

4444 Medicatie en vermoeidheidMedicatie en vermoeidheidMedicatie en vermoeidheidMedicatie en vermoeidheid

Voor de patiëntengroep geldt dat 18 patiënten corticoïden nemen, 53 patiënten

immunosuppressivasupressiva, 54 patiënten aminosalicylaten en 29 patiënten anti-TNF antilichamen

toegediend krijgen (hetzij Humira of Remicade).

Univariate analyse aan de hand van de Mann Whitney U test toont geen significante correlaties tussen

inname van corticoïden, immunosuppressiva of aminosalicylaten en vermoeidheid. Univariate analyse

aan de hand van de Mann Whitney U test toont wel een significant verschil tussen het toedienen van

anti-TNF therapie en vermoeidheid bij IBD-patiënten en IBD-patiënten in remissie en dit geldt voor

zowel de CIS als de VVV-scores (niet voor VAS).


38

Voor IBD-patiënten (N=96), actieve IBD-patiënten (N=26) en IBD-patiënten in remissie (N=65)

bedragen de P-waarden respectievelijk 0.008, 0.935 en 0.020 en dit voor het verband tussen anti-TNF

therapie en VVV-scores. Andere P-waarden worden weergegeven in tabel 3.13.

VVV

ANTI-TNF P-waarde

IBD-patiënten

0.008 (N=96)

IBD-patiënten met actieve

ziekte 0.935 (N=26)

IBD-patiënten met ziekte in

remissie 0.020 (N=65)

CD-patiënten

0.068 (N=71)

UC-patiënten

0.022 (N=25)

CD-patiënten met actieve

ziekte 0.962 (N=18)

CD-patiënten met ziekte in

remmissie 0.108 (N=49)

UC-patiënten met actieve

ziekte 0.549 (N=8)

UC-patiënten met ziekte in

remmissie 0.067 (N=16)

Tabel 3.13.: Verband tussen anti-TNF therapie en vermoeidheidsvragenlijsten

Figuur 3.12: Vergelijking van de VVV-scores bij IBD-patiënten die al dan niet anti-TNF therapie ondergaan


39

Binnen de groep IBD-patiënten bedragen de gemiddelde VVV-scores in geval van anti-TNF therapie

21.55 met standaarddeviatie 6.74 (N=29) en 17.21 met standaarddeviatie 7.49 (N=67) bij patiënten die

geen anti-TNF krijgen, binnen de groep actieve IBD-patiënten zijn deze waarden respectievelijk 24.11

met standaarddeviatie 3.14 (N=9) en 23.00 met standaarddeviatie 5.91(N=17) en voor de IBD-

patiënten in remissie respectievelijk 20.35 met standaarddeviatie 8.05 (N=17) en 15.5 met

standaarddeviatie 6.94 (N=48).


40

DEEL 4: DISCUSSIEDEEL 4: DISCUSSIEDEEL 4: DISCUSSIEDEEL 4: DISCUSSIE

In de medische praktijk wordt vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden vaak als klacht vermeld. Niet

enkel bij patiënten met een actieve ziekte, maar ook bij patiënten in remissie blijft deze vermoeidheid

prominent aanwezig. Nochtans zijn studies over vermoeidheid bij IBD en de pathogenese ervan tot op

heden schaars tot onbestaande.

In een eerste luik vergelijkt onze studie de verschillende bestaande meetmethodes voor vermoeidheid.

Op die manier wordt getracht om op een adequate en objectieve manier vermoeidheid bij IBD weer te

geven.

Door de (h)erkenning van vermoeidheid als een belangrijk klinisch probleem in tal van aandoeningen,

zoals maligniteiten, MS, SLE en RA, werden verscheidene meetmethodes ontwikkeld. Het belang van

deze klacht in een klinische setting vereist immers een reproduceerbare, betrouwbare en algemeen

toepasbare methode om vermoeidheid te meten. (Swain, 2000; Dittner, 2004) Ons onderzoek toont aan

dat zowel de CIS, VVV als VAS in de praktijk bruikbaar zijn om de vermoeidheid bij IBD-patiënten

in te schatten en dat deze vragenlijsten bovendien ook onderling goed correleren. Aan de hand van de

bekomen resultaten stellen we voor dat de Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst beschouwd kan worden

als voorkeursinstrument voor de meting van vermoeidheid bij IBD-patiënten; dit dankzij het ideale

evenwicht tussen enerzijds eenvoud in gebruik en anderzijds accuraatheid. De eenvoud en

accuraatheid van de VVV werden reeds beschreven in het artikel over de ontwikkeling van de

vragenlijst. Alberts et al. adviseren echter wel dat indien men de gevolgen van vermoeidheid op de

inspanningscapaciteit of concentratie wenst te bepalen, men best teruggrijpt naar de oorspronkelijke

subschalen van de Checklist Individuele Spankracht. Deze aspecten zijn immers niet opgenomen in de

Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst. (Alberts et al., 1997; Dittner, 2004) Concreet wil dit zeggen dat

men er voor kan opteren om te screenen naar vermoeidheid aan de hand van een unidimensionele

vermoeidheidsvragenlijst (VVV) en om vervolgens de klacht zo nodig verder uit te werken met behulp

van een multidimensionele vragenlijst (CIS).

