UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CATANZARO“MAGNA GRAECIA”

SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN FARMACIA OSPEDALIERA

Cattedra di Chimica Farmaceutica

“I FARMACI ANTIMALARICI”

Professore Alcaro Stefano

StudenteColicchia Simona

La MalariaLa Malaria La malaria è al quarto posto tra le malattie La malaria è al quarto posto tra le malattie

infettive più diffuse al mondo.infettive più diffuse al mondo. Causata da protozoi parassiti del genere Causata da protozoi parassiti del genere

Plasmodium, viene trasmessa all’uomo dalla Plasmodium, viene trasmessa all’uomo dalla puntura della zanzara femmina del genere puntura della zanzara femmina del genere Anopheles.Anopheles.

I tipi di plasmodi che possono infettare l’uomo I tipi di plasmodi che possono infettare l’uomo sono il P.malariae, il P.vivax, il P.ovale ed il sono il P.malariae, il P.vivax, il P.ovale ed il P.falciparum.P.falciparum.

Ciclo vitale del PlasmodiumCiclo vitale del Plasmodium CICLO ASESSUATOCICLO ASESSUATO

Stadio eso-eritrocitarioStadio eso-eritrocitario

Stadio eritrocitarioStadio eritrocitario

CICLO SESSUATOCICLO SESSUATO

FARMACI ANTIMALARICIFARMACI ANTIMALARICI Schizonticidi tissutaliSchizonticidi tissutali

Schizonticidi ematiciSchizonticidi ematici

GametocidiGametocidi

SporontocidiSporontocidi

Schizonticidi tissutaliSchizonticidi tissutali

PrimachinaPrimachina

CloroguanideCloroguanide

Schizonticidi ematiciSchizonticidi ematici

Ad azione rapidaAd azione rapida ChininoChinino ClorochinaClorochina MeflochinaMeflochina AlofantrinaAlofantrina ArtemisinaArtemisina

Ad azione lentaAd azione lenta PirimetaminaPirimetamina CloroguanideCloroguanide SulfamidiciSulfamidici

GametocidiGametocidi

Clorochina e ChininoClorochina e Chinino

PrimachinaPrimachina

Sporontocidi Sporontocidi

PrimachinaPrimachina

CloroguanideCloroguanide

Schema terapeutico perSchema terapeutico perla chemioprofilassila chemioprofilassi

Schema terapeutico per il Schema terapeutico per il trattamentotrattamento

Clorochina fosfatoClorochina fosfato(infezione da P.falciparum (infezione da P.falciparum

Clorochina-sensibile, P.malariae, Clorochina-sensibile, P.malariae, P.vivax, P.ovale)P.vivax, P.ovale)

Clorochina fosfato e Clorochina fosfato e cloridratocloridrato

(infezione da P.falciparum (infezione da P.falciparum Clorochina-sensibile, P.malariae, Clorochina-sensibile, P.malariae,

P.vivax, P.ovale)P.vivax, P.ovale)

MeflochinaMeflochinaDoxiciclinaDoxiciclina

Clorochina+CloroguanideClorochina+CloroguanideClorochina+Pirimetamina+SulfadoxinClorochina+Pirimetamina+Sulfadoxin

(infezione da P.falciparum (infezione da P.falciparum Clorochina-resistenti)Clorochina-resistenti)

Chinino+TetraciclinaChinino+TetraciclinaChinino+Pirimetamina+SulfadoxinaChinino+Pirimetamina+Sulfadoxina

Chinino+DoxiciclinaChinino+DoxiciclinaMeflochinaMeflochinaAlofantrinaAlofantrina

DERIVATI AMINOCHINOLINICIDERIVATI AMINOCHINOLINICI

ANTIMETABOLITIANTIMETABOLITI

ANTIBIOTICIANTIBIOTICI

DERIVATI DELL’ARTEMISINADERIVATI DELL’ARTEMISINA

ChininoChinino Il chinino è il principale alcaloide della corteccia Il chinino è il principale alcaloide della corteccia

della pianta di china.della pianta di china.

