farmacología -far 206 fármacospara el tratamientode las
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Farmacología -Far 206Fármacos para el tratamiento de
las epilepsias
PROFESORAS:LEIDA BARRIOS/ROSA BUITRAGO
http://www.youtube.com/watch?v=omy-REwQ_0A
Generalidades• Desórdenes comunes devastantes• Afectan entre el 1% de la población• Se han identificado cerca de 40 formas de epilepsias• Terapias disponibles son sintomáticas• No se conoce la terapia profiláctica efectiva ni la cura• Problemas con la adherencia al tratamiento: terapia a largo plazo + efectos adversos• Grandes esfuerzos en busca de nuevos fármacos: mecanismos celulares, genéticos y moleculares responsables de hiperexcitabilidad
Crisis epiléptica• Del latin “Sacire”: tomar posesión de • Seizure
• Fenómeno paroxístico debido a descargas anormales, excesivas e hipersincrónicas de un grupo de neuronas del SNC• Llamativa actividad convulsiva• Fenómenos de experiencia subjetiva difíciles de advertir por un observador
Crisis epilépticas•Parciales• 60%• Tumores•Malformaciones•Daño por traumas
•Generalizadas• 40%•Genético
Crisis epilépticas focales y generalizadas
Epilepsia• Trastorno en el que una persona tiene crisis epilépticas recurrentes e impredecibles debido a un proceso crónico
Clasificación de las crisis epilépticas
• Crisis epilépticas parciales• Parciales simples• Parciales complejas
• Crisis Generalizada:• Ausencias• Mioclónicas• Tonicoclónicas
: http://www.youtube.com/watch?v=GQh6PF3cSm0
Descarga anormal• Incremento en la transmisión mediada por neurotransmisores excitatorios• Glutamato: Aumenta concentración de Calcio y de enzimas dependientes de calcio. La descarga epiléptica repetitiva :Excitotoxicidad asociada a muerte neuronal• Acetilcolina
• Alteraciones en la actividad de GABA
La terapia farmacológica actual es efectiva en
el 70 – 80% de lospacientes
Mecanismos moleculares responsables de las crisis epilépticas
Aspectos terapéuticos• Antiepiléptico ideal debería suprimir todas las crisis epilépticas sin causar efectos adversos
• Medicamentos no solo fallan en controlar las crisis sino que producen importantes efectos adversos: desde leves hasta muerte por anemia aplástica y falla hepatica
• Ideal un solo fármaco
• Control completo: 50%, mejoría significativa: 25%
Por brevedad de las crisisNo es pràctico tratamiento
agudo, salvoen estatus epilepticus
El uso debe ser crónico:Disminuyen intensidad y frecuencia
de crisis
Elección del tratamiento
Tomado de: http://es.slideshare.net/michaelleandresquispe/antiepilpticos-enf-2014 Consultada: 12/9/14
Fármacos usados en epilepsia
Mecanismos de acción
• Prolongación del estado inactivado de canales de Na+
• Inhibición de canales de Ca+2
tipo T• Modulación (+) de canales
de K+,
• Acciones en receptores GABA• Modulación de metabolismo
de GABA• Inhibición de recaptura de
GABA
• Bloqueo de receptor NMDA ó de AMPA
Inhiben la descarga rápida y repetitiva de
las neuronas que caracterizan éstas
crisis
1)Modulación de canales de cationes (Na+,K+,Ca++).
