farmacija i njena uloga u lecenju tumora

7/23/2019 Farmacija i Njena Uloga u Lecenju Tumora

1/18

Prof. Prim.doc.dr sci.pharm. Suzana Miljkovi saradnik u nastavi: Aleksandra DragieviHANDOUT 15 Farmacija i njena uloga u leenju tumora

1

TUMORI - definicija

Tumori (neoplazme, kanceri) predstavljaju masu izmenjenih elija koje imaju nepravilan iprogresivanrast. U osnoviporemeaja je mutacija gena koji kontroliu elijski ciklus, toza posledicu ima gubitak

kontrole umnoavanja elija. Promene mogu biti nasledne ili steene, generalno su posledicainterakcije naslednog i brojnih endogenih i egzogenih faktora. Dele se na benigne i maligne tumore:

tabela 1. Osnovne razlike izmeu benignog i malignog tumorabenigni tumori maligni tumori

- neinvazivni - invazivni

- nema metastaziranja - metastaziraju

- uglavnom spori rast - uglavnom brzo rastu

- relativno dobrodefinisana kapsula - nejasno ogranieni od okolnog tkiva uzgubitak normalne strukture

STVARANJE MALIGNE ELIJE

Razvoj tumora je sloen viestepeni proces, koji ukljuuje vie genetskih promena i druge,epigenetske faktore: delovanje hormona, ko-kancerogene, tumor-promotera itd. koji ne izazivaju, ali

doprinose razvoju tumora.

Postoje dve osnovne vrste genetskih promena koje dovode do tumora:

1. aktivacija proto-onkogena (geni koji normalno kontroliu deobu elija, apoptozu idiferencijaciju elija) u onkogene, i

2.

inaktivacija tumor-supresor gena (antionkogena), to predstavlja kljuni momenat ukancerogenezi, jer znai da je elija izgubila mogunost da kontrolie maligne promene.Dosada je identifikovano oko 30 tumor-supresor gena i 100 dominantnih onkogena.

ELIJSKI CIKLUS- sastoji se iz interfaze, mitoze i Go faze


2/18


2

Interfazase sastoji iz G1, S, G2 faze.

- G1 faza: transkripcija (prepisivanje informacije sa pojedinih sekvenci DNK na RNK) i

sinteza enzima neophodnih za replikaciju lanca DNK.

-

S faza:replikacija lanca DNK i sinteza histona

- G2 faza:ugradjivanje histona u hromozome i sinteza proteina koji uestvuju u grai deobnogvretena

Mitoza iliM faza: zavrni proces, razdajanje materijala koji se u periodima interfaze udvostruio, udve nove, genetski ekvivalentne elije sa istim brojem hromozoma.

G0 faza: faza mirovanja elije

STRUKTURA LANCA DNK

Fosfatna kiselina je povezana estarskom vezom sa OH grupom na C-5 atomu pentoze, gradeifosfatn i estar nukleozida-nukleotid


3/18


3

PRENOS GENETSKE INFORMACIJE

REPLIKACIJA DNK

Posebni enzimi raspliu lance DNK (DNK helikaze i topoizomeraze).

TRANSLACIJA (biosinteza proteina)

Predstavlja najkompleksniji biohemijski proces u kome se genetika informacija prevodi sa jezikanukleinskih kiselina na jezik proteina.


4/18


4

I - NEKONTROLISANA DEOBA MALIGNIH ELIJA

Maligne elije se ne dele bre od normalnih, ve njihova deoba nije kontrolisana normalnimregulatornim mehanizmima. Maligne elije mogu proi neogranien broj deoba, normalne 50-60,

posle ulaze u fazu mirovanja i vie se ne dele.

Nekontrolisana proliferacijanastaje zbog promena:

- faktora rasta i njihovih receptora (poveana i nekoordinisana sekrecija faktora rasta),

- puteva faktora rasta (citosolnih i nuklearnih transduktora)

- transduktora elijskog ciklusa: ciklini, ciklin-zavisne kinaze (cdks) ili cdks inhibitora,

- mehanizama apoptoze koji normalno uklanjaju abnormalne elije,

-

ekspresija telomeraza,

- lokalni krvni sudovi, nastali zbog angiogeneze koju pokree tumor.

Razvoj otpornosti na apoptozu (programirana smrt elije) je jedan od kljunih faktorakancerogeneze.

