Farmaceutska hemija III

-Opioidni analgetici-

MedicinskifakultetStudijskiprogramFarmacija

dr pharm.Sehija Dizdarevic

• Postojedvije vrsteenkefalina (nazivsudobilipoposljednjojaminokiselini).

• Akojetometionin ondasuMet-enkefalini;

Enkefalini

• Postojedvije vrsteenkefalina (nazivsudobilipoposljednjojaminokiselini).

• Akojetoleucin ondajeupitanjuLeu-enkefalin.

Enkefalini

• Mor<injederivatmor<inana.

Mor2in

• Odčegasesastojimor/in?PrstenA- benzenov prstenPrstenB- cikloheksenPrstenC- CikloheksenPrstenD- PiperidinPrstenE- dihidrofuranPolozaj3- fenolna funkcionalnagrupa(kiseleosobine)Polozaj6- sekundarnialkohol(neutralneosobine)Polozaj17- tercijarni amin(bazneosobine)Mor/inuvodenomrastvorupokazujeamfoterneosobine.

Mor2in

• Somor<inasamekonskom kiselinom.• Sosegradinatercijarnom azotumor<ina(polozaj17).

Mor2in

• Mor<insekoristiuvidusoli:hlorida,sulfataitd.,kojesegradenaazotu.

Mor2in

• (-)mor<inan (B/C=cis;C/D=trans)

Stereohemija mor2ina

Farmakofora odgovornazaanalgetskodjelovanje

• ,,Prirodni“mor<injelevoaktivan (-),dokse(+)mor<indobijasintezominemaanalgetickodejstvo.

Stereohemija mor2ina

Metabolizammor2ina

• Kodeinjemetoksi derivatmor<ina.• Dionin jeetoksi derivatmor<ina.

Polusintetski opioidni analgetici-eteri2ikacija-

Polusintetski opioidni analgetici-eteri2ikacija-

• Heroinjedobijenesteri<ikacijommor<ina.• Heroin- diacetilmor<in

Polusintetski opioidni analgetici-esteri2ikacija-

Antagonistiopioidnih receptora

Ostalipolusintetski derivati

SINTETSKIOPIOIDNIANALGETICI

(6,7)-benzomorfani

• Derivatifenilpiperidina sunastalieliminacijomprstenovaB,CiEizstrukturemor<inatj.uklanjanjemprstenaB izstrukturebenzomorfana.

• Derivati4-fenilpiperidinasemogupodijeliti udvije grupe:

1. Derivati4-fenilpiperidinkarboksilnekiseline,

2. Derivati4-fenilpiperidinola.

Derivati4-fenilpiperidina

N-metil-4-fenilpiperidinkarboksilnakiselinanemaanalgeticko dejstvoinepokazujeopticku izomeriju(imaravansimetrije).Aktivnisuestri ovekiseline.

Derivati4-fenilpiperidinkarboksilnekiseline

• Derivati4-fenilpiperidinolasuprvagrupasintetskihopioida kojinesadrzekvaternerni Catomusvojojstrukturi.

• N-metil-4-fenilpiperidinolnemaanalgeticko dejstvo,aktivnisuestriaminoalkohola pipridinola.Oviestri sezovuobrnuti(reverzni)uodnosunaderivatepiperidinkarboksilne kiseline.

Derivati4-fenilpiperidinola

• α-prodin i β -prodin su izomeri prodina (1,3-dimetil-4-fenilpiperidin-4-il) propanoat, strukturni analozi petidina.β-prodin je aktivniji od α ali brzo metabolise pa se u terapijikoristi samo α - prodin.

Homolozi reverznih estara petidina

• Difenoksilat,etil1-(3-cijano-3,3-difenilpropil)-4-fenilpiperidin-4-karboksilat,jederivatpetidina,slabopioidni agonista kojisekoristizalijecenjedijaree.

Opioidni antidijaroici

• Loperamid,4-(4-hlorfenil)-4-hidroksi-N,N-dimetil- α, α-difenil-1-piperidinbutanamid-hidrohlorid,jederivat4-fenilpiperidinolakojisekoristizalijecenjedijaree.Loperamid neprolazikrvno-mozdanubarijeruinepokazujeopioidne efekte.

Opioidni antidijaroici

• Derivati4-anilidopiperidinasunastalisupstitucijomfenil radikalapetidina 4-anilinompricemu jevezaostvarenaprekoazota.

• Fentanil jejakolipo;ilno jedinjenje,imabrzpocetak dejstvaiintenzivnometabolise uorganizmu.

