farmacocinetica 2016 (1).pdf
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FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA
Dr. FRANCISCO ROJAS CASTAÑEDAUSAMEDIC
2016
MEDICAMENTO PRESCRITO
DISOLUCIÓN DEL FÁRMACO
A D M E
INTERACCIÓN FÁRMACO RECEPTOR
FASE FARMACÉUTICA
FASE FARMACOCINÉTICA
FÁRMACO DISPONIBLE PARA ACCIÓN
FÁRMACO DISPONIBLE PARA ABSORCIÓN: DISPONIBILIDAD
ADMINISTRACIÓN
FASE FARMACODINAMIA
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA�Interpreta la EVOLUCIÓNTEMPORAL de lasCONCENTRACIONES delfármaco y sus metabolitos enel organismo, así como laevolución de la RESPUESTAFARMACOLÓGICA
�Interpreta la EVOLUCIÓNTEMPORAL de lasCONCENTRACIONES delfármaco y sus metabolitos enel organismo, así como laevolución de la RESPUESTAFARMACOLÓGICA
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA�La Farmacocinética debeinterpretarse como unPROCESO DINÁMICO,donde todos los procesosOCURREN EN FORMASIMULTÁNEA.
�La Farmacocinética debeinterpretarse como unPROCESO DINÁMICO,donde todos los procesosOCURREN EN FORMASIMULTÁNEA.
“LO QUE EL ORGANISMO LE HACE AL FARMACO”
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
PROCESOS
BIOTRANSFORMACIÓN
EXCRECIÓN
PROCESOS FARMACOCINÉTICOS:DEFINICIONES
PROCESOS FARMACOCINÉTICOS:DEFINICIONES
• ABSORCIÓN: Movimiento de un fármaco desde el sitio de administración hasta la circulación sanguínea.
• Distribución: Proceso por el que un fármaco es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y células corporales.
• Biotransformación: Conversión química o transformación, de fármacos o sustancias endógenas en compuestos de más fáciles de eliminar.
• Excreción: Eliminación de un compuesto, metabolito o fármaco no cambiado del cuerpo mediante un proceso renal, biliar, pulmonar, etc.
TRANSFERENCIA DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS MEMBRANASTRANSFERENCIA DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS
DEPENDE DE:
�Características de las membranas plasmáticas.
�Propiedades fisicoquímicas de los fármacos.
DEPENDE DE:
�Características de las membranas plasmáticas.
�Propiedades fisicoquímicas de los fármacos.
CARACTERÍSTICAS DE LAS MEMBRANAS PLASMÁTICASCARACTERÍSTICAS DE LAS MEMBRANAS PLASMÁTICAS
PROTEÍNAS
• Receptores.• Canales iónicos.• Transportadores.• Blancos selectivos para
la acción del medicamento.
75
a 8
0 A
º
PASO DE FÀRMACOS A TRAVÈS DE MEMBRANAS
PASO DE FÀRMACOS A TRAVÈS DE MEMBRANAS
Difusión Pasiva
DifusiónFacilitada
Transporte Activo
Transporte Pasivo
MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA
MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA
1. Difusión Pasiva
2. Difusión Facilitada
3. Filtración
4. Transporte Activo
5. Endocitosis
1. Difusión Pasiva
2. Difusión Facilitada
3. Filtración
4. Transporte Activo
5. Endocitosis
DIFUSIÓN PASIVA: CARACTERÍSTICASDIFUSIÓN PASIVA: CARACTERÍSTICAS
1. A favor de una gradiente de concentración
2. Fármacos con elevada liposolubilidad. Coefic. de partición: Lípido/Agua
3. Fármacos con bajo grado de ionización
4. Fármacos con PM de 100 a 200 Dalton
1. A favor de una gradiente de concentración
2. Fármacos con elevada liposolubilidad. Coefic. de partición: Lípido/Agua
3. Fármacos con bajo grado de ionización
4. Fármacos con PM de 100 a 200 Dalton
DIFUSIÓN PASIVA: CARACTERÍSTICASDIFUSIÓN PASIVA: CARACTERÍSTICAS
� La velocidad de difusión se basa en la Ley de Fick
Vd=KA(C1-C2)/DK: Constante de difusión
A: Área de Superficie de la
membrana, disponible para
intercambio
C1 y C2: Concentraciones a uno y
otro lado de la membrana
D: Grosor
� La velocidad de difusión se basa en la Ley de Fick
Vd=KA(C1-C2)/DK: Constante de difusión
A: Área de Superficie de la
membrana, disponible para
intercambio
C1 y C2: Concentraciones a uno y
otro lado de la membrana
D: Grosor
DIFUSIÓN FACILITADA: Mediado por Transportadores
DIFUSIÓN FACILITADA: Mediado por Transportadores
1. Se realiza a favor de gradiente de concentración
2. Necesita de un transportador
3. No necesita Energía
4. Saturable
5. Selectivo
1. Se realiza a favor de gradiente de concentración
2. Necesita de un transportador
3. No necesita Energía
4. Saturable
5. Selectivo
PASO A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS CELULARES: Mediado por transportadores
PASO A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS CELULARES: Mediado por transportadores
TRANSPORTE ACTIVO1. Requiere energía
2. En contra de gradiente de concentración o electroquímico
3. Saturable
4. Selectivo
TRANSPORTE ACTIVO1. Requiere energía
2. En contra de gradiente de concentración o electroquímico
3. Saturable
4. Selectivo
ENDOCITOSIS: CARACTERÍSTICAS
ENDOCITOSIS: CARACTERÍSTICAS
1. Existen dos formas la FAGOCITOSIS y la PINOCITOSIS
2. Se trata de un proceso activo
1. Existen dos formas la FAGOCITOSIS y la PINOCITOSIS
2. Se trata de un proceso activo
MECANISMO DE TRANSPORTEMECANISMO DE TRANSPORTE
Mecanismo Requiere Energía
Transportador Dirección Saturable Otros
Difusión pasiva
No No Gradiente ruta abajo
No
Depende del área de superficie, solubilidad,
etc.