Ekspresija telomeraza (telomere - specijalizovane strukture koje se nalaze na krajevima hromozoma

(kao male metalne tubena vrhovima pertli), koje ih tite od degradacije, rearaniranja i spajanja sadrugim hromozomima. DNK polimeraze ne mogu jednostavno da dupliraju poslednjih nekoliko

nukleotida DNK, a telomeraze spreavaju gubitak krajnjih gena.) U svakom ciklusu elijske deobe,deo telomere se gubi, moe postati i ne-funkcionalan, a tada se DNK replikacija prekida i elijapostaje stara. Stem-elije, elije GIT-a, kotane sri i dr. koje se dele, imaju ekspresiju telomeraze-enzima koji odrava i stabilizuje telomere. Potpuno izdiferencirane elije nemaju telomerazu, ali oko95% pozne faze malignih tumora ima ekspresiju telomeraze (daje eliji besmrtnost)! Rast solidnihtumora zavisi od razvoja sopstvenog sistema snabdevanja krvlju, tj. kiseonikom i hranljivim

materijama. Tumori dijametra 1-2 mm mogu primati nutrijense difuzijom, ali svako dalje irenje zavisiod razvoja novih krvnih sudova angiogeneze. Angiogeneza se deava kaoodgovor na faktore rastakoje stvara tumor koji raste.


5/18


5

II - DEDIFERENCIJACIJA I GUBITAK FUNKCIJA

Multiplikacija normalnih elija ukljuuje deljenje stem-elija u konkretnom tkivu da bi se podstakaorast erki-elija. One se diferenciraju da postanu zrele elije odreenog tkiva i nose njihove

programirane funkcije. Kod razliitih tumora, maligne elije se u odreenoj meri dediferenciraju. Ueliji nastaje mutatorski fenotip, a elija gubi izraenost nekih tkivno-specifinih gena, aispoljavaju se novi. Generalno, slabo dediferencirani tumori se umnoavaju bre i imaju loijuprognozu od dobro-dediferenciranih tumora.

III - INVAZIVNOST

Normalne elije se ne mogu nai van njihovog matinog tkiva jer tokom njegovog rasta i razvoja,stvaraju meusobne prostorne i druge relacije. One se odravaju tkivno-specifinim faktorima(antiapoptotiki faktori). Ako elija sluajno pobegne iz tkiva kome pripada, prolazi kroz procesapoptoze. Tokom mutacije, maligne elije gube ogranienja koja delujuna normalne elije, ali su i

posebno vete u luenju enzima koji im omoguavaju prodor u druga tkiva i strukture.

IV - METASTAZIRANJE

Metastaze sekundarni tumori koje stvaraju elije koje su se oslobodile sa mesta primarnog tumora idospele u druga tkiva preko krvi ili limfe, ili tako to su sljutene u telesne upljine. Maligne elijekoje metastaziraju su ve prole brojne genetske promene koje su izmenile njihovu sposobnostodgovora na regulatorne faktore koji kontroliu tkivne karakteristike normalne elije, zbog ega seonemogu pojaviti i van svog tkiva, ekstrateritorijalno. Razvoj novih, lokalnih krvnih sudova kojipodstie sam tumor, olakava metastaziranje. Neka tkiva su podlonija stvaranju sekundarnih tumora,razlog nije poznat.

RAZVOJ MALIGNIH PROMENA

Tri osnovne prepreke (odbrambeni mehanizmi domaina):

1. Genomska: sistem kontrole i popravke molekula DNK. Oteenja DNK izazivaju mutacije ako suzaobienimehanizmi popravke DNK.

2. Energetsku: ogranienjedotoka kiseonika i hranljivih materija elijama tumora. Stvaranjem novihkrvnih sudova (angiogeneza) obezbeuje se njihov stalan dotok do elija.

3. Imunoloka: imuni sistem kontrolie i prepoznaje malignu eliju kao izmenjenu sopstvenu iuklanja je. Maligne elijeposeduju mehanizme kojima eskiviraju eliminaciju od strane imunog

sistema domaina.


6/18


6

FAZE RASTA, IRENJA I METASTAZIRANJA TUMORA

PERSONALIZOVANA TERAPIJA TUMORA

Istraivanja su pokazala da postoje brojni elijski i molekularni mehanizmi za razvoj, rast i

metastaziranje tumora, koji su omoguili identifikaciju novih tumor-specifinih molekularnihciljevabiomarkera. Tumori su veoma heterogeni, zbog ega univerzalni pristupIli jedinstveni reim primeneleka kod razliitih pacijenata nije mogu. Personalizovana terapija tumora zahteva:

1. Sveobuhvatnu procenu biolokih karakteristika tumorasvake pojedinane osobe,

2. Validirane mehanizme za identifikaciju subgrupa pacijenata koja e najvie profitirati odplanirane terapije.

Svaki tip tumora ima svoju kombinaciju karakteristika, koje daju razlike u klinikoj slici i terapijskomodgovoru. Tumori imaju sloenu strukturu tkiva koju ine: maligne elije, komponente tumorske

strome (elijske i ne-elijske), elije domaina i susedno normalno tkivo, promenljive koliine fibroza,nekroza i modifikacija malignih elija. Molekularna heterogenost unutar tumora i njegovog


7/18


7

mikrookruenja su fenomeni koji jo uvek nisu u potpunosti poznati. Napredak tehnologija iistraivakih mogunosti, omoguio je otkrivanje kompletnog genoma, transkriptoma, proteoma imetaboloma, koji daju ogroman broj molekularnih informacija o samom tumoru biomarkera utumorskom tkivu, serumu,plazmi, ili drugim tkivnim tenostima.