Nel 1820 Pelletier e Caventou isolarono il chinino e Nel 1820 Pelletier e Caventou isolarono il chinino e la cinconina.la cinconina.

Nel 1945 avvenne la prima sintesi del chininoNel 1945 avvenne la prima sintesi del chinino

Della miscela di 20 alcaloidi contenuti nella china, i Della miscela di 20 alcaloidi contenuti nella china, i più importanti sono due coppie di isomeri ottici: più importanti sono due coppie di isomeri ottici: chinino-chinidina e cinconidina-cinconina..chinino-chinidina e cinconidina-cinconina..

N

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NHO

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NH

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rubano

Tavola 2

NH

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9-rubanolo

N

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O

H

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R = OMe, chinina e chinidina R = H, cinconina e cinconidina

chinina e cinconidina

chinidina e cinconina

Presenza di 4 atomi di C asimmetrici e quindi Presenza di 4 atomi di C asimmetrici e quindi di 16 isomeri ottici.di 16 isomeri ottici.

La differenza tra i composti è imputabile ai La differenza tra i composti è imputabile ai centri di asimmetria in 8 e 9.centri di asimmetria in 8 e 9.

I centri 8 e 9 sono SR nel chinino ed RS nella I centri 8 e 9 sono SR nel chinino ed RS nella chinidina (eritro).chinidina (eritro).

Nei 9-epimeri sono 8S-9S nell’epichinino e Nei 9-epimeri sono 8S-9S nell’epichinino e 8R-9R nell’epichinidina (treo).8R-9R nell’epichinidina (treo).

I composti “eritro” sono più attivi contro il I composti “eritro” sono più attivi contro il Plasmodium rispetto ai loro epimeri.Plasmodium rispetto ai loro epimeri.

La minore azione antimalarica è dovuta alla La minore azione antimalarica è dovuta alla formazione di un legame-H tra l’N-1 alifatico formazione di un legame-H tra l’N-1 alifatico e l’adiacente O-12 (Oleksyn B.J. Et al,1992).e l’adiacente O-12 (Oleksyn B.J. Et al,1992).

Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione Inibizione dell’eme-polimerasi.Inibizione dell’eme-polimerasi.

Formazione di legami-H con la doppia elica Formazione di legami-H con la doppia elica del DNA.del DNA.

Azione antimalaricaAzione antimalarica Schizonticida ematico a rapida azione, efficace Schizonticida ematico a rapida azione, efficace

contro tutti e quattro i parassiti.contro tutti e quattro i parassiti.

Gametocida nei confronti di P.vivax e P. ovaleGametocida nei confronti di P.vivax e P. ovale

Non ha effetto sugli sporozoiti.Non ha effetto sugli sporozoiti.

ClorochinaClorochina 4-aminochinolina valutata nel corso di un 4-aminochinolina valutata nel corso di un

programma di ricerca durante la seconda programma di ricerca durante la seconda guerra mondiale.guerra mondiale.

Presenta la stessa catena laterale della Presenta la stessa catena laterale della chinacrina da cui differisce per il nucleo chinacrina da cui differisce per il nucleo chinolinico al posto di quello acridinico e per chinolinico al posto di quello acridinico e per la mancanza del metossile.la mancanza del metossile.

Un atomo di Cl in Un atomo di Cl in posizione 7 dell’anello posizione 7 dell’anello chinolinico conferisce la chinolinico conferisce la massima attività massima attività antimalaricaantimalarica

Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione

Inibizione eme-polimerasi per legame dell’eme.Inibizione eme-polimerasi per legame dell’eme.

Recentemente è stato dimostrato che la Recentemente è stato dimostrato che la Clorochina è in grado d’interagire con Clorochina è in grado d’interagire con l’enzima lattato deidrogenasi del plasmodio.l’enzima lattato deidrogenasi del plasmodio.

