Farmacología Farmacología antituberculosaantituberculosa

Farm. Verónica Curras – Hospital Muñiz - 2010

Drogas de Primera LíneaDrogas de Primera Línea

Isoniazida (H)Isoniazida (H) Rifampicina (R) Rifampicina (R) Etambutol (E)Etambutol (E) Pirazinamida (Z)Pirazinamida (Z) Estreptomicina (S) Estreptomicina (S)

ISONIAZIDAISONIAZIDA

Específica para Específica para M tuberculosisM tuberculosis Inhibe la síntesis de ácidos micólicos Inhibe la síntesis de ácidos micólicos

del bacilo (pérdida de viabilidad)del bacilo (pérdida de viabilidad) Metabolismo por acetilación e Metabolismo por acetilación e

hidroxilación, sujeto a polimorfismo hidroxilación, sujeto a polimorfismo genético. genético.

Isoniazida - RAMIsoniazida - RAM

Alteración hepática (semanas 4 a 8) Alteración hepática (semanas 4 a 8) con hepatitis y necrosiscon hepatitis y necrosis Mayor incidencia en personas mayores, Mayor incidencia en personas mayores,

pacientes alcohólicos o asociación con pacientes alcohólicos o asociación con otros fármacos hepatotóxicos (R y Z)otros fármacos hepatotóxicos (R y Z)

Si hay aumento de transaminasas x 5 se Si hay aumento de transaminasas x 5 se sugiere suspender la medicaciónsugiere suspender la medicación

Alteraciones neurológicas:Alteraciones neurológicas: Relacionadas con la depleción de Relacionadas con la depleción de

vitamina B6vitamina B6 Neuritis periféricaNeuritis periférica Neuritis ópticaNeuritis óptica ParestesiaParestesia Encefalopatía tóxicaEncefalopatía tóxica

Isoniazida - RAMIsoniazida - RAM

RifampicinaRifampicina

ATB de amplio espectroATB de amplio espectro Inhibe la síntesis de ARN, alterando Inhibe la síntesis de ARN, alterando

los ribosomas de los bacilos. los ribosomas de los bacilos. Administrar en ayunas, el alimento Administrar en ayunas, el alimento

reduce la velocidad y cantidad reduce la velocidad y cantidad absorbidaabsorbida

Fuerte inductor enzimáticoFuerte inductor enzimático

Rifampicina - RAMRifampicina - RAM

Alteraciones gastrointestinalesAlteraciones gastrointestinales Erupción cutáneaErupción cutánea Dolores musculares/articularesDolores musculares/articulares Alteraciones hepáticasAlteraciones hepáticas Anemia hemolíticaAnemia hemolítica Las secreciones pueden teñirse de Las secreciones pueden teñirse de

rojo / naranjarojo / naranja

Rifampicina – Rifampicina – Interacciones Interacciones

Disminuye las Cp de:Disminuye las Cp de: Anticonceptivos oralesAnticonceptivos orales Anticoagulantes oralesAnticoagulantes orales HipoglucemiantesHipoglucemiantes DigoxinaDigoxina ItraconazolItraconazol Inhibidores de proteasaInhibidores de proteasa

EtambutolEtambutol

Bacteriostático (inhibición síntesis Bacteriostático (inhibición síntesis de ARN)de ARN)

Desarrollo lento de resistenciaDesarrollo lento de resistencia Se excreta principalmente sin Se excreta principalmente sin

metabolizarmetabolizar Alta eficacia en cepas R a H y RAlta eficacia en cepas R a H y R

Etambutol - RAMEtambutol - RAM

Baja toxicidadBaja toxicidad Reacciones de hipersensibilidadReacciones de hipersensibilidad Con dosis > 15 mg/kg: neuritis Con dosis > 15 mg/kg: neuritis

retrobulbar con disminución de la retrobulbar con disminución de la agudeza visualagudeza visual

EstreptomicinaEstreptomicina

Aminoglucósido, bacteriostáticoAminoglucósido, bacteriostático Inhibe la síntesis de proteínasInhibe la síntesis de proteínas Actúa sobre los bacilos de Actúa sobre los bacilos de

localización intracelularlocalización intracelular Administración intramuscularAdministración intramuscular

PirazinamidaPirazinamida

Bactericida en medio ácido: eficacia Bactericida en medio ácido: eficacia máxima en bacilos de localización máxima en bacilos de localización intracelularintracelular

RAM: hepatotoxicidad dosis RAM: hepatotoxicidad dosis dependiente, artralgias, fiebre, dependiente, artralgias, fiebre, fotosensibilidad, hiperuricemiafotosensibilidad, hiperuricemia

Fármaco Fármaco Dosis/Dosis/

díadía PresentaciónPresentación ObservacionesObservaciones

IsoniazidaIsoniazida

5 5 mg/kg/dmg/kg/díaía

comprimidos 100 y comprimidos 100 y 300 mg300 mg

no administrar con no administrar con alimentosalimentos

RifampicinaRifampicina

10/mg/kg/10/mg/kg/díadía cápsulas 300 mgcápsulas 300 mg

no administrar con no administrar con alimentosalimentos

   jarabe 20 mg/mljarabe 20 mg/ml   

EtambutolEtambutol

20 20 mg/kg/dmg/kg/díaía comprimidos 400 mgcomprimidos 400 mg   

PirazinamidPirazinamidaa

25 25 mg/kg/dmg/kg/díaía comprimidos 250 mgcomprimidos 250 mg   

EstreptomiciEstreptomicinana

15 15 mg/kg/dmg/kg/díaía fco amp 1 gr.fco amp 1 gr.   