In het onderzoek van Horemans et al. (2004) werden er nog een aantal andere kenmerken van de VVV

onderzocht. In deze studie werden de kwaliteit en bruikbaarheid van 4 vermoeidheidsvragenlijsten (the

Fatigue Severity Scale (FSS), the Nottingham Health Profile (NHP) energy category, the Polio

Problem List (PPL) fatigue item, and the Dutch Short Fatgiue Questionnaire (SFQ = VVV))

vergeleken bij patiënten met het postpoliomyelitis syndroom. Deze vragenlijsten correleren eveneens

significant, ofschoon de correlatie niet zo sterk is. Verder werd ook de reproduceerbaarheid nagegaan.

Hieruit bleek dat de resultaten van de Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst in een test-retest setting zeer

consistent zijn. Hiervoor werd de VVV op 2 opeenvolgende studiebezoeken (< 3 weken interval,

zelfde dag, zelfde tijd) afgenomen en werden de resultaten met elkaar vergeleken. (Horemans et al.,

2004)


41

Na statistische analyse van de vermoeidheidsscores blijkt dat patiënten met de ziekte van Crohn en

colitis ulcerosa een vergelijkbare vermoeidheidsgraad hebben. De vermoeidheidsgraad houdt

bovendien rechtstreeks verband met de ziekteactiviteit – een hogere ziekteactiviteit correleert immers

met een sterkere vermoeidheid - nochtans zijn ook patiënten in remissie (i.e. zonder objectiveerbare

ziekteactiviteit) vermoeid. Zoals wordt aangevoeld in de praktijk zijn IBD-patiënten met een actieve

ziekte hierbij meer vermoeid dan patiënten in remissie, die op hun beurt nog steeds vermoeider zijn

dan de gezonde controlepersonen.

Verder toont ons onderzoek aan dat vermoeidheid een belangrijke negatieve invloed uitoefent op de

levenskwaliteit, in het bijzonder bij patiënten in remissie. In het geval van de Verkorte

Vermoeidheidsvragenlijst bleek de correlatie met de IBDQ bij actieve ziekte zelfs niet significant. De

graad van vermoeidheid beïnvloedt de levenskwaliteit met andere woorden sterk bij patiënten in

remissie maar minder bij patiënten met een actieve ziekte. Een mogelijke verklaring hiervoor ligt in

het feit dat de IBDQ bij actieve ziekte de impact van vermoeidheid op levenskwaliteit onderschat

omdat bij deze groep andere belangrijke factoren of symptomen inherent aan de inflammatie op de

voorgrond treden. De symptomen die globaal het meest invloed uitoefenen op de IBDQ-scores zijn de

gastrointestinale symptomen, zoals krampen en frequente en losse stoelgang, en daarnaast ook

vermoeidheid en algemene malaise. (Mitchell et al., 1988; Cohen, 2002; Casellas et al., 2002) In

remissie verbeteren deze andere gemeten aspecten van de IBDQ waardoor de impact van

vermoeidheid groter kan worden.

In een tweede luik wordt onderzoek gedaan naar verscheidene biochemische parameters die kunnen

bijdragen tot de vermoeidheid die IBD-patiënten vermelden. Ons onderzoek kan echter geen evidentie

voor een biochemische oorzaak aantonen. Belangrijke oorzaken (cfr. laboanalyse) van vermoeidheid

werden gecontroleerd, maar er kan geen verband aangetoond worden met de vermoeidheid bij IBD-

patiënten.

Gasche et al. (2004) beschreven in een review dat chronische vermoeidheid frequent voorkomt bij

IBD en dat anemie aanleiding kan geven tot vermoeidheid. Maar liefst 33.3 % van de IBD-patiënten

bleken aan recurrente anemie (hemoglobine < 12 g/dl) te lijden. Deze review brengt meerdere

oorzaken voor anemie bij IBD-patiënten naar voor. Ten eerste is er het chronisch bloedverlies via

maag en darmen, waarbij IBD-patiënten dit niet kunnen compenseren door duodenale absorptie van

ijzer uit het dieet. Dit geeft aanleiding tot een negatieve ijzerbalans. Intestinaal bloedverlies is een

belangrijk symptoom van IBD, aangezien bij elke opstoot rode bloedcellen verloren kunnen gaan. Ten

tweede kan anemie bij een chronische ziekte veroorzaakt worden door een combinatie van factoren

zoals de verminderde groei van erythroïde precursoren, de verminderde gevoeligheid voor EPO, de

mogelijk remmende effecten van cytokines en een gestoord ijzermetabolisme, evenals mogelijke

interacties tussen deze factoren. Dit leidt tot ijzerdeficiëntie, wat een oorzakelijke factor is voor

anemie bij chronische ziekten. Ten slotte kan behandeling met sulfasalazine of 5-aminosalicylaat


42

milde hemolyse of aplasie geven. (Gasche et al., 2004; Vreugdenhil, 2006) Onze studie kon echter

geen verband aantonen tussen een laag hemoglobine en vermoeidheid bij IBD.