Difusión Facilitada
No Si
Gradiente ruta abajo Si
Transporte Activo
Si Si
Contra gradiente
(eléctrica o concentración)
Si
PASO DE FÁRMACOS ATRAVÉS DE LA MEMBRANA
PASO DE FÁRMACOS ATRAVÉS DE LA MEMBRANA
�Tamaño y formas moleculares
�Solubilidad en el lugar de absorción
�Grado de Ionización:
- Liposolubilidad relativa de sus
formas Ionizada y No Ionizada
�Porcentaje de Unión a las proteínas
�Tamaño y formas moleculares
�Solubilidad en el lugar de absorción
�Grado de Ionización:
- Liposolubilidad relativa de sus
formas Ionizada y No Ionizada
�Porcentaje de Unión a las proteínas
pH E IONIZACIÓN pH E IONIZACIÓN Muchos fármacos son ácidos o bases � Muchos fármacos son ácidos o bases débiles; pueden ionizarse en función del pH del medio, de acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbach.
� La forma ionizada (con carga eléctrica) es poco liposoluble, atraviesa con dificultad las membranas por difusión pasiva
•Los ácidos débiles se ionizan pH alcalino•Las bases débiles se ionizan pH ácido
pH E IONIZACIÓNpH E IONIZACIÓN�Las barreras celulares
(membrana hidrofóbicas) son PERMEABLES a las FORMAS NO IONIZADAS.
�Así que: La FORMA IONIZADA esPOLAR E HIDROSOLUBLE, y la Forma NO IONIZADA es NO POLAR Y LIPOSOLUBLE.
ECUACIÓN HENDERSON-HASSELBALCH
ECUACIÓN HENDERSON-HASSELBALCH
BH+ ↔ B + H+BH+ ↔ B + H+ka
� Para una base débil
kaAH ↔ A-+ H+
� Para un ácido débil
PREDOMINANCIA DE FORMA NO IONIZADA Y FORMA IONIZADAPREDOMINANCIA DE FORMA NO IONIZADA Y FORMA IONIZADA
�Ácido débil. PredominanciapKa – pH > 0 forma no ionizada
pKa – pH < 0 forma ionizada
�Base débilpKa – pH < 0 forma no ionizada
pKa – pH > 0 forma ionizada
�Ácido débil. PredominanciapKa – pH > 0 forma no ionizada
pKa – pH < 0 forma ionizada
�Base débilpKa – pH < 0 forma no ionizada
pKa – pH > 0 forma ionizada
ABSORCIÓNABSORCIÓN
..
FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO FACTORES QUE DETERMINAN LA
ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO
�Velocidad de disolución del fármaco: Determina la cantidad de fármaco disponible. La absorción es mas rápida mientras más rápida sea la disolución de un fármaco.
�Velocidad de disolución del fármaco: Determina la cantidad de fármaco disponible. La absorción es mas rápida mientras más rápida sea la disolución de un fármaco.
FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO FACTORES QUE DETERMINAN LA
ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO
�pH del medio: La absorción aumenta cuando el pH del medio favorece la presencia de la forma no ionizada que difunde con mayor facilidad.
1. Medicamentos ácidos se absorben enmedio ácido = Estómago
2. Medicamentos básicos se absorben enmedio básico = Duodeno
�pH del medio: La absorción aumenta cuando el pH del medio favorece la presencia de la forma no ionizada que difunde con mayor facilidad.
1. Medicamentos ácidos se absorben enmedio ácido = Estómago
2. Medicamentos básicos se absorben enmedio básico = Duodeno
Solubilidad
A mayor liposolubilidad más se facilita el paso del medicamento por las membrans
Solubilidad
A mayor liposolubilidad más se facilita el paso del medicamento por las membrans
FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO
FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTOFACTORES QUE DETERMINAN LA
ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO� Concentración de la droga (Gradiente de
concentración): A mayor gradiente de concentración más rápido se produce la absorción
� Superficie de absorción: A mayor superficie con la que se pone en contacto el medicamento mayor será la absorción.