Da bi se obezbedila najoptimalnija procena pacijentovog stanja, tj. faze bolesti i odgovora na terapiju,

tumor mora biti molekulski okarakterisan u razliitim vremenskim intervalima tokom periodaodluivanja o terapiji. Ove kliniki relevantne karakteristike tumora omoguavaju otkrie biomarkerakoji mogu predvideti osetljivost ili rezistentnost koja pomae u izboru najoptimalnijeg tretmana zasvakog pacijenta. Razvoj personalizovane medicine preko klinike primene biomarkera znaajnousporen, zbog brojnih restriktivnih regulatornih ogranienja.

UZORCI TKIVA ZA OTKRIE BIOMARKERA

PRIMENA BIOMARKERA

Validirani biomarkeri prihvatljive osetljivosti i specifinosti su neophodni kako bi pomogli u izborunajboljeg tretmana za konkretnog pacijenta. Biopsije se koriste za dobijanje relevantnog uzorka tkiva.

Molekulski imaging novih biomarkera ili ciljeva moe dodati vrednu prostornu dimenziju iaktuelne, privremene podatke koji mogu znaajno poboljati efikasnost ciljanog tretmana. Trenutno,izazovi su: ogranienja u razvoju metodologije biomarkera i imagingsredstavakontrasta, posebno zamolekularnu analizu malih uzoraka tkiva, regulatorni i propisi vezani za refundaciju sredstava.


8/18


8

KLINIKA PRIMENA BIOMARKERA

Postoje 4 grupe biomarkera:

1. Prognostiki povezani sa klinikim ishodima (ukupno preivljavanje, ili preivljavanje bezremisija bolesti), nezavisno od terapije

2. Prediktivniprocenjuju verovatnu korist od odreenog tretmana kod pacijenta, koriste se za

donoenje klinikihodluka.

3. Farmakodinamiki mere efekte leka na bolest

4. Dijagnostiki koriste se za utvrivanje oboljenja koje je prisutno u uzorku pacijentovog

tkiva.

Znaaj i neophodnost biomarkera ogleda se uogromnim utedama za zdravstveni sistem (smanjenjenepotrebne terapije) i u koristima za pacijenta (optimalna doza i izbor leka znae i bolje ishode,izbegavanje toksinih efekata i smanjenjemorbiditeta).

TERAPIJA MALIGNIH BOLESTI

Lokoregionalnakontrola malignih bolesti (efekti ogranieni samo na region na koji se deluje):

1. hirurke intervencije

2. Radioterapija

Sistemskaterapija (deluje na tumorske elije bilo gde uorganizmu):

1. Hemioterapija

2.

Hormonoterapija

3. Imunoterapija

4. Ciljana molekularna terapija.

Neophodna zbog specifinosti tumora:

1. Mnogi maligni tumori (leukoze i limfomi) od poetka delujukao sistemske bolesti i ne moguse kontrolisati lokoregionalnom terapijom,

2.

Mnogi tumori ve u fazi primarne dijagnostike pokazuju diseminaciju, odnosno postojanjekliniki evidentnih metastaza

3. Mnogi solidni tumori, s obzirom na veliku agresivnost, imaju razvijene mikrometastaze ve utrenutku dijagnoze, mada one jo uvek nisu kliniki dokazane.

HEMIOTERAPIJA

Primena prirodnih ili sintetikih hemijskih jedinjenja (citostatici, citocidni agensi) koji spreavajuumnoavanje elija. Koncept kao kod antibiotske terapije (antibiotici): ubijanje elija (malignih,mikrobiolokih) i izleenje.


9/18


9

Istorijski:

Bojni otrovi korieni u I svetskom ratu (sumporni mustard gas), imali su toksineefekte na elijekotane sri. 1940. godine, otkriveno je da ovaj gas ima sline efekte i na druge tumorske elije

poetak razvoja hemioterapije.

Moderna hemioterapija stalno uvodi nove hemioterapeutike, nove kombinacije postojeih agenasa,optimiziranje vremenaprimene i doze, smanjenje toksinosti itd.

PODELA HEMIOTERAPEUTSKIH AGENASA - prema hemijskoj strukturi

Podela: prema strukturi, mehanizmu delovanja i fazi elijskog ciklusa na koji deluju.