Vagianos et al. (2007) gingen de voedingstoestand na bij 126 IBD-patiënten (43.7% actieve ziekte,

56.3% ziekte in remissie). Deze studie rapporteert bij 39% ijzertekort, 40% anemie, 18.4% vitamine

B12 tekort. Deze deficiënties zouden veroorzaakt worden door een combinatie van een onaangepaste

voedselinname, malabsorptie en ziekteactiviteit. (Vagianos et al., 2007) Ons onderzoek (29.3% actieve

ziekte, 70.7% ziekte in remissie) kon bij 7% ijzerdeficiëntie, 15% anemie en bij 10.2% vitamine B12

tekort aantonen. Onze observatie strookt echter niet met de rapportage van Vagianos et al., waarbij

enerzijds de percentages van ijzertekort en anemie veel hoger liggen en anderzijds het percentage

zinktekort veel lager ligt. Mogelijk kan dit (gedeeltelijk) verklaard worden door het hoger percentage

IBD-patiënten met actieve ziekte in de studie van Vagianos et al.

Om na te gaan of vermoeidheid bij IBD eventueel veroorzaakt wordt door subklinische inflammatie

worden naast de uitgebreide routine laboanalyse de serumwaarden van de cytokines IL-1, IL-6, IL-8

en TNFα bepaald aan de hand van een ELISA. De gemiddelde waarden van de cytokines, met

uitzondering van IL-8, blijken hoger te zijn bij IBD-patiënten dan bij gezonde controles. Toch kunnen

er geen verbanden aangetoond worden tussen de vermelde vermoeidheid en de cytokinewaarden en

kan er besloten worden dat er bij de onderzochte IBD-populatie geen subklinische inflammatie aan de

basis ligt die de vermoeidheid kan verklaren.

In navolging van de studies die carnitinedeficiëntie als mogelijke oorzaak van vermoeidheid aangeven

bij verscheidene ziektebeelden (zie inleiding paragraaf 4.1.1 tot en met 4.1.4) worden voorts de

plasmawaarden van het vrije carnitine, acylcarnitine en totaal carnitine bepaald en wordt een eventueel

verband met vermoeidheid nagegaan. Plasma carnitinewaarden blijken in ons onderzoek niet

verschillend voor IBD-patiënten en gezonde controles, noch voor de subpopulaties (UC en CD, zowel

actieve ziekte als ziekte in remissie). In tegenstelling tot bepaalde studies naar vermoeidheid bij onder

andere kanker, MS en CVS kon onze studie geen significante correlaties aantonen tussen

carnitinedeficiëntie en vermoeidheid bij IBD. Sterker nog, de vermoeidheid bij CVS en MS verbeterde

na toediening van carnitinesupplementen. (Tomassini et al., 2004) Dit is het eerste onderzoek dat het

verband tussen carnitine en vermoeidheid bij IBD nagaat.

Zink speelt een belangrijke rol in zowel het metabool, het endocrien als het immunologisch systeem en

kan via elk van deze mechanismen bijdragen tot vermoeidheid. Daarom wordt als laatste deel in dit

onderzoek de relatie tussen de plasmazinkwaarde en vermoeidheid bij IBD nagegaan. Bij 38% van de

bestudeerde IBD-populatie wordt een zinktekort genoteerd (<62.5 µg/dl). Dit percentage ligt veel

hoger dan de 15,2% zinkdeficiëntie die Vagianos et. al (2007) in hun studie rapporteren. Mogelijke

verklaringen voor dit verschil kunnen liggen in het gebruik van een verschillende meetmethode,

andere referentiewaarden of het bestuderen van een duidelijk verschillende populatie. In de studie van

Vagianos et al. wordt geen specifieke informatie teruggevonden over de gebruikte meetmethode voor


43

zink. De populatie die Vagianos et al. bestudeerde verschilt niet duidelijk van de onze, wel bepaalden

zij de zinkconcentraties op serum. Andere mogelijke oorzaken van het verschil in zinktekort tussen

beide onderzoeken kunnen liggen in het al dan niet innemen van zinksupplementen en/of onvoldoende

inname van zink via de voeding. Deze gegevens werden in onze studie echter niet opgenomen.

