Farmacocinética, farmacodinamia y toxicidad de

antibióticos

Farmacología 2007Universidad de Santiago

Dr. Carlos Beltrán

Paciente

Antibiótico Bacteria

Infección

Respuesta inmune

Toxici

dadFa

rmac

ocin

étic

aSensibilidad

Farmacodinamia

Farmacocinética

Absorción

Distribución

Metabolismo

Eliminación

Curva Concentración - Tiempo

Dosis y vía de administración

α

β

Concentración sérica vs tiempo:farmacocinética

Tiempo

Con

cen

trac

ión

sér

ica

Área bajo la curva (ABC )

Peak (Cmax)

Vida media (T½ )

β: velocidad de eliminación

α: absorción y distribución

Absorción Válida para todas las vías: VO, rectal, IM, SC, tópica

(excepto IV) Biodisponibilidad (F): absoluta cuando se expresa como

% de la concentración alcanzada por vía IV (+100%) Proceso dinámico y variable, saturable o no saturable F VO se afecta por comidas (pH, enzimas), antiácidos,

enfermedades de tubo digestivo, metabolismo de 1er paso

Las drogas susceptibles de metabolismo de 1er paso tienen gran diferencia en su dosificación VO - IV

Antibióticos con absorción mínima VO: vancomicina, aminoglucósidos, polimixinas, anfotericina

Volumen de Distribución No es un volumen real sino la resultante entre droga total

y concentración

Ej: 1.000 mgs – 100 mg/ litro → VD 10 litros

VD 5 lts → sangre; VD 15 → LEC; cientos de litros → gran afinidad por otros compartimentos

Resultante de liposolubilidad, penetración a tejidos, unión a proteinas y otros compartimentos

Modelos multicompartamentales tienen más fases además de α y β

Clearance de distribución implica velocidad de salida a los tejidos

Metabolismo Usualmente en hígado pero también en otros tejidos

Enzimática → cinética de Michaelis Menten: capacidad finita y saturable

Eliminación lineal si no está saturada pero grandes cambios de concentración con pequeñas dosis adicionales si se satura

Usualmente inactiva pero también puede activar o transformar. Metabolitos pueden ser activos

Tipo I: hidroxilación, oxidación, deaminación

Tipo II: conjugación con acetilo, sulfato, glucurónico

Metabolismo (2)

Metabolismo tipo I o II → metabolitos más polares y fáciles de eliminar

Conjugación (II) generalmente se asocia a eliminación biliar En intestino puede desconjugarse y reabsorberse → circulación enterohepática

Tipo (I) por SRE (Citocromo P450): Inducido o inhibido por: Polimorfismo genético: acetiladores lentos vs rápidos Edad Enfermedades agudas por activación de citoquinas (inhibitoria) Medicamentos y hierbas medicinales:

Inductores: ↑ metabolismo de atbs; ↓ concentración; resistencia Inhibidores: ↓ metabolismo de atbs; ↑ concentración; toxicidad

Citocromo P450

14 familias y 26 subfamilias; 33 enzimas bien caracterizadas

Las principales: CYP 3A4 CYP 2C, 2D, 2E CYP 1A2

CYP 3 (familia) A (subfamilia) 4 (gen)

CYP 3A inducido por rifampicina, inhibido por ritonavir

Eliminación El principal es el clearance renal que incluye VFG y

procesos tubulares dosis – dependientes La suma de las otras vías de eliminación se denominan

clearance no renal e incluyen: Eliminación biliar (ceftriaxona) Eliminación intestinal (azitromicina) Piel, respiración y expectoración son menos importantes

Clearance renal + no renal = clearance corporal total El tiempo para que la concentración máxima de un atb

disminuya al 50% (T1/2 o V1/2) depende de la eliminación Steady state (Conc estacionaria) requiere 5 a 7 T1/2

Eliminación + total requiere 5 a 7 T1/2

Penetración tisular

Concentraciones plasmáticas no siempre se relacionan con concentraciones en el sitio de infección

Mayor relación con menos unión a proteínas: quinolonas – aminoglucósidos

Menor relación - lactámicos Importante en sitios con baja penetración:

Infecciones de SNC Osteomielitis Endoftalmitis Pancreatitis Neumonía

Paciente

Antibiótico Bacteria

Infección

Respuesta inmune

Toxici

dadFa

rmac

ocin

étic

aSensibilidad

Farmacodinamia

Farmacodinamia

Efectos bioquímicos y fisiológicos Células humanas: efecto farmacológico y toxicidad

Mecanismos de acción y resistencia Efecto antimicrobiano: acción inhibitoria (CIM)

y/o bactericida (CBM)

Farmacocinética vs Sensibilidad

DosisVía de

administración

CurvaConcentración

- tiempo

Efectofarmacológico

Toxicidad

Efectoanti -

microbiano

PK

PD

DistribuciónMetabolismo

Excreción

DERMATOLOGICO HEMATOLOGICO NERVIOSO CENTRAL GASTROINTESTINAL CARDIOVASCULAR RESPIRATORIO HEPATICO ENDOCRINOLOGICO RENAL MISCELANEO OTROS TOTAL

RAM notificadas al Programa Nacional de Farmacovigilancia del ISP

SISTEMA %

386

210

103

65

43

40

32

13

9

154

15

1.070

36.1

19.6

9.6

6.1

4.0

3.7

3.0

1.2

0.8

14.4

1.4

100

n

* 1995 – 2000

Concentración sérica vs CIM:farmacodinamia

Con

cen

trac

ión

sér

ica

Peak

ABC

Tiempo sobre CIM

CIM

Tiempo

(Peak/ CIM )

(ABC/ CIM)

Con

cen

trac

ión

sér

ica

Tiempo

CBM

Farmacodinamia y resistencia

CIM

Ventana de mutaciones

No hay mutaciones

Mutaciones

Con

cen

trac

ión

sér

ica

Tiempo

Sensibilidad

CIM

Con

cen

trac

ión

sér

ica

Tiempo

ResistenciaCIM

Con

cen

trac

ión

sér

ica

Tiempo

CBM

Bacteriostasis: CBM >>>> CIM

CIM

Bacteria sensible pero tolerante: concentración del antibiótico logra CIM y se inhibe crecimiento pero no hay lisis

Sulfas (folatos), varios antibióticos con acción ribosomal

Con

cen

trac

ión

sér

ica

Tiempo

CBM

Bacteriolisis: CBM ≥ CIM

CIM

Bacteria sensible: concentracióndel antibiótico logra CIM y hay lisis

β – lactámicos (pared), glicopéptidos (mb), quinolonas (ADN)

Factores determinantes de éxito

Comorbilidad y respuesta inmune Variaciones en la eliminación Variaciones en el volumen de distribución

Interpersonales En el mismo sujeto

Penetración a tejidos Variaciones en la sensibilidad bacteriana Tolerancia Efecto inóculo

Evaluación de eficacia

In vitro: incluye parámetros como CIM, CBM, efecto inóculo

Modelos animales: incorporan interacción hospedero – antibiótico: PMN aumentan eficacia de antibióticos pero también pueden afectar función

Estudios clínicos: miden curación con o sin erradicación bacteriana, mejoría y fracaso

Objetivos para el éxito: IC50 (EC50): Concentración que inhibe 50% de agentes CIM90: Concentración que inhibe 90% de bacterias CBM: Concentración que produce muerte bacteriana

(preventiva de mutaciones)

Objetivos alternativos predictores de éxito: Cmax / CIM ABC / CIM T > CIM

“Éxito clínico depende de la adecuada interacción farmacodinámica entre el antibiótico y la bacteria”

Antibióticos concentración dependiente

Acción bactericida (lisis bacteriana) más rápida con Cmax más alta (especialmente inóculos altos)

Peak y ABC tiene relación directa con éxito clínico Efecto post antibiótico prolongado 2 – 10 horas por daño

no letal profundo o persistencia del atb en el target Objetivos: Cmax >>> CIM o ABC >>> CIM Marcadores: ABC / CIM 30 (neumococo) y ≥ 100 (BGN) Erradicación bacteriológica más rápida (Cipro):

ABC / CIM 125 – 250 → 7 días ABC / CIM > 250 → 1,9 días

Quinolonas, aminoglucósidos, metronidazol

Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1073 - 1081

Acción concentración dependiente

CIM

Tiempo

Con

cen

trac

ión

sér

ica

Peak

Efecto post atb

( Peak / CIM )

