farmacogenómica de drogas antiinfecciosas - sap.org.ar · isoenzimas de cyp en farmacología....

Programa de Farmacogenómica

Farmacogenómica de Drogas Antiinfecciosas

Waldo H. Belloso

Jornadas Nacionales del Centenario de la SAP

Infectología Pediátrica, 2011


Prescripción “racional” (OMS)

– Apropiada para las necesidades clínicas del paciente

– En dosis ajustadas para su requerimiento individual

– En períodos de tratamiento adecuados

– Al menor costo para el paciente y su comunidad

Conferencia de Nairobi - 1985


http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.purestcolloids.com/images/time-curve.gif&imgrefurl=http://www.purestcolloids.com/bioavailability.htm&h=189&w=300&sz=5&hl=es&start=1&um=1&usg=__U3SObUWAzRWfG41iYu7fURhPIOM=&tbnid=ZKTE5FC0mxdq4M:&tbnh=73&tbnw=116&prev=/images%3Fq%3Dconcentration%2Btime%2Bcurve%26um%3D1%26hl%3Des%26rlz%3D1T4ADBS_es___AR203

http://www.eaststaffspct.nhs.uk/prescribing/Prescribing_images/Prescr3.gif

http://www.animationfactory.com/en/search/close-up.mc?&oid=4951870&s=1&sc=1&st=21&q=medication&spage=1&hoid=9aecfb61249bbb7ac43185619e2fbe80

http://www.animationfactory.com/en/search/close-up.mc?&oid=4951461&s=1&sc=1&st=23&q=filling&spage=1&hoid=0f6fec32cd9475c8b9d2a55de461eb4b

http://www.animationfactory.com/en/search/close-up.mc?&oid=4964896&s=1&sc=1&st=2&q=circulation&spage=1&hoid=04bd4f7f51a613c93908454106b7c8dd

http://www.animationfactory.com/en/search/close-up.mc?&oid=4944601&s=1&sc=1&st=2&q=transformation&spage=1&hoid=35de0f26dd49940c86674f6bc637d876

http://www.animationfactory.com/en/search/close-up.mc?&oid=4955470&s=1&sc=1&st=23&q=filling&spage=1&hoid=0041a99d99631d13184e2cfa2446999b

http://www.animationfactory.com/en/search/close-up.mc?&oid=4967088&s=26&sc=26&st=78&q=target&spage=2&hoid=e666b9ef42ad95916bd8e678f6c59737

http://www.animationfactory.com/en/search/close-up.mc?&oid=4938799&s=1&sc=1&st=163&q=blood%20pressure&spage=1&hoid=f593780d21b0ec959e04a603663f5238


Destino de las drogas en el organismo


Mecanismos de acción específica

Droga Receptor Efecto

Afinidad Eficacia (Actividad Intrínseca)

Potencia

FC

FD


Collins JAMA 2001;285:540-4


Medicina personalizada

http://www.customsigngenerator.com/


Enfermedades infecciosas

Agente Huésped

Ambiente


Genética del VIH

• Tests de resistencia• Conocer determinantes patogénicos• Identificar potenciales blancos de acción

de fármacos• Terapia génica?


Aspectos genéticos del huésped

• Susceptibilidad a la infección por VIH

• Determinantes de progresión?• Determinantes de respuesta a fármacos

– Eficacia– Toxicidad


Variabilidad del genoma

Mutaciones

PolimorfismosSecuenciaLongitud SNPs


Pirámide de la farmacogenética

Todos los SNPs

Cambios en exones

SNPs no sinónimos en exones

Cambios no conservadores en Aa

SNPs que cambian actividad in vitro

SNPs que cambian FC

SNPs que cambian respuesta a drogas

SNPs que modifican desenlace clínico


SNPs


Polimorfismo de Polimorfismo de SNPsSNPs


Farmacogenómica

Esta focalizada en elucidar el Polimorfismo de los genes involucrados en enzimas que:

• Metabolizan• Transportan • Receptores

DROGAS

http://images.google.com.ar/imgres?imgurl=http://www.diabetesaldia.com/todo_sobre_la_diabetes/bases_del_tratamiento/Medicinas2.jpg&imgrefurl=http://www.diabetesaldia.com/todo_sobre_la_diabetes/bases_del_tratamiento/medicamentos_orales.htm&h=223&w=200&sz=21&tbnid=W_dsqTFQzXoJ:&tbnh=102&tbnw=91&hl=es&start=9&prev=/images%3Fq%3Dmedicamentos%26svnum%3D10%26hl%3Des%26lr%3D


Publicaciones en el área de Farmacogenéticaentre 1967 y 2007

Holmes MV, PLoS One, 2009


CYP•Superfamilia muy diversa de hemoproteínas encontrada en bacterias, plantas y eucariontes.