McClain et al. (1980) toonden lage serum zinkconcentraties aan bij 40% van de bestudeerde Crohn-

patiënten. Oorzaken van deze zinkdeficiëntie kunnen enerzijds teruggevonden worden in het verlies

van mineralen via diarree, waarbij er een correlatie bestaat tussen het stoelgangvolume en verlies van

zink via de stoelgang. Anderzijds kan een laag energetisch dieet de oorzaak zijn van een verminderde

zink inname. (McClain et al., 1980; Sturniolo et al., 1980) Bovendien kan zinkmalabsorptie bijdragen

tot een tekort. Hoewel mucosale absorptie van zink over de gehele dundarm plaatsvindt, gebeurt het

merendeel ter hoogte van de proximale dundarm. Aantasting van de dundarm en in het bijzonder van

de proximale dundarm kan aldus interfereren met zinkabsorptie. (Sturniolo et al., 1980) Uni- en

multivariate analyse tonen in onze studie echter geen significant verband aan tussen zinkdeficiëntie en

vermoeidheid.

Bij het onderzoek naar de relatie tussen medicatie en vermoeidheid kunnen geen significante

correlaties aangetoond worden tussen inname van immunosuppressiva, corticoïden of

aminosalicylaten en vermoeidheid. Er bestaat wel een positief significant verband tussen vermoeidheid

en toediening van anti-TNF antilichamen bij IBD-patiënten in remissie. Door gebrek aan gegevens kan

in onze studie niet gecorrigeerd worden voor bepaalde factoren, met name de ernst en duur van de

ziekte en de diepte en duur van remissie. Deze gegevens zijn nodig om het effect van anti-TNF

therapie op vermoeidheid beter te kunnen beoordelen. Deze studie bekijkt enkel het effect op

vermoeidheid van anti-TNF therapie die reeds gedurende een bepaalde tijd toegediend werd. Hierbij

wordt geen rekening gehouden met de bovengenoemde factoren. Wel is het mogelijk dat patiënten die

behandeld worden met anti-TNF therapie minder moe zijn dan voor de start van de therapie. Er

worden namelijk veel factoren met een invloed op vermoeidheid, zoals het aantal toiletbezoeken (ook

’s nachts) en abdominale last, weggenomen. Toch kan het zijn dat deze groep vermoeider blijft dan

patiënten die met een andere therapie behandeld worden. Verder onderzoek waarbij

vermoeidheidsscores vóór de behandeling met anti-TNF antilichamen bepaald worden, alsook op

regelmatige tijdstippen na de start van de therapie, moet het effect van anti-TNF therapie op

vermoeidheid verduidelijken. Daarnaast moeten deze scores ook vergeleken worden met een

controlegroep (placebo of inname van andere medicatie).

Er moet in ons onderzoek met enkele beperkingen rekening worden gehouden. Ten eerste zijn

bepaalde subgroepen ondervertegenwoordigd (zoals het aantal UC-patiënten en de groep met actieve

ziekte). Ten tweede moet ook rekening gehouden worden met het feit dat het includeren van patiënten

enkel in de 3e lijn gebeurde. Hierdoor loopt men het risico om een onderzoekspopulatie te recruteren


44

die niet altijd een perfecte weergave van de globale populatie is. Ten slotte moet ook vermeld worden

dat de resultaten van de IDO-bepalingen nog niet gekend waren bij het afleveren van deze

masterproef.


45

DEEL 5: CONCLUSIEDEEL 5: CONCLUSIEDEEL 5: CONCLUSIEDEEL 5: CONCLUSIE

Vermoeidheid is een frequent voorkomende klacht bij inflammatoir darmlijden, met een nadelige

invloed op de levenskwaliteit. Zowel bij actieve ziekte als bij ziekte in remissie is vermoeidheid

prominent aanwezig. In de dagdagelijkse medische praktijk kan deze klacht eenvoudig en accuraat

geobjectiveerd worden met behulp van de verkorte vermoeidheidsvragenlijst.

Een biochemische achtergrond kon in onze studie niet naar voor gebracht worden, evenmin kon er een

verband aangetoond worden tussen vermoeidheid en de cytokine-, carnitine- of zinkconcentratie. Wel

bleek er een relatie te bestaan tussen de toediening van anti-TNF antilichamen en vermoeidheid.

Verder onderzoek is hieromtrent echter noodzakelijk.


46

REFERENTIELIJSTREFERENTIELIJSTREFERENTIELIJSTREFERENTIELIJST

ARTIKELSARTIKELSARTIKELSARTIKELS

� ALBERTS M., SMETS E.M.A., VERCOULEN J.H.H.M., GARSSEN B., BLEIJENBERG

G.: Verkorte vermoeidheidsvragenlijst: een praktisch hulpmiddel bij het scoren van

vermoeidheid. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 1997;31:1526-1530.

� BANOVIC I., GILIBERT D., COSNES J.: Perception of improved state of health and

subjective quality of life in Crohn’s disease patients treated with infliximab. Journal of

Crohn’s and Colitis. 2009;3(1):25-31.

