Hepatit C behandling 2017 Fallseminarium Infektionsveckan Karlskrona

2017-05-18

Ann-Sofi Duberg, Infektionskliniken USÖ, Örebro Soo Aleman, Infektion/Gastro, Karolinska Universitetssjukhuset

Tidigare behandling kronisk hepatit C

• 1991 Interferon (IFN) behandling botade 15 - 25%

• 1997 IFN + Ribavirin (RBV) botade 45%

• 2001 Peg-IFN + RBV botade 50%

• 24 - 48 veckors behandling, många biverkningar

• Sjukskrivningar

• Kontraindikationer

• Mycket dålig effekt vid cirros

• Ändå behandlades c:a 1000 / år i Sverige

• Kostnad: 50 000 – 200 000 per behandling

2014 – Direktverkande antiviraler (DAA)

Dagens Medicin 2014-12-12

Direktverkande antivirala läkemedel mot hepatit C

Tillgängliga Preparat NS5B-polymeras-

hämmare NS5A-hämmare

NS3/4A-proteas-hämmare

Genotyp-aktivitet

Jan 2014 Sovaldi* 1x1 sofosbuvir (NUC) -- -- Gt 1-6

Maj 2014 Olysio** 1x1 -- -- simeprevir Gt 1, 4

Aug 2014 Daklinza*** 1x1 -- daklatasvir -- Gt 1-4

Nov 2014 Harvoni 1x1 sofosbuvir ledipasvir -- Gt 1, 4

Jan 2015 Viekirax**** 2x1 -- ombitasvir paritaprevir (+ ritonavir)

Gt 1, 4

Jan 2015 Exviera**** 1x2 dasabuvir (non-NUC) -- -- Gt 1 (låg)

Höst 2016 Epclusa 1x1 sofosbuvir velpatasvir -- Gt 1-6

Höst 2016 Zepatier 1x1 -- elbasvir grazoprevir Gt 1, 4

* Sovaldi kombineras alltid med DAA ur annan grupp; ** Olysio kombineras med sofosbuvir *** Daklinza kombineras med sofosbuvir **** Viekirax kombineras med Exviera vid gt 1, ev även med ribavirin

Efterlängtade läkemedel – men mycket har handlat om pengar…

• SKL, samarbete kring ”nationellt ordnat införande”

– pilotprojekt

Rekommendationer:

• Baserade på medicinska riktlinjer, TLV-beslut samt priser

– Priserna förhandlas nationellt (NT-rådet)

• Överenskommelser om riskdelning (rabatter)

– Urval av patienter som får behandlas

• Kostnadseffektivitet (TLV)

• Rädsla för undanträngningseffekter

DCV or VEL in Treatment-Experienced GT3 HCV Infection

Slide credit: clinicaloptions.com Vermehren J, et al. EASL 2017. Abstract PS-155. Reproduced with permission.

Real-world cohort of patients with GT3 HCV infection treated according to baseline NS5A RASs, previous treatment failure, and cirrhosis status (N = 167)

DCV + SOF VEL/SOF

12 wks, no RBV 12-24 wks, with RBV 24 wks, with RBV

No Cirrhosis Cirrhosis No Cirrhosis BL Y93H Cirrhosis

No BL A30K BL A30K

SV

R12

(%

)

n/N =

100

80

60

40

20

0 All Naive Tx Exp All Naive Tx Exp All Naive Tx Exp

45/ 47

30/ 32

15/ 15

3/ 3

2/ 2

1/ 1

33/ 36

10/ 10

23/ 26

17/ 17

12/ 12

5/ 5

3/ 3

2/ 2

1/ 1

12/ 12

8/ 8

4/ 4

96 94 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

92 88

All Naive Tx Exp All Naive Tx Exp All Naive Tx Exp

Direktverkande antiviraler läker nu mer än 95% av de som behandlas!