2)Potenciación de la neurotransmisión Gabaérgica:
3) Reducción de la neurotransmisión excitatoria mediada por glutamato
4)Modulación de liberación sináptica a través de acciones en la proteína de vesícula SV2A ó canales de Ca++ conteniendo la subunidad α2δ
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTICONVULSIVANTES
Tomado de: http://es.slideshare.net/michaelleandresquispe/antiepilpticos-enf-2014 Consultada: 12/9/14
2
1
1
3
1. Prolongación de la inactivación de canales de sodio
• Suprimen la despolarizacion repetitivade altas frecuencias:
• Fenitoina• Carbamazepina• Lamotrigina• Oxcarbacepina• Acido valproico• Topiramato• Zonisamida• Lacosamida• Rufinamida
Tomado de: Goodman and Guillman`s The Pharmacological basis of Therapeutics. 13th Edition, McGraw Hill, 2018
1. Reducción de corrientes de calcio tipo T
• Reducen corriente marcapaso responsable del ritmo talámico:• Etosuximida• Dimetadiona• Lamotrigina• Ácido valproico• Zonisamida
Tomado de: Goodman and Guillman`s The Pharmacological basis of Therapeutics. 13th Edition, McGraw Hill, 2018
2. Potenciación de la inhibición mediada por GABA
1) Reducción de la biotransformación de GABA o de su recaptura:• Vigabatrina• Acido valproíco• Tiagabina
2. Actúan presinapticamente para promover liberación de GABA • Gabapentina (blanco en
investigación)• Pregabalina (similar a Gabapentina)
3. Aumenta corriente postsináptica de GABA• Topiramato4) Favorecen la actividad de GABA:• Barbitúricos y benzodiacepinasTomado de: Goodman and Guillman`s The Pharmacological basis of
Therapeutics. 13th Edition, McGraw Hill, 2018
• Bloqueo del receptor AMPA: Topiramato y Fenobarbital• Bloqueo del receptor NMDA: (Felbamato), Remacemida
• Inhibición de la liberación de Glutamato:Lamotrigina,
(Fenitoina), Fenobarbital
3) Reducción de la neurotransmisión excitatoria mediada por glutamato
4)Modulación de liberación sináptica a través de acciones en la proteína de vesícula SV2A -Leviracetam- ó canales de Ca+2conteniendo la subunidad α2δ-Pregabalina
Farmacocinética
Farmacocinética
Efectos adversos
Fenobarbital• Irritabilidad e hiperactividad en niños• Agitación y confusión en ancianos• Rash escalatiforme
• Su uso en la prevención de crisis convulsivas por fiebre:• 2 – 4% de niños una experiencia convulsiva por fiebre• De estos 25 a 35% repetirán la convulsión• Solo 2 – 3 % se convertirán en epilépticos
Uso de benzodiacepinas en estatus epilepticus y otras crisis• Lorazepam, •Diazepam,• Clonazepam
• Lorazepam, diazepam, difenilhidantoina y fenobarbital: estatus epilepticus
• Clonazepam: • Crisis de ausencias• Crisis mioclonicas
Limitaciones:Sedación
Hiperactividad en niños
Otros fármacos usados en epilepsia:
• Oxcarbazepine mecanismo de acción similar a CBZ, débil inductor enzimático, no es autoinductor. Precaución con AO
• Pregabalina (similar a gabapentina)No es metabolizado, no interacciona con otros fármacos.
• Levetiracetam. Su mecanismo se desconoce, se sugiere la unión a la vesícula sináptica SV2A. Sin interacciones o acciones sobre CYP
Otros fármacos usados en epilepsia:
• Tiagabina: Inhibe recaptura de GABA (Inhibe GAT-1). Substrato de CYP3A4. Somnolencia, tremores.
• Topiramato:Además de mecanismo vinculado a canales de Na+, activa corrientes hiperpolarizadoras de K+, aumenta corrientes postsinápticas de GABA y limita acción de Glutamato sobre AMPA.
Otros fármacos usados en epilepsia: • Zonisamida: Inactivación de Na+ y de corrientes de Ca++.
Elevada vida media 63 hrs. Substrato de CYP 3A4. Somnolencia y cálculos renales, acidosis metabólica
• Lacosamida: Prolonga inactivación de canales de Sodio, se une a collapsina (proteína mediadora de respuesta 2: crmp-2) (fosfoproteina involucrada en la diferenciacion neuronal y en el crecimiento de axones)
• Rufinamida: Prolonga inactivación de canales de Sodio
• Acetazolamida: utilizada en ausencias, rápida tolerancia