� CAPRILLI R., GASSULL M.A., ESCHER J.C., MOSER G., MUNKHOLM P., FORBES A.,

et al.: European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s

disease: special situations. Gut. 2006 March;55(Suppl 1):i36–i58.

� CAPURON L., RAVAUD A., NEVEU J., MILLER A.H., MAES M., DANTZER R.:

Association between decreased serum tryptophan concentrations and depressive symptoms in

cancer patients undergoing cytokine therapy. Molecular Psychiatry. 2002;7:468-473.

� CASATI J., TONER B.B.: Psychological aspects of inflammatory bowel disease. Biomed

Pharmacother. 2000 Aug;54(7):388-93.

� CASELLAS F., LOPEZ-VIVANCOS J., BADIA X., VILASECA J., MALAGELADA J.R.:

Influence of inflammatory bowel disease on different dimensions of quality of life. Eur J

Gastroenterol Hepatol. 2001 May;13(5):567-72.

� CASELLAS F., LOPEZ-VIVANCOS J., CASADO A., MALAGELADA J.R.: Factors

affecting health related quality of life of patients with inflammatory bowel disease. Qual Life

Res. 2002 Dec;11(8):775-81.

� CHACE D.H., KALAS T.A., NAYLOR E.W.: Use of tandem mass spectrometry for

multianalyte screening of dried blood specimens from newborns. Clin Chem 2003

Nov;49(11):1797-817.

� CORDOVA A., ALVARES-MON M.: Behaviour of zinc in physical exercise: a special

reference to immunity and fatigue. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 1995;

19(3):439-445.

� COHEN R.D.: The quality of life in patients with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther.

2002 Sep;16(9):1603-9.

� DE VOS M.: Standard and innovative therapy of inflammatory bowel diseases. Clin Exp

Rheumatol. 2002;20(Suppl 28):S95—S100.

� DITTNER A.J., WESSELY S.C., BROWN R.G.: The assessment of fatigue: A practical guide

for clinicians and researchers. J Psychosom Res 2004, 56:157-170.


47

� EBERT E.C., DAS K.M., MEHTA V., REZAC C.: Non-response to infliximab may be due to

innate neutralizing anti-tumour necrosis factor α antibodies. Clin Exp Immunol. 2008

Dec;154(3):325-31. Epub 2008 Sep 23.

� FEAGAN B.G., REINISCH W., RUTGEERTS P., SANDBORN W.J., YAN S., EISENBERG

D., et al.: The effects of infliximab therapy on health-related quality of life in ulcerative colitis

patients. Am J Gastroenterol. 2007 Apr;102(4):794-802. Epub 2007 Feb 23.

� FREEMAN H.J.: Use of the Crohn’s disease activity index in clinical trials of biological

agents. World J Gastroenterol. 2008;14(26):4127-30.

� FUKAZAWA T., SASAKI H., KIKUCHI S., HAMADA T., TASHIRO K.: Serum carnitine

and disabling fatigue in multiple sclerosis. Psychiatry and Clinical Neurosciences.

1996;50:323-325.

� GASCHE C., LOMER M. C. E., CAVILL I., WEISS G.: Iron anaemia, and inflammatory

bowel diseases. Gut. 2004;53:1190-1197.

� GISMERA C.S., ALADREN B.S.: Inflammatroy bowel diseases: a diseaes(s) of modern

times. Is incidence still increasing? World J Gastroenterol. 2008 September 28;14(36):5491–

5498.

� GRAMIGNANO G., LUSSO M., MADEDDU C., MASSA E., SERPE R., DEIANA L., et al.:

Efficacy of L-carnitine administration on fatigue, nutritional status, oxidative stress, and

related quality of life in 12 advanced cancer patients undergoing anticancer therapy. Nutrition.

2006;22:136–145.

� GRAZIANO F., BISONNI R., CATALANO V., SILVA R., ROVIDATI S., MENCARINI

E., et al.: Potential role of levocarnitine supplementation for the treatment of chemotherapy-

induces fatigue in non-anaemic cancer patients. British Journal of Cancer. 2002;86:1854-1857.

� GUREL S., KIYICI M.: Ulcerative colitis activity index: a useful prognostic factor for

predicting ulcerative colitis outcome. J Int Med Res. 2005;33(1):103-10.

� GUYATT G., MITCHELL A., IRVINE E.J., SINGER J., WILLIAMS N., GOODACRE R.,

TOMPKINS C.: A new measure of health status for clinical trials in inflammatory bowel

disease. Gastroenterology. 1989 Mar;96(3):804-10.

� HOPPEL C.: The role of carnitine in normal and altered fatty acid metabolism. American

Journal of Kidney Diseases. 2003;41(4):4-12.

� HOREMANS H.L., NOLLET F., BEELEN A., LANKHORST G.J.: A comparison of 4

questionnaires to measure fatigue in postpoliomyelitis syndrome. Arch Phys Med Rehabil.