� Vías de Administración: La selección correcta de la vía de administración influirá en la velocidad de absorción y en el éxito del tratamiento.
� Concentración de la droga (Gradiente de concentración): A mayor gradiente de concentración más rápido se produce la absorción
� Superficie de absorción: A mayor superficie con la que se pone en contacto el medicamento mayor será la absorción.
� Vías de Administración: La selección correcta de la vía de administración influirá en la velocidad de absorción y en el éxito del tratamiento.
FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO FACTORES QUE DETERMINAN LA
ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO � Motilidad Gastrointestinal: Algunas
enfermedades o medicamentos pueden enlentecer la motilidad gastrointestinal y afectar la absorción. También pueden afectar la absorción el tránsito intestinal demasiado acelerado
� Flujo Sanguíneo Esplácnico: Los estados hipovolémicos que reducen el flujo sanguíneo esplácnico enlentecen la absorción.
� Motilidad Gastrointestinal: Algunas enfermedades o medicamentos pueden enlentecer la motilidad gastrointestinal y afectar la absorción. También pueden afectar la absorción el tránsito intestinal demasiado acelerado
� Flujo Sanguíneo Esplácnico: Los estados hipovolémicos que reducen el flujo sanguíneo esplácnico enlentecen la absorción.
FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTOFACTORES QUE DETERMINAN LA
ABSORCIÓN DE UN MEDICAMENTO
� Factores fisicoquímicos: Algunos factores fisicoquímicos al actuar de manera diferente afectan la absorción.
� Presencia simultánea de alimentos y/o medicamentos: La absorción de los medicamentos administrados por vía oral puede aumentar, disminuir o no modificarse en presencia de alimentos. Algunos medicamentos pueden modificar también la absorción de otros.
� Factores fisicoquímicos: Algunos factores fisicoquímicos al actuar de manera diferente afectan la absorción.
� Presencia simultánea de alimentos y/o medicamentos: La absorción de los medicamentos administrados por vía oral puede aumentar, disminuir o no modificarse en presencia de alimentos. Algunos medicamentos pueden modificar también la absorción de otros.
EFECTO DE LA COMIDA SOBRE LA ABSORCIÓN DE FÁRMACOS
EFECTO DE LA COMIDA SOBRE LA ABSORCIÓN DE FÁRMACOS
DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN�Los fármacos una vez absorbidos o administrados en el torrente circulatorio, SEMOVILIZAN DESDE LA SANGRE, hacia los ÓRGANOS EN LOS QUE DEBE ACTUAR y a los ÓRGANOS QUE LO VAN A ELIMINAR
�Los fármacos una vez absorbidos o administrados en el torrente circulatorio, SEMOVILIZAN DESDE LA SANGRE, hacia los ÓRGANOS EN LOS QUE DEBE ACTUAR y a los ÓRGANOS QUE LO VAN A ELIMINAR
VD: Parámetro farmacocinética que relaciona la dosisadministrada con la concentración plasmáticaresultante. considerando al organismo como uncompartimiento homogéneo en el que se distribuyeel fármaco. Cantidad del fármaco en el cuerpo (dosis)
VD = Concentración plasmática en el cuerpo
VD: Parámetro farmacocinética que relaciona la dosisadministrada con la concentración plasmáticaresultante. considerando al organismo como uncompartimiento homogéneo en el que se distribuyeel fármaco. Cantidad del fármaco en el cuerpo (dosis)
VD = Concentración plasmática en el cuerpo
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN DE UN FÁRMACO
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN DE UN FÁRMACO
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN DE UN FÁRMACO
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN DE UN FÁRMACO
VARIA DE ACUERDO:� Propiedad físico - químico del fármaco.� Factores fisiológicos.� Gasto cardiaco.� Corriente sanguíneo regional.� Volumen tisular.� OTROS: Enfermedades coexistentes, y
composición corporal, etc.
VARIA DE ACUERDO:� Propiedad físico - químico del fármaco.� Factores fisiológicos.� Gasto cardiaco.� Corriente sanguíneo regional.� Volumen tisular.� OTROS: Enfermedades coexistentes, y
composición corporal, etc.
DISTRIBUCIÓN EN LOS COMPARTIMIENTOS DEL CUERPO
DISTRIBUCIÓN EN LOS COMPARTIMIENTOS DEL CUERPO
�Plasma: 3,5 litros, heparina, expansores de plasma
�Fluido Extracelular: 14 litros,
d - tubocure, compuestos polares cargados
�Agua corporal total: 40 litros, etanol
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
� Fármaco unido a proteína es considerado como forma inactiva y de deposito.
� La unión a proteínas ocasiona:• No difusión.• Retarda eliminación.• Prolonga efecto.
� Fármaco unido a proteína es considerado como forma inactiva y de deposito.
� La unión a proteínas ocasiona:• No difusión.• Retarda eliminación.• Prolonga efecto.