•Involucradas en el metabolismo de enorme cantidad de compuestos endógenos y exógenos.

•Introducen cambios de reducción , oxidación o peroxidación sobre moléculas de diferente estructura química

•Contienen un núcleo hemo unido a la proteína a través de un ligando tiolato derivado de cisteína

•El estado estable de la proteína es con Fe3+ oxidado

•La unión del sustrato inicia una cadena de transporte de electrones y unión de oxigeno

•Otras proteínas (CYP450 reductasa, ferredoxina, Citocromo B5) proveen electrones para le reducción del hierro

•El oxígeno molecular es captado y separado, un átomo se consume en la monooxigenación del sustrato y el otro es reducido a agua.

http://en.wikipedia.org/wiki/Image:CytP450Oxidase-1OG2.png


Familia SubfamiliasCYP1 1A1,1A2,1B1,CYP2 2A6, 2A7, 2A13, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19,

2D6, 2E1, 2F1, 2J2, 2R1, 2S1, 2U1, 2W1.CYP3 3A4, 3A5, 3A7, 3A43CYP4 4A11, 4A22, 4B1, 4F2, 4F3, 4F8, 4F11, 4F12,

4F22, 4V2, 4X1, 4Z1.CYP5 5A1CYP7 7A1, 7B1CYP8 8A1, 8B1CYP11 11A1, 11B1, 11B2CYP17 17A1CYP19 19A1CYP20 20A1CYP21 21A2CYP24 24A1CTYP26 26A1, 26B1, 26C1CYP27 27A1, 27B1, 27C1CYP39 39A1CYP46 46A1CYP51 51A1

CYPs en humanos (familias y subfamilias

de genes)


Isoenzimas de CYP en farmacología


Son todas importantes?


Sistemas enzimáticos y metabolismo de drogas

46%

16%

9%9%

9%2%

2%

Ruta de eliminación de los 200 fármacos más prescriptos en 2002 (EEUU)Wienkers LC, Nature Drug Discov 2005, 4:825


Expresión de CYP• A diferencia de las enzimas de CYP involucradas en el

metabolismo de esteroides (en las que salvo ausencia por mutación genética la expresión es estable), la expresión de las isoezimas del “metabolismo de xenobióticos” presenta gran variabilidad interindividual

Guengerich FP, AAPS Journal 2006, 8:E101


Desarrollos en pediatría

• Evaluación de la maduración del sistema CYP

• Farmacogenómica de TMPT


CYP1A2

AmitriptilinaClomipraminaCafeinaClozapinaEstradiolFluvoxaminaHaloperidolImipraminaMexiletineNaproxenoOlanzapinaOndansetrónFenacetinaPropranololRopivacaínaTacrinaTeofilinaVerapamiloR-warfarinaZIleutonZiprasidona

• Amiodarona• Cimetidina• Ciprofloxacina• Fluoroqinolonas• Fluvoxamina• Interferón• Metoxsaleno• Mibefradil

• Brócoli• Repollos de Bruselas• Carne asada a carbón• Insulina• Modafinilo• Nafcilina• Omeprazol• Tabaco

Cromosoma 15


CYP2B6

BupropiónMetadonaCiclofosfamidaIfosfamidaEfavirenz

TiotepaTiclopidina

• Fenobarbital• Rifampicina

Cromosoma 19

3-4% polimorfismo en caucásicos


AINE• Diclofenac• Ibuprofeno• Meloxicam• Naproxeno• Piroxicam• SuprofenoARBs• Losartan• IrbesartánHGOrales• Tolbutamida• Glipizida• Gliburida• Glibenclamida• Glimepirida• NateglinidaAmitriptilinaRosiglitazonaCelecoxibFluoxetinaFenitoínaTamoxifenoWarfarina