2004 Mar;85(3):392-8.

� JAGER A., SLEIIFER S. VAN DER RIJT C.: The pathogenesis of cancer related fatigue:

Could increased activity of pro-inflammatory cytokines be the common denominator?

European Journal of Cancer. 2008;44:175-181.


48

� JONES M., GOODWIN S., AMJAD S., CHALMERS R.: Plasma and urinary carnitine and

acylcarnitines in chronic fatigue syndrome. Clinica Chimica Acta. 2005;360:173-177.

� KURATSUNE H., YAMAGUTI K., TAKAHASHI M., MISAKI H., TAGAWA S., KITANI

T.: Acylcarnitine deficiency in chronic fatigue syndrome. Clin Infect Dis. 1994 Jan;18 Suppl

1:S62-7.

� LAKATOS L., LAKATOS P.L.: Is the incidence and prevalence of inflammatory bowel

diseases increasing in Eastern Europe? Postgrad Med J. 2006 May; 82(967): 332–337.

� LEWIS J.D., CHUAI S., NESSEL L., LICHTENSTEIN G.R., ABERRA F.N., ELLENBERG

J.H.: Use of the noninvasive components of the mayo score to assess clinical response in

ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2008 Dec;14(12):1660-6.

� LICHTENSTEIN GARY R., BALA M., HAN C., DEWOODY K., SCHAIBLE T.: Infliximab

improves quality of life in patients with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2002

Jul;8(4):237-43.

� MAES M., MIHAYLOVA I., DE RUYTER M.: Lower serum zinc in Chronic Fatigue

Syndrome (CFS): Relationships to immune dysfunctions and relevance for the oxidative stress

status in CFS. Journal of Affective Disorders. 2006;90:141-147.

� McCLAIN C., SOUTOR C., ZIEVE L.: Zinc deficiency; a complication of Crohn’s disease.

Gastroenterology. 1980;78:272-279.

� MCFARLAND L.V.: State-of-the-art of irritable bowel syndrome and inflammatory bowel

disease research in 2008. World J Gastroenterol. 2008 May 7;14(17):2625–2629.

� MINDERHOUD I.M., OLDENBURG B., VAN DAM P.S., VAN BERGE HENEGOUWEN

G.P.: High prevalence of fatigue in quiescent inflammatory bowel disease is not related to

adrenocortical insufficiency. Am J Gastroenterol. 2003 May;98(5):1088-93.

� MINDERHOUD I.M., SAMSOM M. OLDENBURG B.: Crohn's disease, fatigue, and

infliximab: is there a role for cytokines in the pathogenesis of fatigue? World J Gastroenterol.

2007 Apr 14;13(14):2089-93.

� MITCHELL A., GUYATT G., SINGER J., IRVINE J., GOODACRE R., TOMPKINS C., et

al.: Quality of life in patients with inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol. 1988

Jun;10(3):306-10.

� PERTOVAARA M., HASAN T., RAITALA A., OJA S.S., YLI-KERTTULA U., KORPELA

M., HURME M.: Indoleamine 2,3-dioxygenase activity is increased in patients with systemic

lupus erythematosus and predicts disease activation in the sunny season. Clinical and

Experimental Immunology. 2007;150:274-278.

� PLIOPLYS A.V., PLIOPLYS S.: Serum levels of carnitine in chronic fatigue syndrome:

clinical correlates. Neuropsychobiology. 1995;32(3):132-8.


49

� SEO M., OKADA M., YAO T., UEKI M., ARIMA S., OKUMURA M.: An index of disease

activity in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 1992;87(8):971-976.

� SIMREN M., SVEDLUND J., POSSERUD I., BJORNSSON E.S., ABRAHAMSSON H.:

Predictors of subjective fatigue in chronic gastrointestinal disease. Aliment Pharmacol Ther.

2008 Sep 1;28(5):638-47. Epub 2008 Jun 28.

� STANGE E.F., TRAVIS S.P.L., VERMEIRE S., BEGLINGER C., KUPCINKAS L.,

GEBOES K., et al.: European evidence based consensus on the diagnosis and management of

Crohn’s disease: definitions and diagnosis. Gut. 2006 March;55(Suppl 1):i1–i15.

� STROBER W., FUSS I., MANNON P.: The fundamental basis of inflammatory bowel

disease. J Clin Invest. 2007 March 1; 117(3): 514–521.

� STURNIOLO G.C., MOLOKHIA M.M., SHIELDS R., TURNBERG L.A.: Zinc absorption in

Crohn’s disease. Gut. 1980;21:387-391.

� SWAIN M.G.: Fatigue in chronic disease. Can J Gastroenterol. 2000 Mar;20(3):181-8.

� TANAKA M., NAKAMURA F., MIZOKAWA S., MATSUMURA A., MATSUMURA K.,

WATANABE Y.: Role of acetyl-L-carnitine in the brain: revealed by bioradiography.

Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003;306:1064–1069.