Prema hemijskoj strukturi mogu biti razliitog sastava:

- Biljni alkaloidi (vinblastin, vinkristin),

- Enzimi (L asparaginaza),

- azotni plikavci (ciklofosfamid, mehloretamin),

- antibiotici (doksorubicin, daunorubicin),

- hormoni (pronizon).

PODELA HEMIOTERAPEUTSKIH AGENASA - prema efektu na elijski ciklus

1. Preteno fazno nezavisnideluju antitumorski delimino i kada je elija u fazi mirovanja,ali je

efekat jai, ako je elija u ciklusu. Efekat pokazuje lineranu zavisnost od doze: veaprimenjena doza izaziva smrt veeg broja elija, Primeri: alkilirajui agensi, nitrozoureja,antraciklini, dakarbazin, mitomicin C, aktinomicin D

2. Preteno fazno zavisnideluju na elije koje su u elijskom ciklusu, preteno u S fazi. Krivazavisnosti efekta od doze, ima plato, to znai da u odreenom momentu, pri daljempoveanju doze, nema poveanja i efekta leka.Primeri: vinka alkaloidi, hidroksiurea, citozinarabinozid, metotreksat, 6 tioguanin, prokarbazin, podofilotoksini (VM26, VP16)

PODELA HEMIOTERAPEUTSKIH AGENASA - po mehanizmu delovanja

Prema mehanizmu delovanja, mogu biti:

1. Alkilirajui agensi deluju na funkcionisanje elije alkiliranjem, tj. stvaranjem kovalentnihveza sa bioloki vanim molekulima koji imaju amino-, karboksilni-, sulfhidrilni- i fosfatniradikal.

Mesta alkilacije su molekuli DNK, RNK i proteini. Njihova aktivnost zavisi od elijske proliferacije,ali nije specifina za konkretnu fazu elijskog ciklusa. Primeri: bisulfan (Myleran), hlorambucil(Leukeran

), ciklofosfamid (Endoxan

), melfalan (Alkeran

) itd.

2. Antitumorski antibiotici supstance mikrobiolokog porekla koje stupaju u interakciju ispreavaju deobu elije (dovode do prekidalanca DNK). Primeri: bleomicin (Bleocin),

daunorubicin (Rubidomicin

), doksorubicin (Adriamycin

) i drugi.


10/18


10

3. Antimetaboliti predstavljaju strukturne analoge prirodnih metabolita koji uestvuju u sinteziDNK i RNK molekula i kompetitivnom inhibicijom ometaju biosintezu nukleinskih kiselina,

tj. sintezu DNK. Primeri: metotreksat (Methotrexate), 6 tioguanin (Thioguanine

),

deoksikoformicin (Pentostatin) i dr.

4.

Inhibitori mitotskog vretena deluju na mikrotubularne prekursore za mitotsko vreteno.Primeri: prokarbazin (Natulan

), heksametilmelamin (Hexastat

) itd.

5. Drugi citotoksini agensi meovitog i specifinog dejstvanjihovo ciljno mesto najee nijesigurno. Primeri: dakarbazin (DTIC

), prokarbazin (Natulan

), heksametilmelamin

(Hexastat)

6. Taksane - nova grupa citotoksinih agenasadeluju suprotno inhibitorima mitotskog vretena,vezuju se za mikrotubule i inhibiraju depolimerizaciju tih mikrotubula u tubulin dimere.

Primeri: paklitaksel (Taxol) i docetaksel (Taxotere).


11/18


11

ALKILIRAJUI AGENSI

Snaan citotoksini efekat na elije u fazi aktivnog rasta. Dele se u nekoliko grupa, prema glavnommestu delovanja i prema sposobnosti da stvaraju kovalentne veze sa elijskim komponentama, pre

svega nukleofilnim supstancama.Najvaniji korak stvaranje karbonijumjona (ugljenikov atom sasamo 6 elektrona u spoljanjem omotau.Ovaj jon je veoma reaktivan i reaguje trenutno sa donorimaelektrona, kao to su amino-, hidroksilna- ili sulfhidrilna- grupa. Veina citostatika iz ove grupe jebifunkcionalnoimaju 2 alkilirajue grupe.N7 guanina kao izrazito nukleofilan, ali i N1 i N3 adeninai N3 citozina, predstavljaju osnovne molekulske mete za alkilaciju u DNK. Kao bifunkcionalni agensi

koji mogu da reaguju sa 2 grupe, oni stvaraju inta- ili inter- lananu unakrsnu vezu, to utie natranskripciju i replikaciju gena. Drugi efekti alkiliranja na N7 guanina su: uklanjanje guaninske baze

sa presecanjem glavnog lanca, ili sparivanje alkiliranog guanina sa timinom umesto sa citozinom i