La capacità della Clorochina di legare sia La capacità della Clorochina di legare sia l’eme che la lattatodeidrogenasi fa in modo l’eme che la lattatodeidrogenasi fa in modo che il farmaco sia tossico solo per il parassita che il farmaco sia tossico solo per il parassita (Read J.R. et al.,1999).(Read J.R. et al.,1999).

Azione antimalaricaAzione antimalarica Molto efficace sulle forme eritrocitarie di Molto efficace sulle forme eritrocitarie di

P.vivax, P.ovale, P.malariae e sui ceppi di P.vivax, P.ovale, P.malariae e sui ceppi di P.falciparum Clorochina-sensibili.P.falciparum Clorochina-sensibili.

Esercita attività contro i gametocidi di P.vivax, Esercita attività contro i gametocidi di P.vivax, ovale e malariae.ovale e malariae.

Non presenta azione sulle forme tissutali di Non presenta azione sulle forme tissutali di P.vivax e P.ovale.P.vivax e P.ovale.

Lo sviluppo di resistenza nei confronti della Lo sviluppo di resistenza nei confronti della clorochina ha portato allo sviluppo di composti clorochina ha portato allo sviluppo di composti analoghi tra cui la Ferroclorochinaanaloghi tra cui la Ferroclorochina

Ridurrebbe l’efflusso del farmaco attraverso la Ridurrebbe l’efflusso del farmaco attraverso la pompa di membrana,che ha una minore pompa di membrana,che ha una minore affinità per la Clorochina modificata (Pradines affinità per la Clorochina modificata (Pradines B et al, 2001).B et al, 2001).

PrimachinaPrimachina Antimalarico 8-Antimalarico 8-

aminochinolinico aminochinolinico sviluppato dal blu di sviluppato dal blu di metilenemetilene

Presenta la stessa Presenta la stessa formula di struttura formula di struttura della Clorochina da cui della Clorochina da cui differisce per la differisce per la posizione della catena posizione della catena laterale.laterale.

Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione Potrebbe essere convertita in composti Potrebbe essere convertita in composti

elettrofili che funzionerebbero da mediatori elettrofili che funzionerebbero da mediatori ossidoriduttivi.ossidoriduttivi.

Generazione di specie reattive dell’ossigeno Generazione di specie reattive dell’ossigeno che risultano essere tossiche per le cellule.che risultano essere tossiche per le cellule.

Azione antimalaricaAzione antimalarica Distrugge gli stadi epatici tardivi e le forme Distrugge gli stadi epatici tardivi e le forme

tissutali latenti di P.vivax e P.ovale.tissutali latenti di P.vivax e P.ovale.

Intensa azione gametocida su tutte le specie di Intensa azione gametocida su tutte le specie di Plasmodium.Plasmodium.

Meflochina Meflochina Derivato chinolin-Derivato chinolin-

metanolico del chinino.metanolico del chinino.

Esiste come miscela Esiste come miscela racemica di quattro racemica di quattro isomeri ottici con isomeri ottici con potenza antimalarica potenza antimalarica analoga.analoga.

La Meflochina differisce dagli alcaloidi della La Meflochina differisce dagli alcaloidi della chincona per la diversa sostituzione sull’anello chincona per la diversa sostituzione sull’anello chinolinico, per la presenza di un anello chinolinico, per la presenza di un anello piperidinico al posto di quello chinuclidinico e piperidinico al posto di quello chinuclidinico e per l’assenza del gruppo vinile.per l’assenza del gruppo vinile.

I centri chirali 8 e 9 del chinino sono stati I centri chirali 8 e 9 del chinino sono stati conservati e sono identificati con C-11 e C-12.conservati e sono identificati con C-11 e C-12.

Il gruppo aminico e idrossilico della Il gruppo aminico e idrossilico della Meflochina sono importanti per formare Meflochina sono importanti per formare legami-H con i costituenti cellulari.legami-H con i costituenti cellulari.