• Amiodarona• Fluconazol• Voriconazol• Fenofibrato• Fluvastatina• Lovastatina• Fluvoxamina• Isoniacida• Fenilbutazona• Probenecid• Sertralina• Sulfametoxazol• Tenipósido• Zafirlukast

• Secobarbital• Rifampicina

Cromosoma 10


CYP2C9


CYP2C19Inh Bomba Protones• Omeprazol• Lanzoprazol• Pantoprazol• Rabeprazol• E-3810Antiepilépticos• Diazepam• Fenitoína• Mefenitoína• Fenobarbitona• Hexobarbital• R-MefobarbitalAmitriptilinaCiclofosfamidaCarisoprodolCitalopramClopidogrelClomipraminaNelfinavirPrimidonaProgesteronaProguanilPropranololTalidomidaTenipósidoR-warfarina

• Cloranfenicol• Cimetidina• Felbamato• Fluoxetina• Fluvoxamina• Indometacina• Ketoconazol• Lanzoprazol• Omeprazol modafinilo• Oxcarbazepina• Probenecid• Ticlopidina• Topiramato

• Carbamazepina• Noretindrona• Prednisona• Rifampicina

Cromosoma 10


15-20% en asiáticos


SustratosAntidepresivos• Amitriptilina• Clomipramina• Desipramina• Imipramina• Paroxetina• VenlafaxinaAntipsicóticos• Haloperidol• Risperidona• Tioridazina• Fluoxetinaß-bloqueantes• Carvedilol• Metoprolol• Timolol• PropafenonaOpiáceos• Codeina• Dextrometorfano• TramadolFlecainidaEncainidaMexiletineOdansetronMetoclopramidaTamoxifenoClorfeniramina

• Amiodarona• Bupropion• Clorpromazina• Citalopram• Cimetidina• Cocaína• Escitalopram• Levomepromazina• Metoclopramida• Metadona• Paroxetina• Quinidina• Ranitidina• Ritonavir• Sertralina• TerbinafinaAnti H1• Difenhidramina• Clorfeniramina• Hidroxicina• Perfenazina• Clemastina

• Dexametasona• Rifampicina

Cromosoma 22


CYP2D6


CYP3A4,5,7

Antibióticos macrólidos• Claritromicina• Eritromicina• DiritromicinaAntiarrítmicos• QuinidinaBenzodiazepinas• Alprazolam• Diazepam• Midazolam• TriazolamInmunomoduladores• Ciclosporina• Tacrolimus (FK506)Antihistamínicos• Clorfeniramina• Terfenadina - astemizolProquinéticos• Cisapride

Antirretrovirales• Ritonavir• Saquinavir• Nelfinavir• Indinavir• Fosamprenavir• Darunavir• TipranavirBloqueantes cálcicos• Amlodipina• Diltiazem• Felodipina• Nifedipina• Nisoldipina• Nitrendipina• Verapamilo• LercandipinaEsteroides• Hidrocortisona• Fluticasona• Estradiol• Progesterona• Testosterona

Estatinas• Lovastatina• Simvastatina• Atorvastatina• CerivastatinaAlfentaniloAprepitantBuspironaAlcaloides del ergotCafeinaCilostazolCocaínaCodeínaDapsonaDexametasonaDextrometorfanoDocetaxelDomperidonaFentaniloFinasterideHalperidolLidocaínaMetadonaOndansetronPropranololRisperidonaSIldenafilSirolimus

SalmeterolTamoxifenoTaxolTrazodonaVincristinaZiprasidonaZolpidem


CYP3A4,5,7Antirretrovirales• Indinavir• Nelfinavir• RitonavirAntibióticos• Cloranfenicol• Claritromicina• Eritromicina• NorfloxacinaAntimicóticos• Fluconazol• Ketoconazol• Itraconazol• VoriconazolAprepitantAmiodaronaVerapamiloDiltiazemCimetidinaFluvoxaminaNorfluoxetinaMibefradilNafazodonaGestodenoMifepristonaImatinibJugo de pomelo

Antirretrovirales• Nevirapina• Efavirenz• Barbitúricos• Carbamazepina• Glucocorticoides• Modafinilo• Nevirapina• Fenobarbital• Fenitoína• Rifampicina• Troglitazona• Oxcarbazepina• Pioglitazona• Ipericum (hierba de San Juan)