SVR 12 = virusfri 12 veckor efter avslutad behandling har ersatt SVR 24

NT-rådet rekommenderar

Sedan juli 2015, behandling till de med: • Måttlig – allvarlig leverskada (F2-F4)

• Svåra extrahepatiska manifestationer av HCV-infektionen

• Organtransplanterade

• Personer som ska genomgå provrörsbefruktning (IVF)

Behandlingen ska: • Förskrivas på recept av läkare vid infektions- eller gastroenterologisk

klinik/enhet med erfarenhet av hepatit C behandling

• Registreras i kvalitetsregistret InfCare Hepatit

Antal patienter i Sverige med hepatit C och måttlig - allvarlig leverskada år 2013

Estimat från modelleringsstudier:

• totalt 40 000 med hepatit C (HCV RNA +) – F4 : c:a 4000

– F3 : c:a 6000

– F2 : c:a 6000

• Men… mindre än hälften av alla med hepatit C diagnos

går på kontroller…

Ref: Razavi H et al. J Viral Hep. April 2014

DAA-behandlingar i Sverige antal personer som fått behandling på recept

(viss överlappning mellan åren kan förekomma)

År Antal behandlade(1)

(hämtat ut recept)

Kostnad i miljoner(1)

Statsbidrag* i miljoner(2)

2014 1001 925 (?) 647

2015 2640 1 465 840

2016 2881 1 372 865

Källa: 1) Socialstyrelsens statistikdatabas

2) Socialdepartementet

*Statsbidragen ersätter 70% av den beräknade kostnaden Statsbidrag 2014 - 2015 beslutades i mars 2015, bidrag 2016 i juni 2016

Prevalens, diagnos och behandling inom EU 2015

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Mar;2(3):161-176. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Polaris Observatory HCV collaborators

Sverige Prevalens: 0,39% Diagnos: 84,6% Beh 2015: 6,1%

Modelleringsstudie

NT-gruppen förhandlar om pris

Nya avtal för 2017 ändrade rekommendationer

• Sovaldi, Harvoni, Daklinza och Olysio inget avtal pris enligt FASS

– Ex: Harvoni 8v = 287 334 kr; 12v = 431 001 kr

– Inget avtal ger ett högre pris än tidigare!

– Dessa är inte längre rekommenderade!

• Övriga DAA: Nya sekretessbelagda avtal 1 jan – 31 dec 2017

– Samma kostnad per patient oavsett behandlingstid

– Beh. kostnad gt 1 och 4 betydligt lägre än tidigare

– Beh. kostnad gt 2 och 3 fortsatt hög, men bättre läkemedel

NT-REK hepatit C 2017

Genotyp Förstahandsval

1 Viekirax och Exviera eller Zepatier

2 Epclusa

3 Epclusa

4 Viekirax och ribavirin eller Zepatier

Fråga: Tycker du att alla hepatit C patienter bör få tillgång till antiviral behandling nu?

1. Ja

2. Nej, för dyrt. Den är fortfarande dyrare än den gamla

interferon+ribavirin behandlingen, så får vänta tills

priset blir som den.

3. Nej, av andra skäl

4. Vet inte/kan inte bestämma mig

Vad är på gång inom hepatit C behandling närmaste åren?

Pawlotsky, EASL 2017

Kombinationer dubbel eller trippel

= proteashämmare

= NS5A hämmare

= NUC

Nästa pangenotypiska DAA

= proteashämmare = NS5A hämmare = NUC

Dubbel: G/P= glecaprevir +pibrentasvir

Trippel: SOF/VEL +/- VOX = sofosbuvir +velpatasvir +/- voxilaprevir

Trippel: MK3 = uprifosbuvir + grazoprevir + ruzasvir

•Dubbel eller trippelregim, beror på deras resistensbarriär

• Två alternativ:

1. 2 läkemedel räcker- om de har hög resistensbarriär, kan vara lika bra som 3 med lite lägre barriär • Dubbelregim är tillräcklig för att få utläkning hos nära 100%-> ej behov av 3:e

substans

2. Det behövs 3 läkemedel

• Bara 8 veckors behandling behövs hos icke cirrotiska pat m ALLA genotyper

•Cirrospat, särskilt med genotyp 3, kan behandlas utan ribavirin i 12 veckor

•Finns bra alternativ för genotyp 3 pat m njursvikt

•Pat med beh.svikt på nuvarande DAA med resistensmutationer mot DAA (särskilt mot NS5A häm) kan rebehandlas med hög utläkningschans

Med kommande DAA närmaste åren

Fall 1: 36-årig man med kronisk hepatit C, gt 1a, tidigare missbruk, för övrigt frisk, aldrig hepatit C behandlad

Kem lab: TPK 240, PK 1,0, ALAT 2,6, ASAT 1,5, Bilirubin 10

Hepatit C: HCV RNA 1 850 000 IU/ml, genotyp 1a

Fibroscan: Medianvärde 8,2 kPascal (fibros stadium 2)

Han ska få behandling, vad väljer du?