• Los ácidos débiles se fijan a la albúmina, y lasbases débiles a la Alfa 1 ácido glicoproteínas.
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Posibles consecuencias� Menor acceso, o acceso más lento, al
receptor.
� Eliminación farmacológica más lenta.
� Interacciones: competencias entre fármacos por los mismos puntos de fijación
– Cambios en la respuesta del fármaco
desplazado
Posibles consecuencias� Menor acceso, o acceso más lento, al
receptor.
� Eliminación farmacológica más lenta.
� Interacciones: competencias entre fármacos por los mismos puntos de fijación
– Cambios en la respuesta del fármaco
desplazado
FIJACIÓN A PROTEÍNASFIJACIÓN A PROTEÍNAS
Drogas Ácidas (Albúmina)
Drogas Básicas(Albúmina - glicoproteína)
Aspirina Clordiazepóxido
Furosemida Diazepam
Penicilina Lidocaína
Fenitoína Quinina
Tolbutamida Amitriptilina
Warfarina Opioides
FIJACIÓN EN TEJIDOSFIJACIÓN EN TEJIDOS
�Algunos fármacos tienen mayor afinidad por las proteínas y lípidos tisulares que por proteínas plasmáticas.
�Algunos fármacos tienen mayor afinidad por las proteínas y lípidos tisulares que por proteínas plasmáticas.
Ejemplos:ATEBRINA : hepatocito > plasma.TETRACICLINA : hueso y dientes.DDT y Tiopental : tejido adiposo.
BIOEQUIVALENCIABIOEQUIVALENCIA¿Por qué son equivalentes los genéricos a los
medicamentos originales o de referencia?� Serán bioequivalentes, si tanto la concentración
de fármaco activo como la velocidad a la que éste accede a la circulación sistémica difieren dentro de unos límites específicos (generalmente no superior al 20%), cuando se administran a las mismas dosis y bajo idénticas condiciones experimentales.
� En consecuencia: sus perfiles de eficacia y seguridad serán similares.
¿Por qué son equivalentes los genéricos a los medicamentos originales o de referencia?
� Serán bioequivalentes, si tanto la concentraciónde fármaco activo como la velocidad a la que éste accede a la circulación sistémica difieren dentro de unos límites específicos (generalmente no superior al 20%), cuando se administran a las mismas dosis y bajo idénticas condiciones experimentales.
� En consecuencia: sus perfiles de eficacia y seguridad serán similares.
CE50 (concentración efectiva 50):concentración de droga con la que seobtuvo un 50% de respuesta máxima.
Emáx: respuesta máxima o altura máxima alcanzada por la curva, mide la eficacia de una droga.
La Potencia de un fármacose mide mediante CE50.
A mayor afinidad de la droga por su receptor, mayor Potencia
La Potencia depende de la AFINIDAD de fijarse con el receptor, y Eficacia de la capacidad del agonista una vez fijado alReceptor de generar la repuesta
BIODISPONIBILIDADBIODISPONIBILIDAD� Fracción de la droga no modificada que alcanza la
circulación sistémica tras la administración por cualquier tipo de ruta.
� Fracción de la droga no modificada que alcanza la
circulación sistémica tras la administración por cualquier tipo de ruta.
AUC
BIODISPONIBILIDADBIODISPONIBILIDAD
Dosis
Destruído en el intestino
Noabsorbido
Destruídoen la pared intestinal
Destruído por el hígado
A la circulación sistémica
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIODISPONIBILIDAD
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIODISPONIBILIDAD
�Metabolismo de Primer Paso.
�Solubilidad del Fármaco.
�Estabilidad Química.
�Naturaleza de la Formulación Farmacológica.
�Metabolismo de Primer Paso.
�Solubilidad del Fármaco.
�Estabilidad Química.
�Naturaleza de la Formulación Farmacológica.
BIODISPONIBILIDAD ORALDE MEDICAMENTOS
BIODISPONIBILIDAD ORALDE MEDICAMENTOS
Amoxicilina 93±10 Imipramina 40±12Ampicilina 62±17 Labetalol 18±5Captopril 65±10 Levofloxacino 95±2Cimetidina 62±6 Litio 100Blondina 93±8 Nifedipino 50±13Digoxina 70±13 Ranitidina 52±11Diltiazem 44±10 Ribavirina 45±5Furosemida 61±17 Sotalol 95±4
Fármaco Biodisponibilidad (%) Fármaco Biodisponibilidad (%)
TIEMPO DE VIDA MEDIATIEMPO DE VIDA MEDIA� Es el tiempo que tarda la concentración de un fármaco en caer a la
mitad de su valor inicial (dosis). Es útil para calcular cuanto tiempo tarda un medicamento en ser eliminado del organismo.