Cromosoma 7

Sin polimorfismos importantes


Polimorfismos de transportadores III


Polimorfismo y transportadores• ATP binding cassette family• Ej: Glicoproteina p (MDR1/ABCB1)• IPs: sustratos de Gp p

• Transportador de serotonina (SCL6A4) (cromosoma 17q). Región polimórfica asociada al gen de transporte de 5-HT (5-HTTLPR). Asociación de la variante larga (Alelo L) con mejor respuesta a IRSS


Polimorfismos de blancos de acción


Metabolismo de isoniacida: NAT2

• El metabolito principal – acetilisoniacida-, es el resultado de una acetilación por la enzima hepática (n-acetiltransferasa-NAT-2)

• Patrones de acetilación bi-trimodales, pordiferencias en la actividad de NAT2:-Acetiladores Lentos-Acetiladores Intermedios-Acetiladores Rápidos

SUSCEPTIBILIDAD A POLIMORFISMOS GENETICOS


Determinación del tipo de acetiladorsegun el genotipo para NAT2*

• AR: homocigota NAT2*4• AL: se identificaron 3 mutaciones

• 481C por T (NAT2*5)• 590G por A (NAT2*6) • 857G por A (NAT2*7)


Farmacogenómica y Toxicidad de ARV

DROGAS CON MARCADORES

GENETICOS

Efavirenz

Atazanavir

Lopinavir

Tenofovir

Abacavir

FENOTIPO

↑Conc plasma

↑Bilirrubina

↑Lípidos

Sind. Fanconiincompleto

EFECTO CLINICO

Toxicidad SNC

Sind Gilbert

Enf. Cardiovascular Tubulopatíaproximal Hipersensibilidad

Programa de Farmacogenómica8,14-(OH)2-EFV-O-gluc

8,14-(OH)2-EFV8-OH-EFV

N

CF3

O

H

Cl

OH

CYP2A6>2B6

CYP2B6> 3A5>3A4

EFV 7-OH-EFV

CYP2B6>2D6>2C19>2A6>2C9

8-OH-EFV-O-gluc

7-OH-EFV-O-sulf

7-OH-EFV-O-gluc

EFV-N-gluc

…UGT?

…UGT? …UGT?

…UGT?

…SULT?

7-OH-EFV-O-sulf

…SULT?

7-OH-EFVN

CF3

O

Cl

OH OHOH

OHOOC

N

CF3

O

H

Cl OH

OH

OOH

OHOH

HOOC

OH

N

CF3

O

H

Cl

ON

CF3

O

H

Cl

OOOH

OHOH

HOOC

N

CF 3

O

H

Cl

OSO 3-

OH OHOH

OHOOCN

CF 3

O

H

Cl

O

N

CF 3

O

H

Cl

SO 4-

N

CF3

O

H

Cl

N

CF3

O

H

Cl

OH

Efavirenz: vías metabólicas


8-OH-EFVN

CF

O

H

Cl

OH

CYP2A6>2B6

CYP2B6> 3A5>3A4

EFV 7-OH-EFV

8,14-(OH)2-EFV

CYP2B6>2D6>2C19>2A6>2C9

8-OH-EFV-O-gluc

7-OH-EFV-O-sulf

7-OH-EFV-O-gluc

EFV-N-gluc

…UGT?

8,14-(OH)2-EFV-O-gluc

…UGT?

…UGT?

…SULT?

…UGT?

7-OH-EFV-O-sulf

…SULT?

7-OH-EFVN

CF3

O

Cl

OH OHOH

OHOOC

N

CF3

O

H

Cl OH

OH

OOH

OHOH

HOOC

OH

N

CF3

O

H

Cl

ON

CF3

O

H

Cl

OOOH

OHOH

HOOC

N

CF 3

O

H

Cl

OSO 3-

OH OHOH

OHOOCN

CF3

O

H

Cl

O

N

CF3

O

H

Cl

SO 4-

N

CF3

O

H

Cl

N

CF3

O

H

Cl

OH

3



8-OH-EFVN

CF

O

H

Cl

OH

CYP2A6>2B6

CYP2B6> 3A5>3A4

EFV 7-OH-EFV

8,14-(OH)2-EFV

CYP2B6>2D6>2C19>2A6>2C9

8-OH-EFV-O-gluc

7-OH-EFV-O-sulf

7-OH-EFV-O-gluc

EFV-N-gluc

…UGT?

