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FARMACOCINETICA
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MEMBRANA CELLULARE
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I tre tipi di trasporto secondario sono: I. Uniporto II. Simporto III. Antiporto Cotrasporto Na+-glucosio
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Diffusione mediata da carrier con dispendio energetico
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La diffusione dei farmaci segue la legge di Fick
A) LEGGE DI DIFFUSIONE DI FICK i farmaci dotati di un coefficiente di ripartizione lipidi-acqua sufficientemente elevato possono facilmente diffondere attraverso le membrane cellulari. La diffusione tra due compartimenti separati da una membrana segue la legge di FICK:
per flusso molare : la velocità (moli per sec) del passaggio di un soluto dal compartimento 1 al compartimento 2;
C1 e C2= due concentrazioni del farmaco nei due compartimenti separati dalla membrana,
l’area della membrana che separa i 2 compartimenti e attraverso la quale avviene la diffusione,
il coefficiente di permeabilità è una misura della mobilità del farmaco nel mezzo di diffusione
,lo spessore è quello della membrana che separa i due compartimenti Il flusso è determinato dal gradiente di concentrazione, dall’estensione dell’area attraverso cui avviene la diffusione, da quanto sottile è la barriera da superare il coefficiente di diffusione dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche di solvente e soluto (nel caso di passaggio attraverso membrane biologiche ed è principalmente determinato dal coefficiente di ripartizione);
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Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente
COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase RIPARTIZIONE oleosa = ------------------- [farmaco] nella fase acquosa
Per diffondere attraverso una cellula, un farmaco deve possedere un grado di idrofilia sufficiente a tenerlo in soluzione nei liquidi acquosi extra ed intracellulari ed al tempo stesso un grado di lipofilia (o idrofobicità) sufficiente a permettergli di distribuirsi in un ambiente lipidico quale la matrice della membrana cellulare.
Possiamo misurare il grado di idro-lipofilia di un composto verificando come esso si distribuisce in un volume contenente acqua e olio: il rapporto tra le concentrazioni nella fase oleosa ed acquosa è detto coeff i ciente di r ipartiz ione del la sostanza.
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E’ importante ricordare che molti farmaci sono molecole organiche che contengono residui acidi o basici, ovvero gruppi che a seconda del pH della soluzione in cui si trovano possono essere elettricamente neutri oppure carichi. Per questi farmaci, il coefficiente di ripartizione è anche dipendente dal pH dell'ambiente e dalla pKA dei gruppi reattivi
Per farmaci che sono acidi e basi deboli, dovremmo aspettarci un grado di ionizzazione variabile, dipendente dal pH dell’ambiente.
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valori del pH corporeo
intestino tenue (contenuto) 7.5 - 8.1
intestino tenue (superficie assorbente) 5.3
saliva 6.4
urine (valore medio) 5.8 - 6.2
urine (valore basso) 5.1 - 5.3
urine (valore alto) 8 e oltre
sangue arterioso 7.4
vagina 4 - 4.5
intracellulare 7.0 - 7.6
succo gastrico (ulcera gastrica) 1.5
succo gastrico (normale) 2.5 - 3.0
liquido cefalo rachidiano 7.5
pelle (superficie)
4.5
pelle (spazi interdigitali, pieghe e affezioni cutane)
7.2 - 8
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, Facile, sicura
, non dolorosa (solitamente) , Non necessita attrazzature o aiuti
(pillole, compresse, capsule, sciroppi ecc)
(insulina, peptidi, ormoni)
gli effetti compaiono dopo almeno 45-60 minuti
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DOSE ORALE
TRATTO G.I.
FEGATO
CLEARANCE
DOSE I.V.