Man med gt 1a, F2, ska få behandling, vad väljer du?

• Epclusa 12 veckor

• Zepatier 12 veckor

• Zepatier + ribavirin 16 veckor

• Harvoni 8 veckor

• Viekirax + Exviera +/- ribavirin 12 veckor

• Tar prov för resistensanalys

Är resistensbestämning nödvändig inför Zepatier behandling?

Studie grazoprevir – elbasvir; C-EDGE (fas 3)

• Tidigare obehandlade gt 1 och 4, c:a 20% cirros

• SVR 12: 95%

– Gt 1a, SVR 12: 92% (144/157)

– Gt 1b, SVR 12: 99% (129/131)

• Relaps gt 1a, ffa NS5A resistens

Pawlotsky, EASL 2017

Rekommenderad behandling 2017 för tidigare ej DAA-behandlade (RASs = resistensassocierade substitutioner; RBV = ribavirin)

Genotyp Fibrosstadium F2-F3 F4 = Cirros (kompenserad)

1a utan NS5A RASs Zepatier 12 v eller Viekirax + Exviera + RBV 12 v

Zepatier 12 v eller Viekirax + Exviera + RBV 24 v

1a med NS5A RASs och låga virusnivåer HCV-RNA <800 000

behandling som ovan behandling som ovan

1a med NS5A RASs och HCV-RNA >800 000

Zepatier 16 v + RBV eller Viekirax + Exviera + RBV 12 v

Zepatier 16 v + RBV eller Viekirax + Exviera + RBV 24 v

1b Zepatier 12 v eller Viekirax + Exviera (8)-12 v

Zepatier 12 v eller Viekirax + Exviera 12 v

2 Epclusa 12 v Epclusa 12 v

3 Epclusa 12 v - tillägg RBV vid NS5A RAVs

Epclusa + RBV 12 v (RBV ffa vid svårbehandlad pat)

4 Zepatier 12 v (ev 16 + RBV) eller Viekirax + RBV 12 v

Zepatier 12 v (ev 16 + RBV) eller Viekirax + RBV 12 v

Resistens mot DAA

• NS5A–hämmare

– Risk för RASs som ger långvarig resistens

– Vanligt vid relaps efter DAA (ex gt 3)

– Naturligt förekommande RASs vid gt 1a, kan ha betydelse inför Zepatierbehandling

– Ribavirin och förlängd behandling ökar SVR

• Proteashämmare – Risk för RASs av betydelse ffa vid gt 1a

– kortvarig resistens

• Polymerashämmare (NUC) – f.n. enbart sofosbuvir (SOF)

– Minimal risk för resistens

– SOF viktigt vid rebehandling!

• Resistensassocierade substitutioner (RASs) • Naturligt förekommande eller uppstår under behandling

Resistenstestning kan övervägas inför behandling av HCV genotyp 1a och 3

• Resistensanalys rekommenderas vid:

– Relaps efter DAA-behandling

– Svårbehandlade eller svårt sjuka patienter

• Kan övervägas för alla med gt 1a och gt 3

– inför Zepatierbehandling vid gt 1a om HCV RNA >800 000 IU/ml

Fall 1, forts: 36-årig man, kronisk hepatit C gt 1a, Fibroscan 8,2, tidigare missbruk, för övrigt frisk.

Patienten fick Zepatier 12 veckor men vid kontroll 4 veckor

efter behandling är han ånyo HCV RNA positiv.

Ny genotypning: relaps av gt 1a.

Du skickar resistensanalys, svaret visar NS5A RAS: Y93H,

proteashämmarresistens ej testad.

Vad vill du göra nu?

Gt 1a, F2, relaps efter Zepatier. Vad vill du göra nu?

• Behandla med Sovaldi + Olysio 12 v.

• Behandla med Sovaldi + Zepatier + RBV 24 v.

• Behandla med Zepatier + RBV 16 v.

• Behandla med Sovaldi + Viekirax + Exviera + RBV 24 v.

• Invänta nya läkemedel

• Ordinera analys av proteashämmarresistens

Gt 1a, F2, relaps efter Zepatier. Bästa svar…?