eventualna zamena GC para sa AT parom. Glavni efekat postie se tokom procesa replikacije, tj.sinteze DNK (S faza), kada su neki delovi DNK nespareni i posebno osetljivi na alkiliranje. Rezultat je

blokada u G2 i potom apoptoza elije. Svi alkilirajui agensi depresivno deluju na kotanu sr idovode do poremeaja u GIT-u. Kod produene primene nastupaju i: depresija gametogeneze(posebno kod mukaraca) koja je uzrok steriliteta i povean rizik od akutne ne-limfocitne leukemije idrugih tumora. Predstavnici ove grupe su: Azotni mustardi: ciklofosfamid, estramustin, hlorambucil i

dr. (posle transformacije u organizmu se aktiviraju), Nitrozouree(deluju na elije koje se nisu u fazideobe, prolaze BBB, odloena, kumulativna mijelotoksinost): lomustin, karmustin, Bisulfan,selektivno deluje na kotanu sr. Ostali: tiotepa, treosulfan, Cisplatin, karboplatin, Dakarbazin,aktivira se u jetri

ANTIMETABOLITI - blokiraju ili ometaju puteve sinteze DNK.

Folatni antagonisti: glavni predstavnik metotreksat. Folati su neophodni za sintezu purinskihnukleotida timidilata, a oni su neophodni za sintezu DNK i deobu elija. Osnovni princip delovanjaove grupe citotoksinih agenasa: ometaju sintezu timidilata. elija moe razviti otpornost/rezistentnostna metotreksat razliitim mehanizmima. Neeljeni efekti: depresija kotane sri i oteenje epitelaGIT-a, moe i pneumonitis, kao i drugi NE kod visokih doza.

Analozi pirimidina: fluorouracil, kao analog uracila, se ukljuuje u sintezu pirimidinskih baza i vriinhibiciju sinteze DNK, ali ne i inhibiciju sinteze RNK i proteina. Citarabin (citozin arabinozid) ulazi

u ciljanu eliju i prolazi kroz iste reakcije fosforilacije kao i fizioloki nukleozidi i inhibira DNK-polimerazu.

Analozi purina su: fludarabin, merkaptopurin, tioguanin i dr. Oni inhibiraju DNK polimerazu, delujumijelosupresivno.

CITOTOKSINI ANTIBIOTICI

Uglavnom deluju direktno na DNK. Brojni, razliiti NE.

Antraciklini: Doksorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoksantron i dr. Doksorubicin - viecitotoksinih efekata: vezuje se za DNK i inhibira sintezu DNK i RNK, glavni efekat prekotopoizomeraze II, ija se aktivnost znaajno poveava kod elija u fazi deobe.

Bleomicinidovode do fragmentacije lanca DNK, deluju i na elije koje se ne dele.


12/18


12

Daktinomicin se umee u DNK, reaguje sa RNK polimerazom i spreava transkripciju, deluje i naaktivnost topoizomeraze II.

Mitomicinse enzimski aktivira u eliji i deluje kao bifunkcionalni alkilirajui agens, koji deluje na O6

guanina. Unakrsno vezuje DNK, stvara slobodne radikale i oteuje DNK.

BILJNI DERIVATI

Vinka alkaloidi (Vinca minor): vinkristin, vinblastin, vindezin. Vezuju se za tubulin i spreavajunjegovu polimerizaciju u mikrotubule, to spreava stvaranje deobnog vretena u elijama koje se dele,to dovodi do zastoja u metafazi. Deluju samo u mitozi. Relativno su netoksini.

Taksani: paklitaksel, docelatel zamrzavaju mikrotubule u polimerizovanom stanju. Posledica efekti slini delovanju vinka alkaloida.

Etopozid: dobija se iz korena mandragore. Verovatno deluje preko inhibicije mitohondrija i transporta

nukeozida, kao i na topoizomerazu II.

Kamfotericini: irinotekan, topotekan. Vezuju se i inhibiraju topoizomerazu I, iji je nivo povien uelijama koje se dele.

HORMONOTERAPIJA

Steroidi i lekovi koji vre supresiju sekrecije hormona ili deluju kao antagonisti hormonskih efekata.Tumor koji nastaje u tkivima zavisnim od hormona i sam zavisi od njih. U ovim tkivima/tumorima,

neophodno prisustvo hormonskih receptora za postizanje eljenog efekta. U njih spadaju: estrogeni,androgeni, glukokortikoidi, gestageni hormoni.