8,14-(OH)2-EFV-O-gluc

…UGT?

…UGT?

…SULT?

…UGT?

7-OH-EFV-O-sulf

…SULT?

7-OH-EFVN

CF3

O

Cl

OH OHOH

OHOOC

N

CF3

O

H

Cl OH

OH

OOH

OHOH

HOOC

OH

N

CF3

O

H

Cl

ON

CF3

O

H

Cl

OOOH

OHOH

HOOC

N

CF 3

O

H

Cl

OSO 3-

OH OHOH

OHOOCN

CF3

O

H

Cl

O

N

CF3

O

H

Cl

SO 4-

N

CF3

O

H

Cl

N

CF

O

H

Cl

OH

3

3



Farmacogenética de EFV• Los trastornos del SNC conducen a un 2-7% de suspensión• En general efecto agudo, que resuelve dentro de las primeras 4-8 sem• Trastornos del SNC relacionados con la exposición al EFV

• La exposición plasmática se asocia significativamente a CYP2B6 (G516T), CYP3A5 (A6986G), y CYP3A4 (A392G)– Clearance 54% menor para CYP2B6 516 T/T vs G/G (P < .0001)– Clearance 27% mayor para CYP3A5 6986 G/G vs A/A (P = .014)

• CYP2B6 G516T se asocia con aparición de síntomas SNC en Semana 1

Parámetro Blancos Negros Hispanos P ValorMediana ABC0-24, µg x hr/mL 46.4 58.3 66.1 < .0001Mediana Cmax, µg/mL 2.53 3.14 3.18 < .0001Mediana C24h, µg/mL 1.31 1.86 2.01 < .0001

Haas DW, et al. AIDS. 2004;18:2391-2400.


Distribución de ABC de EfavirenzRotger et al. Clin Pharm Ther 2007

Cou

nt

0

5

10

15

20

25

30

35

log10 EFV AUC (µg*h/ml)

0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Cum

ulat

ive

Freq

uenc

y

1

10

30

50

70

90

99

99.9

99.99

Cou

nt

0

5

10

15

20

25

30

35

log10 EFV AUC (µg*h/ml)

0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Cum

ulat

ive

Freq

uenc

y

1

10

30

50

70

90

99

99.9

99.99

Metabolizador extenso

Metabolizador lentoMetabolizador rápido


CYP2B6, CYP2A6, CYP3A4y farmacocinética del Efavirenz

4.00

4.25

4.50

4.75

5.00

5.25

5.50

5.75

6.00

Log1

0 EF

V pl

asm

a A

UC

(ug*

h/m

l)

Hom LOFHet LOFCYP2B6: Het GOF Normal funct.

4321-321-CYP2A6CYP3A4

Total LOF: 4321-321-

Di Iulio, PGG 2009, Arab CPT 2009

CYP2B6CYP2B6

CYP2A6/3ACYP2A6/3A


4000

3000

2000

1000

10

0

EFV ng/mL

2146

Overall median

(IQR 25‐75%)

Efectos Adversos: 6% GI, 16% hiper TG, 33% SNC, 35% hepatotox, 10% otros

EFV reducción de dosis a 400, 300, 200 o 100 mg

EFV [c] llevada a rango normal con EAs residuales en 22% pacientes

Bensemmanne R, et al. Abstr P 48

2545 recibiendo EFV 600 mg por día

Marzolini K, et al. AIDS 2001; 15: 71‐5

5.3%

12.2%

60.9%

21.6%


Ajuste de Ajuste de dosisdosis de de efavirenzefavirenz porpor TDM + TDM + genotipogenotipo

CDB076 – Calmy et al -Therapeutic drug monitoring (TDM) enables efavirenz dose reduction in virologically-controlled patients

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000Pre-adjustment

Screening Baseline Week 6 Week 10 Week 24

EFV

conc

entr

atio

n [n

g/m

l]

Therapeuticrange

600 200 « LOF » genotype600 200 « DOF » genotype600 400 « DOF » genotype600 400 « LOF » genotype