• Behandla med Sovaldi + Olysio 12 v.

• Ev. Behandla med Sovaldi + Zepatier + RBV 24 v

• Behandla med Zepatier + RBV 16 v.

• Ev. Behandla med Sovaldi + Viekirax + Exviera + RBV 24 v

• Invänta nya läkemedel • (Ordinera analys av proteashämmarresistens)

Rekommendationer vid relaps efter DAA behandling

Rekommendation: • Beakta möjligheten att vänta på nya läkemedel

Vid rebehandling med nuvarande läkemedel: • Ge alltid Sofosbuvir (hög resistensbarriär) • Övriga - Byt grupp (eller ge flera):

– Proteasinhibitor NS5A inhibitor – NS5A inhibitor Proteas-inhibitor

• Lägg till ribavirin • Överväg förlängning till 24 veckor vid cirros

• NS5A RASs finns kvar många år; NS3 RASs försvinner snabbare, månader(?)

• Nytt behandlingsförsök med samma läkemedel har begränsad effekt

Fallbeskrivning: 60-årig kvinna med njursvikt, transfusionssmitta HCV, gt 2b

• Tidigare sjukdomar: Crohn ileostomi, tromboser waranbehandlad,

kronisk njursvikt, anemiproblem, många läkemedel…

• Lab: Hb 121, TPK 340, krea 164, eGFR 28 ml/min (ref >60), ALAT: 0,43; ASAT: 0,70, albumin 43

• HCV RNA: 10 400 000; genotyp 2b

• Fibroscan: 9,4 kPa

• Tidigare obehandlad pga njursvikt och ovilja att ge interferon eller ribavirin

Det finns nu nya läkemedel – Vad tycker du vi ska erbjuda henne?

Kvinna med njursvikt, gt 2, F3 – vad vill du göra?

• Kolla interaktioner, planera för Zepatier

• Vänta på nya behandlingsmöjligheter

• Kolla interaktioner, planera för Epclusa

• Först beställa resistensanalys

Behandling vid njursvikt

• Lätt till måttlig njursvikt (eGFR >30 ml/min/1,73 m2)

– Samma behandling som njurfriska

– Noggrann monitorering

• Svår njursvikt (eGFR <30 ml/min/1,73 m2)

– Sofosbuvir bör om möjligt undvikas problem vid gt 2-3

– Genotyp 1 och 4: Zepatier och Viekirax-Exviera kan ges oberoende av njurfunktion

– Genotyp 2 och 3: Om möjligt, invänta nya behandlingar

• Om behandling nödvändig 12 veckor Epclusa, noggrann monitorering

• Kommande läkemedel (glecaprevir/pibrentasvir) kan ges även vid njursvikt

Beakta interaktioner och ev kontraindikationer!

• Interaktioner? – kolla www.hep-druginteractions.org

• Kontraindikationer, exempel: – Proteashämmare kontraindicerade vid leversvikt! – DAA ännu ej godkända för barn

• Studier pågår!

• HBV-coinfection – låg risk för klinisk HBV reaktivering under och efter hepatit C behandling. Monitorera – men ingen kontraindikation!

• DAA och levercancer, sannolikt ingen ökad risk för de novo HCC, däremot debatt om återfall med mer aggressivt mönster och snabbare tumörväxt...

Patientfall ¨Gunnar¨

Patientfall- ¨Gunnar¨

•Man, 63 år, ströjobb som snickare

• Tidigare iv missbruk på slutet av 70-talet.

•Diagnos av hepatit C på 2005. Genotyp 3. Lätta transsaminasstegr, i övr prover ua.

•Relaps efter tidigare peg-interferon och ribavirin under 2009. Uteblivit sedan dess från återbesök

Kommer på ny remiss fr VC till inf.mottagn- ställningstagande till HCV behandling, setts lätt ascites på UL buk:

• Tidigare kunde dricka väldigt mkt alkohol i perioder, men nu 2-3 starköl/v.

• Tablettbehandlad hypertoni och hyperlipidemi, genomgången hjärtinfarkt för 2 år sedan, BMI 31

•Prover inför besöket: Hb 129, TPK 97, ASAT 2.5, ALAT 1.2, lätt förhöjda, ALP ua, GT 1.4. Alb 30, PK-INR 1.2 o bilirubin ua. Child Pugh klass B 7 p.