Receptoripronaeni u razliitim tumorima:

1) Steroidni receptori pripadaju familiji jedarnih receptorskih proteina, to su ligand zavisni

faktori transkripcije, koji ukljuuju i receptore za ostale hormone. Pre vezivanja hormona,receptor postoji kao kompleks sa heat shock proteinom 90, inhibitorom transformacije ireceptor-vezujuim faktorom. Kada se hormon vee, receptor se vezuje za DNK. Nastupasinteza mRNK i klasina sinteza odreenog proteina. Hormonska terapija se koristisamostalno ili u kombinaciji sa drugim terapijskim mogunostima. Ona je manje toksina zanormalna tkiva, neeljeni efekti su posledica nedostatka (ablativna terapija) Ili vika hormona(aditivna terapija). Hormonsku terapiju treba primenjivati pre nego hemioterapiju, ako to

dozvoljava klinikaslika.2) Glukokortikoidideluju inhibitorno na proliferaciju limfocita.

3) Estrogeni, fosfestrol, blokiraju efekte androgena u androgen-zavisnim tumorima prostate.

Koriste se i da prevedu neaktivne maligne elije u elije u fazi proliferacije, tako poveavajucitotoksini efekat citostatskih lekova.

4) Progestageni, megestrol, medroksiprogesteron

5) Analozi gonadotropin-oslobaajueg hormona, goserelin, ciproteron, oktreotid i dr.

Hormonski antagonisti: tamoksifen (anti-estrogen), flutamid i ciproteron (anti-androgeni),

aminoglutetimid, formestan i trilostan (inhibitori sinteze adrenalnih hormona) itd.


13/18


13

IMUNOTERAPIJA

Tumorska imunologija: elije tumora poseduju antigene koji su u stanju da izazovu imuniodgovor domaina. Ovo je dokazano 1950-ih godina na animalnim modelima.

Definisane dve kategorije tumorskih antigena:

1. Tumor-specifini antigeni (TSA), karakteristini samo zatumorske elije,

2. tumor-asocirani antigeni (TAA), koji postoje i na normalnim elijama u toku embrionalnograzvoja ili diferencijacije.

Tek otkrie monoklonskih antitela omoguava definsanje prvih tumorskih antigena na elijamahumanih malignih tumora. Do sada je definisano vie stotina TSA i TAA humanih tumorskih antigena.

STVARANJE TUMORSKIH ANTIGENA

Stvaranje TA izazivaju mnogi mehanizmi na molekularnom nivou:

- otkrivanje normalno nedostupnih molekula,

- promena strukture normalnih molekula,

- biosinteza novih molekula,

- pogreno rearaniranje i spajanje vielanih gena,

- aberantna ekspresija fetalnih i diferencijacijskih antigena.

Tumorski antigeni dokazujupostojanje imunoloke reakcije domaina na tumor, alije ona nedovoljnoefikasna, jer dozvoljava pojavu i progresiju rasta tumora i ukazuje na mogunost postojanjamehanizma koji elijama tumora, omoguava da je izbegnu ili minimiziraju.

IMUNOTERAPIJA

Osnovni ciljevi:

- obnavljanje imunikompetencije,

- pojaanje specifinih i nespecifinih mehanizama antitumorskog dejstva,

- Minimiziranje ili otklanjanje imunosupresije izazvane primenom drugih terapijskih

postupaka, kao to su: hirurka, hemio- i radio-terapija. U odnosu na tumor, imunoterapijamoe biti: specifina, nespecifina i indirektna, u odnosu na domaina:pasivna, aktivna iliadoptivna, prema nainu aplikacije:sistemska, regionalna i lokalna.

PASIVNA I AKTIVNA IMUNOTERAPIJA

Pasivna imunoterapija se sprovodi:

1. Monoklonskim antitelima: samostalno, konjugovanim sa toksinima, konjugovanim sa

radioemiterima

2. elijama:limfokinom aktivirane elije ubice (LAK),tumorinfiltrirajuim limfocitima (TIL).


14/18


14

Aktivna imunoterapija:

1. Specifina (imunizacija tumorelijskim vakcinama)

2. nespecifina (modifikatorima biolokog odgovora (BRM))

TERAPEUTSKA MONOKLONSKA ANTITELA (MA)

Samo nekoliko ispitivanih MA, ima standardnu primenu u klinikoj praksi. Mehanizam dejstvanekonjugovanih MA nije u potpunosti razjanjen, ali se zna da deo svoje aktivnosti ostvaruju tako topoveavaju elijsku citotoksinost pomou antitela (ADCC). Konjugovana antitela (radio- i hemio-imunokonjugovana), tzv. Magini metak (magic bullets, engl.) imaju ciljano delovanje i oslobaajutoksini agens u tumorske elije.

Rituximab, anti CD 20 antitelo, je prvo MA koje je FDA odobrio za terapiju humanih maligniteta.

Pored njega i neka druga MA imaju znaajnu efikasnost kod tumora.