La struttura preferenziale per la formazione di La struttura preferenziale per la formazione di tali legami è quella in cui l’anello chinolinico e tali legami è quella in cui l’anello chinolinico e quello piperidinico formano un angolo quello piperidinico formano un angolo compreso tra 68 e 77 gradi (Karle JM et Karle compreso tra 68 e 77 gradi (Karle JM et Karle IL, 1991).IL, 1991).

Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione Induce rigonfiamento dei lisosomi del Induce rigonfiamento dei lisosomi del

parassita. parassita.

Non intercala il DNA.Non intercala il DNA.

Non inibisce l’eme-polimerasi ma lega l’eme Non inibisce l’eme-polimerasi ma lega l’eme formando complessi tossici in grado di alterare formando complessi tossici in grado di alterare le membrane dei parassiti e d’interagire con le membrane dei parassiti e d’interagire con altri componenti del plasmodio.altri componenti del plasmodio.

Azione antimalaricaAzione antimalarica Schizonticida ematico contro P.falciparum e Schizonticida ematico contro P.falciparum e

P.vivax.P.vivax.

Non è attiva sui gametocidi di P.falciparum e Non è attiva sui gametocidi di P.falciparum e sulla fase epatica di P.vivax.sulla fase epatica di P.vivax.

AlofantrinaAlofantrina Appartiene alla classe Appartiene alla classe

dei metanoli dei metanoli fenantrenici.fenantrenici.

Contiene un atomo di C Contiene un atomo di C chirale a cui è legato un chirale a cui è legato un sistema aromatico, un sistema aromatico, un gruppo idrossilico ed gruppo idrossilico ed una catena alifatica una catena alifatica contenente un gruppo contenente un gruppo amminico terziario.amminico terziario.

Esiste una correlazione strutturale tra Esiste una correlazione strutturale tra l’Alofantrina e gli alcaloidi della chincona.l’Alofantrina e gli alcaloidi della chincona.

L’atomo di C chirale del composto levogiro ha L’atomo di C chirale del composto levogiro ha la stessa configurazione di quello del Chininola stessa configurazione di quello del Chinino

Alofantrina levogira e Chinino sono meno Alofantrina levogira e Chinino sono meno cardiotossici rispetto ai loro enantiomeri cardiotossici rispetto ai loro enantiomeri destrogiri (Karle JM,1997).destrogiri (Karle JM,1997).

Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione

Sembra che l’Alofantrina agisca analogamente a Sembra che l’Alofantrina agisca analogamente a Chinino, Clorochina e Meflochina Chinino, Clorochina e Meflochina concentrandosi nel parassita e formando concentrandosi nel parassita e formando complessi tossici con l’eme, che determinano complessi tossici con l’eme, che determinano poi danneggiamento delle membrane.poi danneggiamento delle membrane.

Azione antimalaricaAzione antimalarica Il composto racemico risulta attivo Il composto racemico risulta attivo

esclusivamente sullo stadio eritrocitario esclusivamente sullo stadio eritrocitario asessuato delle specie di Plasmodium.asessuato delle specie di Plasmodium.

Non presenta alcuna azione sulle forme Non presenta alcuna azione sulle forme tissutali latenti di P.vivax né sui gametocidi.tissutali latenti di P.vivax né sui gametocidi.

AntimetabolitiAntimetaboliti

Nel Plasmodium esiste un solo enzima che ha Nel Plasmodium esiste un solo enzima che ha funzione di DHFR e TS.funzione di DHFR e TS.

La parte di enzima con attività folato-La parte di enzima con attività folato-reduttasica è costituita dai residui da 1 a 228.reduttasica è costituita dai residui da 1 a 228.

La parte con attività timidilato-sintetasica è La parte con attività timidilato-sintetasica è costituita dai residui da 323 a 608.costituita dai residui da 323 a 608.