Nevirapina

JID, Marzo 2009

Los principales metabolitos de la NVP son la 12-OHNVP y 4 CarboxiNVP, producto de la acción de CYP3A4,

más que 2-OHNVP secundario a CYP 2B6Fan-Havard 5th IAS Conference P WEPEB257


Eflujo tubular del TDF

Ray AS, Antimicrob Agents Chemother 2006


FarmacocinéticaFarmacocinética –– GenéticaGenética de de LopinavirLopinavir/r/r

LPV ETA1-CL

-1.1 -1.0 -0.9 -0.8 -0.7 -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6

Num

ber o

f ind

ivid

uals

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Pro

bit

1

10

30

50

70

90

99

99.9

99.99

Low Low OutliersOutliers (n=121)(n=121)

Extreme (>P85%) Extreme (>P85%) (n=92)(n=92)

CasesCases ControlsControls

Lubomirov et al.


FarmacocinéticaFarmacocinética –– GenéticaGenética de de LopinavirLopinavir/r/r

CYP3AOATP1B1

MRP2LPV

Lubomirov et al.


850

150

ATV/r 300/100

720

ATV 400

340

Atazanavir (± ritonavir) Rango terapéutico

Regazzi M, et al. Abstr P 35

ATV ng/mL

0

1200

1000

800

600

400

200

3.8%

57%

39.2%

[Cmin] md

30%

54%

15.8%

170 Pacientes


rho = 0.517, p = 0.0001

n = 13 n = 15 n = 24 n = 3

Siccardi M, et al. Abstr. N. O 4

OATP1B1 - SLCO1B1 P-glycoprotein – ABCB1

3435C>T

PXR

Pregnane X receptor63396 C>T

521T>C

Farmacogenómica y Niveles plasmáticos

de Atazanavir


UDP-glucuronosil transferasa

• Principal vía de eliminación de xenobióticos, hormonas (estradiol) y bilirrubina, haciéndolos mas polares, mas solubles en bilis y orina.

• La variante de UGT1A1*28 esta asociada a reducción de la capacidad de glucuronización

• Esta variante de UGT1A1 contiene en la zona promotora 7 secuencias TA timina-adenosina (Sdre. Gilbert) en lugar de 6 (wild type)


Estudio Predict-1 HLAB*5701 e Hipersensibilidad por ABC

•Especificidad confirmada por test cutáneo

•Episodios con sospecha clínica (%): 3,4 (test) vs 7,8 (p<0.001)

•Confirmados (%): 0 (test) vs 2,7% (p<0.001)

VPN: 100% - VPP: 48%

Mallal S y col, IAS 2007


HSA - Mecanismo postulado

Reconocimiento antigénico

metabolitos del ABC por HLA B 5701(antes de la activación a Carbovir 3P)

Ly T α/β o Ly T ɣ/δ

Reacción de Hipersensibilidad


HIBA - Resultados

• 128 pacientes tipificados hasta abril 2010 • PCR – SSP

HLAB 57 Negativo B 5701(–) n=120HLAB 57 Positivo Secuenciación

B 5701(+)n=8

4/8 Tenían rash

Previo al test


HIBA - Resultados IIReacción de hipersensibilidad

HLA B 5701 +

HLA B 5701 -

Positiva 4 0 4

Negativa 1 120 121

No evaluable (no recibieron ABC)

3 0 3

TOTALES 8 120 128

Valor predictivo negativo 100%


Guías de tratamiento antirretroviral Con qué empezar

• Regímenes preferidos• TDF/FTC + EFV

• TDF/FTC + ATV/r• TDF/FTC + DRV/r• TDF/FTC + RAL

• ABC/3TC + EFV

• AZT/3TC + EFV


Farmacogenómica, farmacoproteómica

• Etapas iniciales de desarrollo• No es un fin en si mismo• Instrumento útil para la identificación de la droga

y la dosis más beneficiosas para el paciente

• Interés creciente: Senado EEUU (2006): Ley de Genomica y Medicina Personalizada y establecimiento del Programa GPS (GenomicPrescribing System)


“Si no fuese por la gran variabilidad entre los individuos la medicina sería sólo ciencia y no arte”

Sir William Osler, 1892.

farmacogenómica de drogas antiinfecciosas - sap.org.ar · isoenzimas de cyp en farmacología....

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