Familija citohroma P45O u jetri

Pavlović Katarina III2

ETANOL• Mali molekul rastvorljiv u vodi i u

mastima• 0-5% se apsorbuje u početnim

delovima digestivnog trakta (usna usna duplja, ždrelo, jednjak, želudacduplja, ždrelo, jednjak, želudac) gde se i metaboliše

• Ostalih 95-100% apsorbuje se u crevima i prelazi u krv i odlazi u jetru

• 85-98% etanola koji pređe iz creva u krv se metaboliše u jetri

• Ostalih 2-15% se ekskretuje kroz bubrege i pluća

Mikrozomski sistem za oksidaciju etanola-MEOS

• Drugi put oksidacije etanola u jetri je MEOS,kojim takođe dolazi do oksidacije etanola u acetaldehid

• Glavni mikrozomski enzim je oksidaza mešovitog dejstva,izozim citohroma P450 i to je CYP2E1 (enzim endoplazmatskog retikuluma)

• Ovaj sistem koristi NADPH+HNADPH+H++ kao donor elektrona, a OO22 kao akceptor

• Približno 10-20% unesenog alkohola oksiduje se preko MEOS-a

• Svi enzimi ovog sistema imaju dve glavne katalitičke proteinske komponente:

a)Elektron-donorsku reduktazu(citohrom P450 reduktazu)

b)Citohrom P450

• Prva katalizuje prenos elektrona sa NADPH, druga sadrzi aktivna mesta za vezivanje OO22 i supstrata(etanola)

Opšta struktura enzima citohroma P450

O2 se vezuje za Fe-hem u aktivnom centru citohroma P450 i aktivira se prihvatanjem elektrona. Elektroni se predaju sa citohrom P450 reduktaze, koja sadrži FAD, FMN ili Fe-S centar koji olakšavaju prenos pojedinačnog elektrona sa NADPH na O2. Enzimi P450 koji su uključeni u steroidogenezu imaju drugačiju struktutru. Za CYP2E1, RH je etanol (CH3CH2OH), a ROH je acetaldehid (CH3COH).

CYP2E1

• MEOS je deo superfamilije enzima citohroma P450, sam izraz se odnosi na zbirnu aktivnost svih P450 izoenzima u metabolizmu etanola

• Enzim koji pokazuje najvišu aktivnost prema etanolu je CYP2E1, on ima višu Km vrednost za etanol od alkohol-dehidrogenaze I, što znači da se preko njega metaboliše više etanola kada je njegov unos veći

• CYP je skraćenica za citohrom P450,P označava pigment hem, a 450 talasnu dužinu vidljive svetlosti koju hem apsorbuje,2 familiju gena, E podfamiliju izoenzima i 1 individualne enzime u toj podfamiliji

Indukcija P450 enzima

• Mogu da izazovu njihovi specfični supstrati• Često prva odbrambena linija od stranih

supstanci• Hronično konzumiranje etanola povećava 5-10

puta nivo CYP2E1 u jetri, ali povećava količinu i drugih izoenzima-to dovodi do proliferacije endoplazmatskog retikuluma(povećanja sadržaja svih mikrozomskih enzima)

• Povećanje količine CYP2E1 izazvano unošenjem je pod transkripcionom, posttranskripcionom i posttranslacionom regulacijom.

• Mehanizam indukcije enzima P450 njihovim supstratima obuhvata vezivanje supstrata za intracelularni proteinski receptor, zatim vezivanje aktiviranog receptora na odgovarajući element u ciljnom genu.

Indukcija P450 enzima

• Indukcija CYP2E1 dovodi do uklanjanja etanola iz krvi

• Enzimi citohroma P450 mogu da grade slobodne radikale koji povećavaju rizik oštećenja jetre i nastanak ciroze.

Indukcija P450 enzima

Koncentracija etanola u krvi veća od 18 mM utiče na funkcionisanje mozga i CNS-a(zakonska granica intoksikacije u SAD-u je 0,08%,što je približno 18mM),dakle sposobnost alkoholičara da piju a ne pokazuju znake opijenosti može se donekle naučiti(indukcija CYP2E1 povećava brzinu uklanjanja etanola iz krvi što dovodi do povećanja tolerancije na etanol)

Preklapanje specifičnosti enzima P450 prema supstratu i jedinjenjima koja ih indukuju odgovorno je za nekoliko tipova interakcija lekova(npr. fenobarbital)

Po uzimanju fenobarbitala nivo CYP2E1 poraste 50 do 100 puta.Kod osoba koje ga dugo uzimaju povećava se tolerancija zato ove osobe progresivno uzimaju veće doze leka.

Etanol je inhibitor P450 sistema koji katalizuje oksidaciju fenobarbitala.Pri istovremenom unosu većih doza fenobarbitala i alkohola,fenobarbital se nagomilava u krvi u koncentracijama koje su toksične.