I residui da 229 a 322 costituiscono una I residui da 229 a 322 costituiscono una sequenza giunzionale.sequenza giunzionale.

Il residuo che forma Il residuo che forma legami-H con l’anello legami-H con l’anello pteridinico del substrato pteridinico del substrato è l’Asp-54.è l’Asp-54.

L’Asp-54 e l’anello L’Asp-54 e l’anello pteridinico del DHF pteridinico del DHF devono essere co-devono essere co-planari.planari.

Gli atomi di N e O della Gli atomi di N e O della Ser-108 e l’Ala-16 Ser-108 e l’Ala-16 legano il NADPH legano il NADPH (Delfino RT et al, 2002).(Delfino RT et al, 2002).

PirimetaminaPirimetamina E’ una 2,4-E’ una 2,4-

diaminopirimidinadiaminopirimidina

Blocca la DHFR Blocca la DHFR competendo con il competendo con il NADPH per il sito NADPH per il sito attivo.attivo.

CloroguanideCloroguanide Derivato biguanidico Derivato biguanidico

che deve la sua azione che deve la sua azione al suo metabolita al suo metabolita triazinico ciclico triazinico ciclico (Cicloguanil).(Cicloguanil).

Esercita azione Esercita azione profilattica e profilattica e soppressiva sugli soppressiva sugli sporozoiti di P-sporozoiti di P-falciparum.falciparum.

ArtemisinaArtemisina E’ un endoperossido E’ un endoperossido

sesquiterpenico sesquiterpenico contenuto nel qinghao.contenuto nel qinghao.

L’azione antimalarica L’azione antimalarica sembra dovuta sembra dovuta all’endoperossido.all’endoperossido.

Il Fe dell’eme è Il Fe dell’eme è indispensabile per indispensabile per l’attività del composto l’attività del composto (Hong YL et al., 1994).(Hong YL et al., 1994).

(Posner et al., 1995 )(Posner et al., 1995 )

( Jefford et al., 1996)( Jefford et al., 1996)

L’attacco del Fe L’attacco del Fe sull’endoperossido sull’endoperossido avviene avviene preferenzialmente preferenzialmente sull’O1 e in tale legame sull’O1 e in tale legame non è coinvolto l’O14.non è coinvolto l’O14.

Derivati 1,2,4,5-tetraossaniDerivati 1,2,4,5-tetraossani

Composti analoghi Composti analoghi dell’Artemisina dotati di dell’Artemisina dotati di un gruppo perossido con un gruppo perossido con spiccata attività spiccata attività antimalarica nei antimalarica nei confronti di confronti di P.falciparum.P.falciparum.

Il farmacoforo degli Il farmacoforo degli steroidi tetraossani è steroidi tetraossani è caratterizzato da due caratterizzato da due funzioni accettrici di funzioni accettrici di legami-H e da una legami-H e da una funzione idrofobica funzione idrofobica alifatica, che hanno una alifatica, che hanno una precisa dislocazione precisa dislocazione geometrica nell’ambito geometrica nell’ambito della struttura della struttura tridimensionale della tridimensionale della molecola.molecola.

Conclusioni Conclusioni La comparsa di numerosi ceppi di Plasmodium La comparsa di numerosi ceppi di Plasmodium

resistenti rende necessario lo sviluppo di nuovi resistenti rende necessario lo sviluppo di nuovi farmaci.farmaci.

Un approccio nuovo e promettente riguarda gli Un approccio nuovo e promettente riguarda gli inibitori delle proteasi.inibitori delle proteasi.

Lo sviluppo di un vaccino antimalarico è reso Lo sviluppo di un vaccino antimalarico è reso difficile dall’esistenza dei diversi stadi di sviluppo del difficile dall’esistenza dei diversi stadi di sviluppo del parassita, caratterizzati da meccanismi molecolari e parassita, caratterizzati da meccanismi molecolari e biologici diversi e molto variabili.biologici diversi e molto variabili.