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Farmaci antipsicotici
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Dimensioni sintomatologiche della
schizofrenia
• Sintomi positivi - deliri, allucinazioni, catatonia, comportamento disorganizzato
• Sintomi negativi - appiattimento affettivo, apatia, anedonia, attenzione compromessa
• Sintomi cognitivi
• Sintomi depressivi
• Sintomi aggressivi
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Eziopatogenesi della schizofrenia
• Ipotesi del neurosviluppo
- la malattia avrebbe origine da anomalie dello sviluppo cerebrale che avrebbero luogo nel feto sin dal momento del concepimento, durante le fasi precoci della selezione e della migrazione dei neuroni
• Ipotesi neurodegenerativa
- risultato di un processo neurodegenerativo, mediato da un’eccessiva azione del glutammato (eccitotossicità), con perdita progressiva della funzione neuronale
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Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella
fisiopatologia della schizofrenia
• Dopamina (DA)
• Serotonina (5-HT)
• Acetilcolina (Ach)
• Glutammato (Glu)
• GABA
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Vie dopaminergiche
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IpotalamoTegmentum
Subst. nigra
Nc. accumbens
Gangli basali
Nigrostriale
Mesolimbica
Mesocorticale
Tuberoinfundibulare
Vie dopaminergiche
Controllo del tono muscolare e della coordinazione motoria
Funzioni cognitive
Controllo inibitorio su secrezione di prolattina
Controllo delle emozioni Modulazione delle vie di ricompensa
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FARMACI ANTIPSICOTICI
Antipsicotici classici
• Fenotiazine - clorpromazina
• Butirrofenoni - aloperidolo
• Tioxanteni• Benzamidi sostituite
Nuovi antipsicotici
• Clozapina• Risperidone• Olanzapina• Quetiapina• Amisulpride
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Limiti degli antipsicotici tradizionali
• insufficiente risposta terapeutica nel 20-40% dei pazienti
• limitata efficacia sui sintomi negativi
• effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia
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Antipsicotici atipici
Ridotta tendenza ad indurre EPS ed
iperprolattinemia
Spettro di efficacia più ampio
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Farmacocinetica degli antipsicotici
ASSORBIMENTO: lento ed incompleto con bassa biodisponibilità dopo
somministrazione orale per esteso metabolismo di primo passaggio
DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle
proteine plasmatiche (90-95%)
METABOLISMO: esteso metabolismo epatico con formazione di
metaboliti attivi; emivita plasmatica tra 20 e 40 ore
ESCREZIONE: renale e fecale, sotto forma di metaboliti inattivi
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Meccanismo d’azione degli antipsicotici tradizionali
• Blocco dei recettori dopaminergici D2 Effetti acuti - aumentata attività elettrica neuroni dopaminergici - aumentata sintesi e liberazione di dopamina Effetti cronici - tolleranza alle risposte compensatorie - ipersensibilità dei dopaminergici pre- e post-sinaptici - blocco da depolarizzazione del neurone dopaminergico
Conseguenze funzionali - meso-limbico effetto antipsicotico sui sintomi positivi - meso-corticale comparsa o peggioramento sintomi negativi - nigro-striatale effetti extrapiramidali - tubero-infundibulare iperprolattinemia
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D2
α1
M1 H1
ANTIPSICOTICO
CLASSICO
D2
ANTIPSICOTICO
CLASSICO
Alta potenza
(aloperidolo)
Bassa potenza
(clorpromazina)
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Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici
• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
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Stahl, 2000Stahl, 2000
Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (1)
5HT2A
receptor
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Stahl, 2000Stahl, 2000
Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (2)
5HT2A
receptor
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Stahl, 2000
Interazione serotonina-dopamina nella via mesocorticale
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L’antagonismo della serotonina controbilancia l’effetto del blocco dei recettori D2
Recettore 5HT2A
Recettore D2
Prolattina
Dopamina
Serotonina
La serotonina stimola la secrezione di prolattina
IpofisiP
PP
P P
PP
PP
P
P
P
P
P
P
La dopamina inibisce il rilascio di prolattina
Interazione serotonina-dopamina nella via tuberoinfundibolare
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MECCANISMO D’AZIONE DEI NUOVI ANTIPSICOTICI
• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)
• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2
• Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali
• Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA)
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Azione anticolinergica M1
• effetti sul sistema nervoso autonomo ed effetti anticolinergici centrali Azione antiadrenergica 1
• ipotensione ortostatica Azione antistaminergica H1
• sedazione, aumento ponderale
Altre azioni farmacologiche degli antipsicotici
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Neurologici
Effetti extrapiramidaliEffetti anticolinergici SedazioneConvulsioni
Effetti indesiderati degli antipsicotici
Iperprolattinemia
Aumento ponderaleIperglicemia e DiabeteIperlipidemia
Ipotensione ortostaticaProlungamento del QTc
Endocrini
Metabolici
Cardiaci
AltriSindrome maligna Agranulocitosi (clozapina)
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Effetti indesiderati di tipo neurologico
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Effetti extrapiramidali
• Reazioni distoniche acute
• Acatisia
• Parkinsonismo
• Discinesia tardiva
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Effetti extrapiramidali
Reazioni distoniche acute o crisi neurodislettiche
• contrazioni toniche, talvolta dolorose, dei muscoli della faccia (smorfie facciali, trisma), dei muscoli estrinseci dell’occhio (crisi oculogire), del collo e del dorso (torcicollo, opistotono), e laringo-faringei (disfagia e difficoltà respiratoria)
• comparsa: nei primi giorni di terapia
• patogenesi: iperattività dopaminergica da blocco iniziale dei recettori presinaptici
• trattamento: anticolinergici i.m. o benzodiazepine e.v.
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Effetti extrapiramidali
Acatisia
• stato di irrequietezza motoria con bisogno compulsivo di muoversi associato a tensione psichica ed irritabilità
• comparsa: dopo qualche giorno o settimana
• patogenesi: blocco dopaminergico meso-corticale
• trattamento: riduzione del dosaggio o benzodiazepine
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Effetti extrapiramidali
Parkinsonismo
• rigidità, tremore, bradicinesia
• comparsa: dopo alcune settimane o mesi
• patogenesi: blocco dopaminergico nigro-striatale
• trattamento: anticolinergici
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Effetti extrapiramidali
Discinesia tardiva
• movimenti involontari abnormi, irregolari e ripetitivi, che coinvolgono i muscoli della facciale in particolare quelli della bocca, della lingua e della mandibola, con un quadro clinico definito sindrome bucco-linguo-masticatoria
• comparsa: dopo uno-due anni, spesso in seguito a sospensione della terapia
• patogenesi: ipersensibilità dei recettori dopaminergici postsinaptici nigro-striatali
• trattamento: clozapina
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Effetti indesiderati di tipo endocrino
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IperprolattinemiaIperprolattinemia
Nella donna:Nella donna:
• amenorrea, dismenorrea, metrorragia, galattorreaamenorrea, dismenorrea, metrorragia, galattorrea
Nell’uomo:Nell’uomo:
• ginecomastia, impotenzaginecomastia, impotenza
In entrambi i sessi:In entrambi i sessi:
• riduzione della libido, anorgasmia, rischio di osteoporosiriduzione della libido, anorgasmia, rischio di osteoporosi
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Effetti indesiderati di tipo metabolico
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Effetti metabolici
Aumento ponderale
Rischio diabetogeno
Modificazioni dell’assetto lipidico
Più evidenti con clozapina ed olanzapina
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Effetti indesiderati di tipo cardiaco
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Torsione delle punte o Torsione delle punte o Torsade de pointesTorsade de pointes, aritmia , aritmia ventricolare potenzialmente fataleventricolare potenzialmente fatale
Tioridazina, pimozide, sertindolo, ziprasidoneTioridazina, pimozide, sertindolo, ziprasidone
Prolungamento del tratto QTcProlungamento del tratto QTc
Antipsicotici ed alterazioni del ritmo cardiaco
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Ritmi cardiaci
Torsade de pointes Fibrillazione ventricolare
Normale ritmo cardiaco Tachicardia ventricolare
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Fase acuta
• per via orale o intramuscolare, a dosaggio pieno fino a risoluzione dell’episodio
Fase di proseguimento o continuazione
• a dosaggio pieno per altri 2-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse)
Fase di mantenimento
• a dosaggio ridotto, eventualmente con neurolettici depot, per prevenire le recidive (recurrence)
Fasi della terapia
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Indicazioni
• Schizofrenia
• Disturbo bipolare
• Altre psicosi non schizofreniche