T1/2 = 0.693 Vd / Acl
TIEMPO DE VIDA MEDIATIEMPO DE VIDA MEDIA
El medicamento se elimina totalmente a los 5 tiempos de vida media
El tiempo de Vida Media es independiente de la dosis
Si se decide incrementar o disminuir la dosis, transcurren aproximadamente 4 tiempos de vida media antes de que se alcance el nuevo estado de equilibrio
SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN DE ALGUNOS FÁRMACOS
SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN DE ALGUNOS FÁRMACOS
Aciclovir 2,4±0,7 Imipramina 1,5±0,1
Alprazolam 12,0±2 Labetol 18,0±2,0
Amikacina 2,3±0,4 Litio 22,5±8,3
Ampicilina 1,3±0,2 Metoprolol 3,2±0,2
Cimetidina 1,9±0,3 Nifedipino 1,8±0,4
Clonidina 12,0±7,2 Paracetamol 2,0±0,4
Diazepám 43,0±13,1 Prazosin 2,9±0,2
Digoxina 39,0±13,0 Ribavirina 28,0±7,4
Etambutol 3,1±0,4 Sotalol 12,0±3,1
Furosemida 1,5±0,1 Sumatriptan 1,9±0,3
Aciclovir 2,4±0,7 Imipramina 1,5±0,1
Alprazolam 12,0±2 Labetol 18,0±2,0
Amikacina 2,3±0,4 Litio 22,5±8,3
Ampicilina 1,3±0,2 Metoprolol 3,2±0,2
Cimetidina 1,9±0,3 Nifedipino 1,8±0,4
Clonidina 12,0±7,2 Paracetamol 2,0±0,4
Diazepám 43,0±13,1 Prazosin 2,9±0,2
Digoxina 39,0±13,0 Ribavirina 28,0±7,4
Etambutol 3,1±0,4 Sotalol 12,0±3,1
Furosemida 1,5±0,1 Sumatriptan 1,9±0,3
FÁRMACO VIDA MEDIA (H)FÁRMACO VIDA MEDIA (H)
TIPOS DE REACCIONESTIPOS DE REACCIONES
Fármaco
liposoluble
Fármaco
liposoluble
Hepatocito
Metabolitohidrosoluble
FASES I y II DE LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS
FASES I y II DE LA BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS
ACTIVO
Fase IOxidación
Reducción
Hidrólisis
METABOLITO
Conjugación con:•Ácido glucurónico•Ácido sulfúrico•Ácido acético•Glutamina•Glicocola
INACTIVO
LiposolubleNo polar
± Inactivo ± Polar
HidrosolublePolar
Fase II
Microsoma hepático
METABOLISMO: TIPOS DE REACCIONES METABÓLICAS
METABOLISMO: TIPOS DE REACCIONES METABÓLICAS
� Reacciones de fase 1 Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis, que
introducen en la estructura un grupo reactivo que lo
convierte en químicamente más activo
(funcionalización)
� Reacciones de fase 2 Suelen ser reacciones de conjugación, que por regla
general inactivan al fármaco. Suelen actuar sobre el
grupo reactivo introducido en la fase 1. ( con acido
glucurónico, con sulfatos, acetatos, con metilos,
glutation, o amino ácidos) ) •
� Reacciones de fase 1 Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis, que
introducen en la estructura un grupo reactivo que lo
convierte en químicamente más activo
(funcionalización)
� Reacciones de fase 2 Suelen ser reacciones de conjugación, que por regla
general inactivan al fármaco. Suelen actuar sobre el
grupo reactivo introducido en la fase 1. ( con acido
glucurónico, con sulfatos, acetatos, con metilos,
glutation, o amino ácidos) ) •
�Bio –Activación Una pro – droga al metabolizarse se transforma en un metabolito activo
�Bio - Inactivación La Biotransformación reduce o anula la actividad el fármaco
�Bio –Activación Una pro – droga al metabolizarse se transforma en un metabolito activo
�Bio - Inactivación La Biotransformación reduce o anula la actividad el fármaco
BIOTRANSFORMACIÓNBIOTRANSFORMACIÓN
METABOLISMO: REACCIONES DE PRIMERA FASE
METABOLISMO: REACCIONES DE PRIMERA FASE
� Las más frecuentes son las oxidaciones
� Se catalizan en el sistema de oxigenasa
de función mixta, cuyo sistema más
importante es el Citocromo P - 450
� Existen unas 100 isoenzimas del Sistema P - 450.
� Frecuentemente, dos o más isoenzimas catalizan el mismo tipo de reacción, indicando falta de especificidad.
� Las más frecuentes son las oxidaciones
� Se catalizan en el sistema de oxigenasa
de función mixta, cuyo sistema más
importante es el Citocromo P - 450
� Existen unas 100 isoenzimas del Sistema P - 450.
� Frecuentemente, dos o más isoenzimas catalizan el mismo tipo de reacción, indicando falta de especificidad.
EL HÍGADOEL HÍGADO
Sangre venosaportal
Sangrearterialsistémica
bilis
Sangre venosa
HepatocitosRetículoEndoplásmicoLiso
MicrosomasContienen oxidasas de función mixta dependientes del citocromo P450
FACTORES QUE AFECTAN LA BIOTRANSFORMACIÓN
� Edad (reducida en pacientes ancianos y niños)� Sexo (las mujeres son más sensibles al etanol) � Especie (fenilbutazona 3h; conejo 6h; caballo 8h;
mono 18h; ratón 36h); la ruta de biotransformación también puede cambiar
� Raza (acetiladores rápidos y lentos de la isoniazida, rápido = 95%, Eskimal 50%, Británicos 13%, Finlandeses 13%.