LIMFOKINIMA AKTIVIRANE ELIJE UBICE (LAK)

LAK su limfociti pacijenata koji su in vitro inkubirani sa IL2. Zrele LAK elije ne eksprimiraju ni T niB markere. Mogu da ubiju elije mnogih tumora, tj. One elije koje na povrini eksprimiraju neki odtumorskih antigena. Tumor infiltrirajui limfociti (TIL) su takoe inkubirani sa IL2, da bi se poboljalirezultati LAK elija. Klinike studije dajuneke ohrabrujue rezultate.

TERAPEUTSKE KANCERSKE VAKCINE

Pripadaju aktivnoj, specifinoj imunoterapiji, treba da koriguju neefikasnost imunolokog odgovora u

kontroli malignih tumora.

Celularne vakcine: od celih autolognih ili alogeninih tumorskih elija, obino inaktivisanihzraenjem. Vakcine od autolognihtumorskih elija pripremaju se za svakog pacijenta posebno, jer subazirane na specifinim genskim mutacijama tumora samog pacijenta.

Alogenine vakcine imaju uniformni izvor, ali imunizuju samo one pacijente iji tumori dele isteantigene sa elijama iz vakcine. Finalni proizvodi za vakcinaciju sadre: cele elije, lizate ili ekstrakteelija. Najee koriene kod pacijenata sa melanomom. Uglavnom nizak nivo objektivnog odgovora.

Rekombinovane i sintetske vakcine

DNK vakcine

Peptidne vakcine

Vakcine koje koriste antigen prezentirajue elije domaina: imunoloki najopravdaniji pristup uprezentaciji antigena. Izazivaju veliko interesovanje. Indukuju imuni odgovor i stvaraju citokine, todaje optimalni T elijski odgovor. Imunoloki najpotentnije antigen prezentirajue elije sudendritine elije, zato se one najee koriste. One se pune tumorskim antigenima in vitro, a ondareinfundiraju pacijentu. Drugi nain: korienje fuzionisanih tumorskih i dendritinih elija. Postojeizvesni pozitivni rezultati.


15/18


15

MODIFIKATORI BIOLOKOG ODGOVORA (BRM)

Mitchelih definie kao agense koji poseduju jednu ili vie

Sledeih osobina:

1. Potenciraju antitumorski odgovor domaina direktno, stimulisanjem poveanja broja iliaktivnosti efektorskih elijaili stimulisanjem poveane produkcije solubilnih medijatora,npr:limfokini ili monokini.

2. Smanjuju supresorne mehanizme i tako poveavaju imuni odgovor domaina direktno natumor,

3. Poveavaju odbranu domaina tako to i sami deluju kao prirodni ili sintetski efektori ilimedijatori,

4. Poveavaju sposobnost domaina da tolerie tetne efekte koji nastaju zbog citotoksinihprocedura, npr. Poveanjemprekursora za leukocite u kotanoj sri,

5. Menjaju karakteristike membrane tumorskih elija,6. Spreavaju ili usporavaju transformaciju, ili stimuliu maturaciju primitivnih tumorskih

elija.

PODELA MODIFIKATORA BIOLOKOG ODGOVORA

Grupe BRM:

1. imunoomodulatori, imunostimulatori (Bestatin, Picibanil

, Ciklofosfamid

, Adriamicin

,

Cefotaksim, Amikacin

)

2.

Interferoni i induktori interferona (interferoni , , , PoliI:C, PoliA:U),3. Timusni faktori (Timostimulin

, Timopoetin

, Timozin , Frakcija V)

4. Limfokini i citokini (IL1, IL2, IL3, TNF, hematopoetski faktori rasta)

CILJANA MOLEKULARNA TERAPIJA

Predstavlja agense koji su usmereni na aktivirane puteve u malignim elijama, ukljuujui i one kojireguliu rast, preivljavanje i angiogenezu. Ciljevi mogu biti razliiti:

- faktori rasta i njihovi receptori,

-

regulatori elijskog ciklusa,

- apoptoza,

- angiogeneza,

- metastaziranje,

- medijatori transdukcje signala,

- mehanizmi za popravljanje (repair, engl.) DNK molekula, itd.

Stari koncept koji je bio osnova za razvoj mnogih ranih hemioterapijskih agenasa (metotreksat, 5-FU,

L-asparaginaza ...)


16/18


16

PRINCIPI HEMIOTERAPIJE

Polihemioterapija primena kombinacije citostatika daje najbolje rezultate. Potuju se sledeiprincipi:

-

kombinuju se lekovi koji deluju razliitim mehanizmima,

- doze lekova treba da budu najblie optimalnoj dozi,

- lekovi ne smeju da imaju slinu toksinost.