• Fibroscan på besöket: 35 kpa

Castera L et al. J Hepatol 2008

Fibroscan värde

Gunnar 63 år, gt3 dekomp cirros, relapser på tid IFN beh: erbjuds behandling

1. Kollar upp först NT rådets rekommendation:

2. Kollar upp FASS

Fråga: Hur mycket förväntas utläkningschansen att öka generellt om lägger till ribavirin?

1. 2-3%

2. 5%

3. 8%

4. 15%

5. Ej alls

Epclusa

SVR 89% (33/37)

Kompenserad cirros

Epclusa Epclusa + RBV

SVR 89% (33/37) 96% (n=25/26)

Ca 5%

•Om lämplig patient (=förväntas kunna tåla biv) för ribavirin: kan diskutera fördelar och nackdelar med ribavirin och sedan komma fram till ett beslut

Den patient grupp som tjänar mest i utläkningschans om lägger till ribavirin

•Dekompenserade cirrospatienter!

Epclusa Epclusa + RBV

SVR 50% (7/14) 85% (11/13)

Men detta är också den grupp som tål ribavirin minst

Ett alternativ till tillägg av ribavirin för att höja utläkningschans:

•Att förlänga behandlingen • Kostnads- och compliance fråga

•Kommer att sannolikt att behövas hos mycket få patienter •Virologisk svikt på nuvarande/nästkommande DAA

med resistensmutation mot NS5A hämmare •Dekompenserade patienter

Gunnar, Gt3 dekomp cirros, tid IFN erfaren

•Med tanke på hjärtanamnes och pat tyckte att torr hud med klåda vid förra behandlingen var mkt jobbig, avstår från RBV tillägg

•Påbörjar HCC surveillance. Gastroskopi för att utesluta varicer

Fråga: Hur vill du behandla Gunnar, gt3, dekomp cirros utan RBV?

• SOF/VEL 12 v

• SOF/VEL 16 v

• SOF/VEL 24 v

• Väntar på nästa generations DAA

Gunnar, Gt3 dekomp cirros, tid IFN erfaren

• SOF/VEL beh i 16 v: HCV RNA går ner till < 25 IU/ml beh.v 4. HCV RNA neg v6 och i slutet av beh

• Tyvärr relaps av HCV RNA 12 v efter avslutad beh!

• Pat får besked om detta, blir besviken förstås. Gör om Fibroscan som visar 31 kpa, alb 31, fortsatt diuretika krävande ascites. Pat vill gärna sätta igång med en ny beh så fort som möjligt

Fråga: Vad göra nu?

1. Beställer resistensanalys, behandlar sedan med SOF/VEL+/- RBV i 24 v

2. Byter klass: behandlar med sofosbuvir + simeprevir utan resistensanalys

3. Beställer resistensanalys, men väntar på de DAA som ska komma under hösten 2017

Gunnar, Gt3 dekomp cirros, relaps efter SOF+VEL 16v

Nästa pangenotypiska DAA

= proteashämmare = NS5A hämmare = NUC

Dubbel: G/P= glecaprevir +pibrentasvir

Trippel: SOF/VEL +/- VOX = sofosbuvir +velpatasvir +/- voxilaprevir

Trippel: MK3 = uprisfosbuvir + grazoprevir + ruzasvir

Alla kombo innehåller proteashämmare som är kontraindicerade hos dekompenserade!

App: EASL HCV Advisor

• Tyvärr inga bra alternativ för Gunnar, gt3 dekomp cirros m relaps på nuvarande DAA beh närmaste åren

• Får SOF/VEL i 24 v, prövar med RBV tillägg…

Informationskällor om hepatit C behandling

• RAV: http://www.sls.se/RAV

• NT-rådet: http://www.janusinfo.se

• EASL guidelines: http://www.easl.eu

• AASLD guidelines: http://www.hcvguidelines.org

Take home message!

• Vi klarar nu att bota de flesta hepatit C virus infekterade!

• Några problem kvarstår • Resistens

• Nya läkemedel minskar den problematiken! • NS5A hämmarresistens kvarstående men mindre problem i nära

framtid • Njursvikt

• Bättre möjligheter närmaste året! • Dekompenserade

• Allt bättre behandlingsmöjligheter • Kvarstående problem då proteashämmare ingår i många

effektiva kombinationer