� TOMASSINI V., POZZILLI C., ONESTI E., PASQUALETTI P., MARINELLI F., ANGELA

PISANI., FIESCHI C.: Comparison of the effects of acetyl-L-carnitine and amantadine for the

treatment of fatigue in multiple sclerosis: results of a pilot, randomized, double-blind,

crossover trial. Journal of the Neurological Sciences. 2004;218:103-108.

� TRAVIS S.P.L., STANGE E.F., LEMANN M., ORESLAND T., CHOWERS Y., FORBES

A., et al.: European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s

disease: current management. Gut. 2006 March;55(Suppl 1):i16–i35.

� VAGIANOS K., BECTOR S., MCCONNELL J., BERNSTEIN C. N.: Nutrition assessment of

patients with inflammatory bowel disease. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition.

2007;31(4):311-319.

� VERCOULEN J.H.H.M., ALBERT M., BLEIJENBERG G.: De Checklist Indivual Strength

(CIS). Gedragstherapie. 1999;32(2):131-6.

� VERCOULEN J.H.H.M., SWANINK C.M.A., GALAMA J.M.D., FENNIS J.F.M., VAN

DER MEER J.V.V.M., BLEIJENBERG G.: Dimensional assessment in chronic fatique

syndrome. J Psychosom Res. 1994;38:383-392.

� VREUGDENHIL G.: Diagnostiek, pathogenese en behandeling van anemie bij chronische

ziekten. Nederlands tijdschrift voor hematologie. 2006;3:53-58.

� WESSELY S.: Chronic fatigue: symptoms and syndrome. Ann Intern Med. 2001;134:838-

843.


50

� WICHERS M., MAES M.: The role of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) in the

pathophysiology of interferon-a-induced depression. J Psychiatry Neurosci. 2004;29(1):11-7.

� WONG A., BASS D.: Labaratory evaluation of inflammatory bowel disease. Curr Opin

Pediatr. 2008 Oct;20(5):566-70.

� WOLFE F., MICHAUD K., PINCUS T.: Preliminary Evaluation of a visual analogue scale for

use in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005;32(1):1261-1266.

� ZISMAN T.L., RUBIN D.T.: Colorectal cancer and dysplasia in inflammatory bowel disease.

World J Gastroenterol. 2008 May 7;14(17):2662–2669.

� ZYKOVICZ T.H., FITZERGERALD E.F., MARDEN D., LARSON C.A., SHIH V.E.,

JOHNSON D.M., et al.: Tandem mass spectrometric analysis for amino, organic, and fatty

acid disorders in newborn dried blood spots: a two-year summary from the New England

Newborn Screening Program. Clin Chem. 2001 Nov;47(11):1945-55.

BOEKENBOEKENBOEKENBOEKEN

� CRUCIANI R. A., DVORKIN E., HOMEL P., CULLINEY B., MALAMUD S., SHAIOVA

L., et al.: L-Carnitine supplementation for the treatment of fatigue and depressed mood in

cancer patients with carnitine deficiency. Annals of the New York academy of science.

2004(volume 1033):168-176.

� KUMAR P., CLARK M.: Clinical Medicine sixth edition, Elsevier Saunders, 2005.

� DE JONGH T.O.H., DE VRIES H., GRUNDMEIJER H.G.L.M.: Diagnostiek van alledaagse

klachten. Bohn Stafleu Van Loghum, Houten, 2007.

CURSUSSENCURSUSSENCURSUSSENCURSUSSEN

� DE VOS M., CUVELIER C., PRAET M.: Digestieve pathologie, cursus, UGent: 2009 Jan;

66-71.


i

BIJLAGENBIJLAGENBIJLAGENBIJLAGEN

BIJLAGE 1BIJLAGE 1BIJLAGE 1BIJLAGE 1: Checklist Individual Strength (CIS): Checklist Individual Strength (CIS): Checklist Individual Strength (CIS): Checklist Individual Strength (CIS)


ii


iii

BIJLAGE 2BIJLAGE 2BIJLAGE 2BIJLAGE 2: Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst (VVV): Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst (VVV): Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst (VVV): Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst (VVV)


iv


v

BIJLAGE 3BIJLAGE 3BIJLAGE 3BIJLAGE 3: Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ): Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ): Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ): Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)


vi


vii


viii


ix


x


xi


xii


xiii


xiv


xv

BIJLAGE 4BIJLAGE 4BIJLAGE 4BIJLAGE 4: Crohn Disease Activity Index (CDAI): Crohn Disease Activity Index (CDAI): Crohn Disease Activity Index (CDAI): Crohn Disease Activity Index (CDAI)