Objetivos predictores de éxito

Enoxacina In vitro Blaser 1987 Peak/CIM 8:1

Ciprofloxacina In vitro Hyatt 1994 ABC/CIM >350

Ciprofloxacina Clínico Forrest 1993 ABC/CIM ≥ 250

Levofloxacina Clínico Preston 1998 Peak/CIM 12:1

Gentamicina Bacteremia Moore 1987 Peak/CIM > 8:1

Gentamicina Neumonía Kashuba 1999 Peak/CIM ≥ 10:1

Amikacina Bacteremia Moore 1987 Peak/CIM > 8:1

Amikacina Neumonía Kashuba 1999 Peak/CIM ≥ 10:1

Antibióticos tiempo dependiente

Actividad bactericida máxima con CIM x 4 Concentración mayor no aumenta actividad bactericida T > CIM también se correlaciona con ABC / CIM Mínimo efecto post atb: 0 hrs para BGN y 2 hrs para Gram+ Objetivos: T > CIM mayor tiempo posible Marcadores: T > CIM > 40 – 50% (mortalidad 10% vs 100%) Con inóculos altos hay acción concentración dependiente:

Inóculo 105-6 actividad máxima a CBM Inóculo 108 actividad máxima a CIM x 64 – 128

β – lactámicos, glicopéptidos, linezolid, lincosaminas

Onyeji et al. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 1112 - 1117

Actividad bactericida de un β – lactámico sobre Pseudomonas aeruginosa

Tiempo ( h )

109876543210

Rct

o ba

cter

ias

via

bles

(Log

10 u

fc /

ml )

CONTROL

CIM x 8

CIM x 2

CIM x 4

CIM x 1

0 1 2 4 6 8 / 24

Acción tiempo dependiente

Tiempo

Con

cen

trac

ión

sér

ica

CIM

ABC

T > CIM

Objetivos predictores de éxito

Cefotaxima In vitro Gustaffson 2001 T> CIM 50-60%

Cefalosporinas3ª Animales Craig 1995 T> CIM 60-70%

Cefepime Neumonía Tam 2002 T> 4CIM 100%

Vancomicina Clínico Hyatt 1994 ABC/CIM >125

Vancomicina Neumonía Moise 2000 ABC/CIM >340

Concentración dependiente Tiempo dependiente

Niveles plasmáticos / CIMAntibiótico Dosis Cmax CIM

Ceftriaxona 2 grs 250 μg/ml <1 - 8

Ceftazidima 2 grs 160 μg/ml <1 - 8

Cefotaxima 2 grs 130 μg/ml <1 - 8

Cefepime 2 grs 130 μg/ml <1 - 8

Imipenem 500 mgs 35 μg/ml <1 - 4

Vancomicina 1 gr 20-50 μg/ml <1 - 5

Ciprofloxacina 500(VO)-400(EV) 3-10 μg/ml <1

ATB [Plasma]μg/ml

[Páncreas]μg/ml

CIM50Entero

bacteriasμg/ml

CIM50Pseudomonasμg/ml

CIM50Staph.μg/ml

CIM50Entero

cocoμg/ml

CIM50Bacteroidesμg/ml

Piperacilina 132,8 22,5 8,0 16 25,0 1,5 32,0

Cefotaxima 129,2 8,4 0,12 16 2,0 Resistente 32,0

Metronidazol 11,3 3,8 Resistente Resistente Resistente Resistente 1,0

Imipenem 37,5 6,0 0,1 4,0 0,03 2,0 2,0

Ciprofloxacina 1,9 0,9 0,1 0,5 1,0 2,0 Resis

tente

Farmacodinamia páncreas/ CIM

Paciente crítico

Infección por agentes R: CIM más altas Infecciones con inóculo alto: intrabdominales, neumonía Menor penetración a ciertos órganos: SNC, pulmón Shock reduce absorción por menor perfusión: piel,

músculo, tubo digestivo; excepción quinolonas Niveles plasmáticos de antibióticos más bajos:

↑ Volumen de distribución: disfunción cardíaca, renal, ↑ permeabilidad, aporte de fluídos

Imipenem: altamente variable

Dosis máximas Medición de niveles plasmáticos

Rebuck et al. Pharmacotherapy 2002; 22: 1216 - 1225 Barletta et al. J Trauma 2000; 49: 869 - 72