� Condición clínica o fisiológica
INHIBIDORES E INDUCTORES DELAS ENZIMAS MICROSOMALES
INHIBIDORES E INDUCTORES DELAS ENZIMAS MICROSOMALES
� INHIBIDORES: Cimetidina Prolongan la acción de los fármacos o inhiben la acción de aquellos biotransformados a agentes activos (pro- drogas)
� INDUCTORES: Barbitúricos, carbamazepina Acortan la acción de los fármacos o aumentan los efectos de aquellos biotransformados a agentes activos
� BLOQUEANTES QUE ACTÚAN SOBRE ENZIMAS NO MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinesterásicos)
INDUCCIÓN ENZIMÁTICAINDUCCIÓN ENZIMÁTICA
PROCESOS DE ELIMINACIÓNPROCESOS DE ELIMINACIÓN
FÁRMACO EN SANGRE
METABOLITO (FÁCILMENTE EXCRETABLE)
EXCRECIÓNMETABOLISMO
ELIMINACIÓNELIMINACIÓNPASAJE DE UN FÁRMACO O METABOLITO
DE UN MEDIO INTERNO HACIA EL EXTERIOR
PASAJE DE UN FÁRMACO O METABOLITO
DE UN MEDIO INTERNO HACIA EL EXTERIOR
1.Vía renal (la más importante)2.Vía biliar (con posibilidad de
circulación Enterohepática)3.Leche (de importancia
toxicológica para el reciénnacido)
4.Saliva, sudor, piel, pulmones, otros
PROCESOS CINÉTICOSY ELIMINACIÓN
PROCESOS CINÉTICOSY ELIMINACIÓN
� Cinética de Orden 0: La velocidad es independiente de la cantidad de fármaco que sufre el proceso.
� Cinética de Orden 1: La velocidad es directamente proporcional a la cantidad de fármaco que sufre el proceso.
CINÉTICA DE PRIMER ORDENCINÉTICA DE PRIMER ORDEN
�Se elimina un porcentaje fijo de fármaco por unidad de tiempo
�Se elimina un porcentaje fijo de fármaco por unidad de tiempo� La velocidad del
proceso es directamente proporcional a la concentracióndel fármaco
�La mayoría de los fármacos utilizados en clínica...
CINÉTICA DE ORDEN CEROCINÉTICA DE ORDEN CERO
�Se elimina una cantidad fija (no porcentaje) de fármaco por unidad de tiempo.
�Se elimina una cantidad fija (no porcentaje) de fármaco por unidad de tiempo.� Implica que la
velocidad de eliminación es constante a pesar de la concentración.
DEPURACIÓN / CLEARANCEDEPURACIÓN / CLEARANCE
Velocidad de eliminaciónCp
Velocidad de eliminaciónCpCL (vol./T)=
� Es el volumen del plasma que, a su paso por el conjunto de los órganos eliminadores, el fármaco es depurado por unidad de tiempo. –CL renal +CL hepático
� Mide la cantidad de fármaco eliminada (ml/min)
EXCRECIÓN RENALEXCRECIÓN RENAL�Especialmente importante para
fármacos que no se metabolizan
�Mecanismos implicados
–Filtración glomerular
–Secreción tubular
–Reabsorción tubular
�Especialmente importante para fármacos que no se metabolizan
�Mecanismos implicados
–Filtración glomerular
–Secreción tubular
–Reabsorción tubular
� Filtración glomerular
–Flujo sanguíneo
–PM del fármaco
� Secreción tubular
Mecanismo de transporte activo
� Reabsorción tubular
El fármaco que se encuentra en la luz tubular
vuelve a la sangre por difusión pasiva.
Fármacos liposolubles y que no están ionizados
al pH de la orina.
� Filtración glomerular
–Flujo sanguíneo
–PM del fármaco
� Secreción tubular
Mecanismo de transporte activo
� Reabsorción tubular
El fármaco que se encuentra en la luz tubular
vuelve a la sangre por difusión pasiva.
Fármacos liposolubles y que no están ionizados
al pH de la orina.
EXCRECIÓN RENALEXCRECIÓN RENAL
FRACCIÓN LIBRE
Inhibición Competitiva
EFECTO DE LA LIPOSOLUBILIDAD Y EL pHEFECTO DE LA LIPOSOLUBILIDAD Y EL pH
Flujo sanguíneo glomerular; filtrado
99% del filtrado glomerular es re - absorbido.La concentración del fármaco aumenta en el túbulo
Si el fármaco es liposoluble se mueve a favor de un gradiente de concentración, hacia la sangre
Re - absorción
INFLUENCIA DEL pH EN LA ELIMINACIÓNURINARIA DE LOS FÁRMACOS
INFLUENCIA DEL pH EN LA ELIMINACIÓNURINARIA DE LOS FÁRMACOS
� El estado de ionización de los fármacos en fluido tubular determina la intensidad de su eliminación urinaria.