Resistencia a Resistencia a tuberculostáticostuberculostáticos

Multirresistencia (TB MR):Multirresistencia (TB MR):

TBC producida por cepas resistentes a TBC producida por cepas resistentes a Isoniazida y RifampicinaIsoniazida y Rifampicina

Extremadamente resistente (TB XDR)Extremadamente resistente (TB XDR)

TBC: resistencia añadida a alguna TBC: resistencia añadida a alguna fluoroquinolona y a una droga fluoroquinolona y a una droga inyectable de 2° línea.inyectable de 2° línea.

Drogas de Segunda LíneaDrogas de Segunda Línea QuinolonasQuinolonas

LevofloxacinaLevofloxacina CiprofloxacinaCiprofloxacina OfloxacinaOfloxacina MoxifloxacinaMoxifloxacina

EtionamidaEtionamida CicloserinaCicloserina PASPAS Aminoglucósidos Aminoglucósidos

AmikacinaAmikacina KanamicinaKanamicina

Quinolonas Quinolonas

Indispensables para tratamiento de TB MRIndispensables para tratamiento de TB MR Moxifloxacino es la que tiene mayor Moxifloxacino es la que tiene mayor

actividad contra actividad contra M tuberculosisM tuberculosis Mayor experiencia con Levofloxacina en TB Mayor experiencia con Levofloxacina en TB

MRMR

LevofloxacinaLevofloxacina Ciprofloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Ofloxacina MoxifloxacinoMoxifloxacino

Quinolonas Quinolonas

Inhiben la ADN girasa (enzima que Inhiben la ADN girasa (enzima que prepara el ADN para la prepara el ADN para la transcripción, bloqueando su síntesistranscripción, bloqueando su síntesis

Buena absorción p.o., no alterada Buena absorción p.o., no alterada por alimentos. por alimentos.

Metabolismo: Ofloxa y Levofloxa se Metabolismo: Ofloxa y Levofloxa se eliminan sin metabolizar (ajustar en eliminan sin metabolizar (ajustar en IR)IR)

Quinolonas - RAMQuinolonas - RAM

Molestias GIMolestias GI Alteraciones hematológicasAlteraciones hematológicas Aumento de transaminasasAumento de transaminasas Cristaluria Cristaluria Acumulación en cartílago articular Acumulación en cartílago articular

(tendinitis)(tendinitis) Evitar su uso en niños y Evitar su uso en niños y

adolescentes, IH o IR graves, adolescentes, IH o IR graves,

FármacFármaco o

Dosis Dosis DiariaDiaria PresentaciónPresentación

ObservacioneObservacioness

CiproCipro

1000 - 1000 - 1500 1500 mg/díamg/día comp 500 mgcomp 500 mg

no administrar no administrar con con

antiácidos, antiácidos, ajustar dosis ajustar dosis

en IRen IR

OfloxaOfloxa 600 - 800 600 - 800 mg/díamg/día

comp 200 y 400 comp 200 y 400 mgmg

LevofloxLevofloxaa

500 500 mg/díamg/día

comp 500 mg y comp 500 mg y amp 500 mgamp 500 mg

MoxifloMoxifloxaxa

400 400 mg/día mg/día comp 400 mgcomp 400 mg

EtionamidaEtionamida

Derivado del Ac. Isonicotínico Derivado del Ac. Isonicotínico Administración p.o., metabolismo Administración p.o., metabolismo

hepáticohepático Uso limitado por alta incidencia de Uso limitado por alta incidencia de

RAM: alteraciones GI, neurológicas, RAM: alteraciones GI, neurológicas, hepatotoxicidadhepatotoxicidad

Dosis: 15 mg/kg/díaDosis: 15 mg/kg/día Presentación: comp 250 mgPresentación: comp 250 mg

CicloserinaCicloserina

Inhibe la síntesis de pared bacterianaInhibe la síntesis de pared bacteriana Buena absorción oralBuena absorción oral RAM neurológicas: crisis convulsivas, RAM neurológicas: crisis convulsivas,

alteraciones visuales, tembloresalteraciones visuales, temblores RAM psiquiátricas: reacciones RAM psiquiátricas: reacciones

psicóticas en hasta 10% de los psicóticas en hasta 10% de los pacientespacientes

Dosis: 10 – 15 mg/kg/díaDosis: 10 – 15 mg/kg/día Presentación: Cáp 250 mgPresentación: Cáp 250 mg

P.A.S.P.A.S.