Jednokratna primena leka/kombinacije lekova ne daje eljeni efekat, jer velike doze, koje su za topotrebne, ne bi bile podnoljive za organizam. Normalno tkivo (hematopoetsko, crevni epitel) se breregenerie od tumorskog tkiva, zbog ega se terapija primenjuje ciklino, tada se tumorska masapostepeno smanjuje, a normalno tkivo se u periodima izmeu ciklusa delimino oporavlja.

REZISTENCIJA NA VIESTRUKU TERAPIJU

Tumorske elije razvijaju rezistenciju (nasleenu ili steenu) na viestruku terapiju (MDR). Ovoozbiljno ugroava efikasnost primenjenog tretmana i period preivljavanja pacijenta. Promenehemoterapije doprinose razvoju MDR.

Mehanizmi nastanka rezistencije na viestruku terapiju u tumorskim elijama

NEELJENI EFEKTI (NE) ONKOLOKE TERAPIJE

Uobiajeni, prate svaku poznatu onkoloku terapiju. Relativno predvidljivi i oekivani, uglavnomprepoznatljivi: limfedem, stenoza, malapsorpcija i dr. Hirurka-, radio- i hemio-terapija imajuimunosupresivni efekat. NE hirurkih intervencija: mutilantnost i invaliditeti, NE radioterapije:kardiomiopatija, akutni i konstruktivni perikarditis, pulmonalni radijacijski sindrom, radijacioni

mijelitis, radijaciona neuropatija, radijaciona struktura creva nakon zraenja abdomena imalapsorpcija.

NEELJENI EFEKTI HEMIOTERAPIJE

Mogu biti:

1. Neposredni (anafilaktiki ok, srane aritmije, bol na mestuinjekcije


17/18


17

2. Rani (muka, povraanje, groznica, reakcija hiperosetljivosti,sindrom slian infekciji gornjegrespiratornog trakta (flu like syndrom, engl.), cistitis

3. Intermedijarne (merene danima)(depresija kotane sri, stomatitis, dijareja, alopecija,periferna neuropatija, paralitini ileus, renalna toksinost, imunosupresija

4.

Kasne (merene mesecima)(hiperpigmentacija koe, oteenje vitalnih organa/sistema-srce,plua, jetra, smanjenje fertilnosti, endokrine promene, kancerogeni efekti-sekundarnimaligniteti kod pacijenata na terapiji.

Kombinovani terapijski modaliteti vrlo esto imaju toksine efekte:

- insuficijencija kotane sri kod istovremene primene mijelosupresivnih lekova i zraenja,

- kardiotoksinost kod kombinovanja kardiotoksinih citostatikai radioterapije medijastinuma,

- nefrotoksinost kod kombinovanja cisplatinuma i zraenja abdomena.

SZO utvruje kriterijume za definisanje toksinosti (od 1 do 4), toksinost 0 oznaava odsustvotoksinosti.

Najvei broj citostatika delujena elije koje su u fazi deobe (esto su kontinuirano u fazi deobe). Toznai da deluju na proliferaciju, ali ne i na invazivnost, gubitak diferencijacije ili metastaziranjemalignih elija. Oteenje koje nastaje naDNK molekulima maligne elije pod dejstvom citostatika,izaziva apoptozu. Antiproliferativni efekat citostatika ispoljava se i na svim normalnim elijamaorganizma koje se intenzivno dele, zbog ega oni, u veoj ili manjoj meri, stvaraju toksine efektena:

- kotanoj sri (mijelosupresija), stvara se manje leukocita i opada otpornost na infekcije,

-

poremeen proces zarastanja rana,

- gubitak kose (alopecija),

- oteenje epitela GIT-a,

- depresija rasta kod dece,

- teratogenost i sterilitet.

KONTRAINDIKACIJE ZA HEMIOTERAPIJU

Apsolutne:

- terminalna bolest,

- trudnoa (prvi trimestar),

- septikemija,

- Koma.

Relativne:

-

novoroenad do 3. Meseca,


18/18


18

- nizak radni kapacitet,

- tee dekomenzacije organa(za odreene lekove),

- demencija,

- nesaradnja pacijenta,

- hemiorezistencija tumora.

PERSPEKTIVA

Zahvaljujui primeni dostupnih terapijskih procedura, maligne bolesti stavljene pod kontrolu.Ogromna ulaganja i angaovanje velikog broja istraivaastalno daju nove mogunosti za leenje, alise ak 95% potencijalnih lekova odbaci u posled njoj fazi klinikog ispitivanja. Intenzivan razvojbiofarmaceutskog sektora, sve vea primena nanotehnologija u izradi odgovarajuih sistema za

otputanjelekova, irenje personalizovane medicine, samo su neki odpravaca daljeg razvoja sistemsketerapije malignih bolesti.

farmacija i njena uloga u lecenju tumora

Documents