� Fármacos muy ionizados no se reabsorben pasivamente (ejm. Ácidos débiles en un medio alcalino o bases débiles en un medio acido).
� Utilidad: Excreción renal de fármacos en casos de intoxicación.
� El estado de ionización de los fármacos en fluido tubular determina la intensidad de su eliminación urinaria.
� Fármacos muy ionizados no se reabsorben pasivamente (ejm. Ácidos débiles en un medio alcalino o bases débiles en un medio acido).
� Utilidad: Excreción renal de fármacos en casos de intoxicación.
ELIMINACIÓN HEPÁTICAELIMINACIÓN HEPÁTICA� El fármaco es metabolizado en el hígado y excretado por las vías
biliares.
� Excreción por la Bilis y Heces Fecales: Los metabolitos formados en el hígado y excretados por la bilis pueden eliminarse por las heces fecales o Circulación Enterohepática.
� El fármaco es metabolizado en el hígado y excretado por las vías biliares.
� Excreción por la Bilis y Heces Fecales: Los metabolitos formados en el hígado y excretados por la bilis pueden eliminarse por las heces fecales o Circulación Enterohepática.
EXCRECIÓN POR LAS GLÁNDULAS MAMARIASEXCRECIÓN POR LAS GLÁNDULAS MAMARIAS
� Difusión pasiva.
La [F] en la leche suele ser pequeña.
� Difusión pasiva.
La [F] en la leche suele ser pequeña.
� pH leche ligeramente más ácido que el del plasma:Posibilidad de que los fármacos
básicos queden secuestrados.� Fármacos con elevada unión a
algunos componentes de la leche
LUGAR DE ACCIÓNDE LOS FÁRMACOSLUGAR DE ACCIÓNDE LOS FÁRMACOS
� RECEPTOR: Sensor para compuestos endógenos.
1) Neurotransmisores
2) Hormonas
3) Péptidos
4) otros
� ESTRUCTURAS QUE ACTUAN COMO DIANAS FARMACOLÓGICAS:
1) Receptores
2) Canales Iónicos
3) Moléculas Transportadoras
4) Enzimas
� RECEPTOR: Sensor para compuestos endógenos.
1) Neurotransmisores
2) Hormonas
3) Péptidos
4) otros
� ESTRUCTURAS QUE ACTUAN COMO DIANAS FARMACOLÓGICAS:
1) Receptores
2) Canales Iónicos
3) Moléculas Transportadoras
4) Enzimas
UNIÓN DEL FÁRMACO Y ACTIVAIÓN DEL RECEPTOR
UNIÓN DEL FÁRMACO Y ACTIVAIÓN DEL RECEPTOR
¿CÓMO MEDIR EL EFECTO FARMACOLÓGICO?¿CÓMO MEDIR EL EFECTO FARMACOLÓGICO?
Gradual:Gradual:
1) Mide la magnitud del
efecto
2) Es la respuesta de un
individuo frente a dosis
variables
Cuantal ( Respuesta del todo o nada):
1) Mide el número de casos(población)
2) Es la respuesta de unapoblación frente a diferentesdosis
3) Mide la frecuencia con que unadosis produce respuesta
Relación entre Magnitud de la respuesta y dosis administrada
AGONISTAAGONISTA� Agonista capaz de unirse
al receptor y producir efecto.
� Curva de CONCENTRACIÓN-EFECTO, también se conoce como DOSIS-RESPUESTA.
� Permite calcular el Emax. y la CE50
� Agonista capaz de unirse al receptor y producir efecto.
� Curva de CONCENTRACIÓN-EFECTO, también se conoce como DOSIS-RESPUESTA.
� Permite calcular el Emax. y la CE50
AGONISTA PARCIALAGONISTA PARCIAL� La activación de receptores
es un PROCESO GRADUAL.
� El agonista parcial tiene actividad intrínseca “per se” aunque inferior al agonista puro (menor eficacia).
� En presencia de agonista puro se comporta como antagonista competitivo.
� La activación de receptores es un PROCESO GRADUAL.
� El agonista parcial tiene actividad intrínseca “per se” aunque inferior al agonista puro (menor eficacia).
� En presencia de agonista puro se comporta como antagonista competitivo.
AGONISTA INVERSOAGONISTA INVERSO� El agonista inverso
tiene actividad intrínseca “per se”, pero su efecto biológico es opuesto al del agonista.
� Los agonistas para el
receptor de GABAA provocar un
efecto sedante, mientras
que los agonistas inversos tienen efectos convulsivos o
incluso ansiogénicos.