CIRCOLAZIONE SISTEMICA
ORGANO BERSAGLIO
RECETTORE
EFFETTO FARMACOLOGICO
DISTRIBUZIONE PERIFERICA
CICLO DI UN FARMACO DOPO LA SOMMINISTRAZIONE
FEGATO
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aumentato rischio di effetti collaterali
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assorbimento variabile e incompleto
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,L’iniezione può danneggiare le vene , Il farmaco deve essere completamente solubile in acqua
, Gli effetti compaiono molto velocemente (in 15 min arriva al cervello)
(No sostanze oleose o insolubili)
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si può mettere il farmaco in una sospensione a lento rilascio
bisogna stare attenti ad evitare arterie o vene Sono possibili infezioni o distruzione di tessuto (ascessi)
si possono utilizzare volumi moderati si utilizza per somministrare sostanze oleose
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INIEZIONI INTRAMUSCOLARI
SEDI: deltoidea ventroglutea vasto laterale retto femorale dorsoglutea
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Farmaco attivo Metabolita inattivo (caso più frequente)
Farmaco inattivo (profarmaco) Metabolita attivo
Farmaco attivo Metabolita attivo
Farmaco attivo Metabolita tossico
LE QUATTRO POSSIBILITÀ DI BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI
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LEVODOPA Utilizzata nel morbo di Parkinson è il precursore inerte della dopamina. La conversione metabolica (decarbossilazione) avviene nel SNC, principalmente entro i terminali presinaptici dei neuroni dopaminergici nello striato. Nella pratica clinica la levodopa viene somministrata assieme alla carbidopa o alla benserazide, inibitori periferici della decarbossilasi, per impedire che venga inattivata prima di raggiungere il SNC.
CODEINA Analgesico oppiaceo (contenuto nell’oppio) che esplica la sua azione antidolorifica dopo trasformazione nell’organismo in morfina.
ENALAPRIL-QUINAPRIL-FOSINOPRIL-RAMIPRIL ACE-inibitori che diventano attivi quando convertiti, dalle esterasi epatiche, rispettivamente a enalaprilato, quinaprilato, fosinoprilato, ramiprilato.
ALCUNI ESEMPI DI PROFARMACI
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E’ un ANTIMETABOLITA PURINICO, derivato imidazolico della 6-mercaptopurina
AZATIOPRINA
azatioprina
6-mercaptopurina
acido 6-tioinosinico
In seguito ad esposizione con nucleofili (es.: glutatione), l’azatioprina viene trasformata in 6-MP. Questa a sua volta è convertita in un falso nucleoside come l’acido 6-tioinosinico, che trasformato in 6-tio-GMP e poi in 6-tio-GTP viene incorporato nel DNA. Il metabolita fraudolento nella catena nascente determina quindi
Azatioprina, 6-MP, e tioguanina sono metabolizzate in parte dalle tiopurine metiltransferasi (TPMT).
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non utilizzabile per grossi volumi dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti
L’eparina e l’insulina i più comuni
Le sedi più utilizzate
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Parametri Farmacocinetici Sono parametri che permettono di prevedere
e studiare il comportamento cinetico dei
farmaci; in particolare, essi consentono di
descrivere quantitativamente i processi della
farmacocinetica (ADME).
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frazione di farmaco non modificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via.
L’iniezione intravenosa del farmaco determina una biodisponibilità del 100% La biodisponibilità per le altre preparazioni farmaceutiche viene calcolata confrontando l’area sotto la curva (AUC) relativa alla concentrazione plasmatica del farmaco somministrato endovena o attraverso altre vie
Vie di somministrazione e biodisponibilità:
Endovenosa 100% Intramuscolare < 100% Sottocutanea < 100% Orale << 100% Rettale << 100% Inalatoria < 100% Transdermica < 100%
La biodisponibilità orale e la velocità dell'assorbimento possono mutare in relazione allo stato funzionale dell'apparato digerente, allo stato fisico e alla composizione del contenuto, alla velocità di transito attraverso stomaco e piccolo intestino, all'attività della flora intestinale e all'eventuale metabolizzazione del farmaco da parte del fegato.
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MODIFICANDO IL pH POSSIAMO INFLUENZARE L’ASSORBIMENTO ED L’ELIMINAZIONE DEL FARMACO
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Farmaci “me too”
Il farmaco “me too” è una molecola con caratteristiche molto simili all’originetor (ad es. esomeprazolo che è l’isomero attivo dell’omeprazolo che è un composto racemico). Ranitidina Amlodipina L’atorvastatina è la settima delle statine immesse sul mercato ma è anche la più potente.
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idro
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