KAART VOOR DE CDAI GEGEVENS

Dag 1 2 3 4 5 6 7

1. Het aantal zachte of vloeibare

stoelgangen per dag

2. Hoe erg is uw buikpijn/buikkrampen?

0 = Geen buikpijn

1 = Lichte buikpijn

2 = Middelmatige buikpijn

3 = Ernstige buikpijn

3. Hoe voelt u zich?

0 = goed

1 = niet 100%

2 = matig

3 = slecht

4 = vreselijk

4. Koorts (axillair)

>38.4°C

5. Lichaamsgewicht =

Lengte =

6. Abdominale massa

0 = geen

2 = mogelijks

5 = zeker

7. Arthritis/Arthralgie

Iritis/Uveïtis

Erythema nodosum/Pyoderma gangrenosum/ Aphteuse stomatitis

Anale fissuur/Fistel/Abces

Andere fistel

> 38.4°C gedurende de voorbije 7 dagen


xvi

BIJLAGE BIJLAGE BIJLAGE BIJLAGE 5: Procedure zinkbepaling5: Procedure zinkbepaling5: Procedure zinkbepaling5: Procedure zinkbepaling

• Bij 40 µl serum wordt telkens 400 µl van volgende producten gedaan:

-Synthetische bloed matrix

-Interne standaard

-Bloed Diluent

-Triton X-100

-butanol 7,5 %

• Bij dit voegt men 4 ml gedestilleerd water

• Dit mengsel wordt geschud en geanalyseerd met een ICP-MS toestel

• Interferenties worden weggewerkt met Dynamic reaction Cell gassen ammoniak,

en een gasmengsel van argon en stikstof

• Er wordt gewerkt met een tweepuntskalibratie

• Vervolgens wordt een hoge en lage kwaliteitscontrole meegenomen in de run

• De uitkomst wordt herberekend, rekening houdende met de verdunningsfactor.


xvii

BIJLAGE 6: Procedure carnitinebepalingBIJLAGE 6: Procedure carnitinebepalingBIJLAGE 6: Procedure carnitinebepalingBIJLAGE 6: Procedure carnitinebepaling

• Het plasma (of serum) bij -20°C plaatsen in afwachting van de analyse

• 100µL plasma (of serum) in een glazen buisje brengen

• Aan elk buisje 400µL methanol HPLC-grade toevoegen

- Meng goed op de vortex

- Sluit goed af met schroefdop en plaats in de koelkast

gedurende minstens 1 uur

• 15 min centrifugeren in de gekoelde centrifuge

• Een PP-microtiterplaat nemen en 50µL supernatans pipetteren

• 100µL inwendige standaard toevoegen

• Aan de lucht of onder stikstof laten drogen

• De extracten butyleren, droog dampen, oplossen in 80% acetonitrile en analyse

uitvoeren.


xviii

BIJLAGE 7: Referentiewaarden laboparametersBIJLAGE 7: Referentiewaarden laboparametersBIJLAGE 7: Referentiewaarden laboparametersBIJLAGE 7: Referentiewaarden laboparameters

Parameter Vrouw Man

Bloedbezinkingssnelheid 1e uur (mm/u) 0-20 0-15

Bloedbezinkingssnelheid 2e uur (mm/u) 0-37 0-29

Rode bloedcellen (10^6/µL) 3.79-5.23 4.35-5.87

Hemoglobine (g/dL) 11.7-15.7 13.3-17.7

Hematocriet (%) 34.9-46.9 39.8-52.2

Mean Cellular Volume (fL) 80.5-99.7

Mean Corpuscular Hemoglobine (pg/cel) 26.6-33.8

Mean Corpuscular Hemoglobine Concentration (g/dL RBC) 33-36

Red cell distribution width (%) 11.1-14.2

Witte Bloedcellen (10^3/µl) 4-10

Trombocyten 10³/µl 154-386 136-356

Mean Platelet Volume (fL) 5.5-11

Ijzer (µg/dL) 23-134 35-168

Totale ijzerbindingscapaciteit (µg/dL) 280-400

Ferritine (ng/mL) 10-140 20-280

Foliumzuur Extracellulair (ng/mL) 2-9.1

Vitamine B12 (pg/mL) 197-866

Chloor (mmol/L) 98-106

Calcium (mg/dL) 8.5-10.5

Glucose (g/L) 0.74-1.06

Totaal Bilirubine (mg/dL) 0.3-1.2

Creatinine Nieuw (mg/dL) 0.55-0.96 0.72-1.17

Totaal Eiwit (g/dL) 6.6-8.2

Albumine (g/dL) 3.4-4.8

C-reactief Proteïne (mg/dL) 0-0.5

Immunoglobuline G (g/L) 7-16

Immunoglobuline M (g/L) 0.4-2.48 0.34-2.14

Immunoglobuline A (g/L) 0.71-3.65 0.83-4.07

Koper (µg/dL) 80-155 70-140

Transferrine (g/L) 2-3.6

Vitamine C (mg/dL) 0.5-1.5

Ceruloplasmine (g/L) 0.2-0.6

Vrij Thyroxine (ng/dL) 0.9-1.7

Vitamine B1 (µg/mL) 20-85

Zink (µg/dL) 62.5-105.4

faculteit geneeskunde en - ghent...

Documents