«β-carbolinas y Benzodiacepinas»
TIPOS DE ANTAGONISTAS:COMPETITIVOS
TIPOS DE ANTAGONISTAS:COMPETITIVOS
� Los antagonistas COMPETITIVOS
como la Atropina, aumentan la CE50
(Kd), sin modificar la respuesta máxima
� Modifica la afinidad
� Los antagonistas COMPETITIVOS
como la Atropina, aumentan la CE50
(Kd), sin modificar la respuesta máxima
� Modifica la afinidad
ANTAGONISTA COMPETITIVO REVERSIBLE
ANTAGONISTA COMPETITIVO REVERSIBLE
� Muy frecuente e importante
� Mayor concentración del agonista es necesaria para desplazar al antagonista
� La curva de concentración-efectose desplaza a la derecha en presencia del antagonista
� Muy frecuente e importante
� Mayor concentración del agonista es necesaria para desplazar al antagonista
� La curva de concentración-efectose desplaza a la derecha en presencia del antagonista
TIPOS DE ANTAGONISTAS:NO COMPETITIVOS
TIPOS DE ANTAGONISTAS:NO COMPETITIVOS
� Los antagonistas NO COMPETITIVOS
disminuyen la respuesta máxima, pero no alteran mayormente CE50 (Kd).
� Modifica la eficacia
� Los antagonistas NO COMPETITIVOS
disminuyen la respuesta máxima, pero no alteran mayormente CE50 (Kd).
� Modifica la eficacia
La NIFEDIPINA, un antagonista COMPETITIVO
de los CANALES DE CALCIO, antagoniza NO COMPETITIVAMENTE a la NORADRENALINA
La NIFEDIPINA, un antagonista COMPETITIVO
de los CANALES DE CALCIO, antagoniza NO COMPETITIVAMENTE a la NORADRENALINA
� La Nifedipina actúa como un antagonista NO COMPETITIVO de la respuesta vasomotora de la Noradrenalina, porque bloquea el influjo de calcio al músculo liso vascular. La Nifedipina no interfiere con el receptor adrenérgico, sino actúa en un sitio distal al receptor; y no hay competencia con la Noradrenalina.
� La Nifedipina actúa como un antagonista NO COMPETITIVO de la respuesta vasomotora de la Noradrenalina, porque bloquea el influjo de calcio al músculo liso vascular. La Nifedipina no interfiere con el receptor adrenérgico, sino actúa en un sitio distal al receptor; y no hay competencia con la Noradrenalina.
ANTAGONISTA COMPETITIVO IRREVERSIBLE
ANTAGONISTA COMPETITIVO IRREVERSIBLE
� Cuando el antagonista se disocia lentamente del receptor
� El desplazamiento por adición de agonista no ocurre o es despreciable
� La unión es covalente entre antagonista y receptor
� Cuando el antagonista se disocia lentamente del receptor
� El desplazamiento por adición de agonista no ocurre o es despreciable
� La unión es covalente entre antagonista y receptor
TOLERANCIATOLERANCIA�Disminución del efecto de un fármaco, luego de administración crónica; teniendo que aumentarse la dosis para obtener el efecto inicial
�Disminución del efecto de un fármaco, luego de administración crónica; teniendo que aumentarse la dosis para obtener el efecto inicial
TOLERANCIATOLERANCIA�MECANISMOS:
a) Farmacocinética: Inducción
enzimática.
�MECANISMOS:a) Farmacocinética: Inducción
enzimática.
TOLERANCIATOLERANCIA�MECANISMOS:
b) Farmacodinamia:Modificaciones nivel del
receptor o alteraciones de la
membrana celular. Ejemplos
Morfina, derivados de opioides
�MECANISMOS:
b) Farmacodinamia:Modificaciones nivel del
receptor o alteraciones de la
membrana celular. Ejemplos
Morfina, derivados de opioides
TAQUIFILAXISTAQUIFILAXIS�Disminución en la respuesta a un
fármaco, luego de la administración repetida en períodos cortos de tiempo.
�Ejemplos: Algunas aminas administradas en cortos intervalos desarrollan tolerancia aguda o Taquifilaxis
�Disminución en la respuesta a un fármaco, luego de la administración repetida en períodos cortos de tiempo.
�Ejemplos: Algunas aminas administradas en cortos intervalos desarrollan tolerancia aguda o Taquifilaxis
DESENSIBILIZACIÓN Y TAQUIFILAXIA
DESENSIBILIZACIÓN Y TAQUIFILAXIA
Describen la pérdida de eficacia de un fármaco
cuando se administra de forma continuada.
Mecanismos:
� Alteraciones de los Receptores.
� Agotamiento de Mediadores.
� Aumento del Metabolismo del fármaco.
� Mecanismos Fisiológicos de Compensación.
� Expulsión del fármaco de la célula diana.
Describen la pérdida de eficacia de un fármaco
cuando se administra de forma continuada.
Mecanismos:
� Alteraciones de los Receptores.
� Agotamiento de Mediadores.
� Aumento del Metabolismo del fármaco.
� Mecanismos Fisiológicos de Compensación.
� Expulsión del fármaco de la célula diana.
MUCHAS
GRACIAS