Derivati4-anilidopiperidina(analozi fentanila)

Supstitucijomfeniletil grupefentanilabioizosternim grupamanastalisuanalozi:sulfentanil,alfentanil iramifentanil.

• Ovagrupajedinjenjanepokazujestrukturnuslicnost samor<inomiderivatimaipredstavljaprvugrupusintetskihopioida kojinemajupiperidinski prsten.

Derivatimetadona (analozi metadona)

• Metadon jesintetskiopioidni analgetik,derivatugljovodonikaheptana.Imajedanstereogeni centar(C6)ikoristiseuoblikuracemata (iakojepoznatodajeRenantiomer aktivnijiodS).

Metadon

• Izometadon,6-dimetilamino-5-metil-3-heksanon,jeanalog metadona,derivatheksanona.

• Normetadon jedemetilderivat metadona,nemastereogeni centarinepokazujeopticku aktivnost.Koristisekaoantitusik.

• Dekstromoramid,(R)-3-metil-4-morfolin-4-il-2,2-difenil-1-pirolidin-1-il-butan-1-on,jeopioidnianalgetiktriputaaktivnijiodmor<inaalikracegdejstva.Levoaktivni stereoizomer senazivalevomoramid ibezdejstvaje.Racemat jepoznatpodnazivomracemoramid ilisamomoramid.

• Redukcijomkarbonilne grupemetadona dobijenisualkoholi– metadolikojipokazujuslabuanalgeticku aktivnost.Ovomredukcijomnastajejosjedanhiralan centar;vecu aktivnostpokazuju3(S)metadoli.Akosemetadoli esteri;ikuju sircetnom kiselinom,dobijajuseaktivnajedinjenja.

Metadoli

• Dekstropropoksifen,(1S,2R)-1-benzil-3-(dimetilamino)-2-metil-1-fenilpropilpropionat,jedesnoaktivanstereoizomer propoksifena.Derivatjemetadona,10putajeslabijianalgetikodmor<ina.Levopropoksifen jeopticki izomerdekstropropoksifena kojipokazujedejstvoantitusika.

Metabolizammetadona

Antitusici

Kodeinjemetilderivatmor<ina;djeluje prijesvegakaoantitusik (slabijeodmor<ina)aliikaoslabanalgetik.

Centralniantitusici saopioidnim delovanjem

Dekstrometorfan,jemetilovani,desnoaktivnioblikkodeinskoganaloga racemorfana:zarazlikuodL-izomera (levorfanola)nedjeluje naopioidnereceptore,nemaanalgeticko dejstvoineizazivazavisnost.Koristisesamostalnoiliukombinacijisaanalgoantipireticima.

Centralniantitusici saopioidnim delovanjem

• Nijeanalgetik,nepovecava spazamuGIT,nedeprimiradisanje,nestvarasetolerancija.

• Odnosantitusickog isedativno-opioidnog djelovanja zavisioddoze.• Metabolizam:O-dealkilacijom nastajemor;inkojiseizlucujepadaje

pozitivnerezultatenaopioide uurinu.

Centralniantitusici saopioidnim delovanjem

Sintetskineopioidni antitusik,blokiracentarzakasalj uproduzenojmozdini,najpropisivaniji lijek.Kodjakogakutnogihronicnog suvogkaslja,zapre- ipostoperativnosmirivanjekaslja kodhirurskih zahvataibronhoskopija.Bezbjedniji odkodeina,neizazivazavisnost.

Sintetskiantitusici (bazniestri ietri)

Pipazetat,2-(2-piperidin-1-iletoksi)etil10H-pirido[3,2-b][1,4]benzotiazin-10- karboksilat,derivatjeazafenotiazina.Pokazujecentralnoiperifernodejstvo.Iakopokazujeslicnost ustrukturisaderivatimafenotiazina nepokazujedejstvoantipsihotika.

Sintetskiantitusici (bazniestri ietri)

Mehanizamnijedovoljnoobjasnjen;Citrat,hidrohlorid

Sintetskiantitusici (bazniestri ietri)

Ekspektoransi

Acetilcistein,N-acetil-L-cistein,svojomslobodnommerkapto grupomdovodidokidanjadisul@idnih vezaumukoproteinima.Zarazlikuodkarbocisteina moze seprimijeniti parenteralno.Koristisekaoantidotkodtrovanjaparacetamolom,pricemu djeluje kaodonorsul@hidrilnih grupakojereagujusatoksicnimmetabolitima paracetamola.