Derivado del ac. SalicílicoDerivado del ac. Salicílico Bacteriostático débil selectivo para M Bacteriostático débil selectivo para M

tuberculosistuberculosis Asociado a H y S retrasa el desarrollo Asociado a H y S retrasa el desarrollo

de resistenciade resistencia RAM gastrointestinales muy frecuentesRAM gastrointestinales muy frecuentes Dosis: 200 mg/kg/día (max: 12 gr/día)Dosis: 200 mg/kg/día (max: 12 gr/día) Presentación: comp 1 gr. Presentación: comp 1 gr.

AminoglucósidosAminoglucósidos

Amikacina: sustituto de S en casos Amikacina: sustituto de S en casos de Resistencia, aunque tiene mayor de Resistencia, aunque tiene mayor toxicidadtoxicidad

Kanamicina: menor actividad que Kanamicina: menor actividad que amikacinaamikacina

Presentan resistencia cruzadaPresentan resistencia cruzada

RAM: ototoxicidad, nefrotoxicidadRAM: ototoxicidad, nefrotoxicidad

Otros FármacosOtros Fármacos

Linezolid: activa in vivo contra Linezolid: activa in vivo contra especies de micobacterias. Uso especies de micobacterias. Uso limitado por escasa experiencia y limitado por escasa experiencia y toxicidad a largo plazo toxicidad a largo plazo (hematológicos y neurológicos)(hematológicos y neurológicos)

GrupoGrupo Grupo TerapéuticoGrupo Terapéutico Fármaco Fármaco

11 Antituberculosos orales primera líneaAntituberculosos orales primera línea IsoniacidaIsoniacida

RifampicinaRifampicina

EtambutolEtambutol

PirazinamidaPirazinamida

22 Antituberculosos inyectablesAntituberculosos inyectables EstreptomicinaEstreptomicina

KanamicinaKanamicina

AmikacinaAmikacina

CapreomicinaCapreomicina

33 FluoroquinolonasFluoroquinolonas OfloxacinaOfloxacina

LevofloxacinaLevofloxacina

MoxifloxacinaMoxifloxacina

Clasificación jerárquica de los fármacos antituberculosos según OMS

GrupoGrupo Grupo TerapéuticoGrupo Terapéutico Fármaco Fármaco

44 Antituberculosos orales segunda líneaAntituberculosos orales segunda línea EthionamidaEthionamida

ProtionamidaProtionamida

CicloserinaCicloserina

TerizidonaTerizidona

PASPAS

55 Agentes con un rol poco claro en el Agentes con un rol poco claro en el tratamientotratamiento

ClofazimineClofazimine

LinezolidLinezolid

Amoxicilina/Amoxicilina/ClavulanicoClavulanico

ThioacetazonaThioacetazona

Imipenem/CilastatinaImipenem/Cilastatina

ClaritromicinaClaritromicina

Altas dosis isoniacidaAltas dosis isoniacida

Esquema de Tratamiento para TBC MDR según OMSEsquema de Tratamiento para TBC MDR según OMS

Paso 1Paso 1: Utilizar algún fármaco del grupo 1 que sea seguro (pirazinamida, : Utilizar algún fármaco del grupo 1 que sea seguro (pirazinamida, etambutol), si un agente de primera línea tiene alta probabilidad de resistencia, etambutol), si un agente de primera línea tiene alta probabilidad de resistencia, no debe usarse.no debe usarse.

Paso 2Paso 2: Más un fármaco inyectable del grupo 2 (kanamicina, amikacina, : Más un fármaco inyectable del grupo 2 (kanamicina, amikacina, capreomicina o estreptomicina), agregar el agente inyectable sobre la base de capreomicina o estreptomicina), agregar el agente inyectable sobre la base de su sensibilidad y el historial de tratamiento, evitar en lo posible estreptomicina su sensibilidad y el historial de tratamiento, evitar en lo posible estreptomicina debido a las altas tasas de resistencia y a la mayor incidencia de ototoxicidad.debido a las altas tasas de resistencia y a la mayor incidencia de ototoxicidad.

Paso 3Paso 3: Mas una Fluoroquinolona ( Levofloxacina, moxifloxacina y ofloxacina), : Mas una Fluoroquinolona ( Levofloxacina, moxifloxacina y ofloxacina), añadir teniendo en cuenta la sensibilidad y el historial de tratamiento. En los añadir teniendo en cuenta la sensibilidad y el historial de tratamiento. En los casos en los que hay resistencia a ofloxacina o sospecha de XDR-TB utilizar una casos en los que hay resistencia a ofloxacina o sospecha de XDR-TB utilizar una fluoroquinolona de última generación.fluoroquinolona de última generación.

Paso 4Paso 4: Agregar un agente bacteriostático de segunda linea oral del grupo 4 : Agregar un agente bacteriostático de segunda linea oral del grupo 4 ( PAS, cicloserina, terizadone, etionamida, protionamida), Agregar hasta que ( PAS, cicloserina, terizadone, etionamida, protionamida), Agregar hasta que haya al menos cuatro drogas que sean efectivas, esto esta basado en haya al menos cuatro drogas que sean efectivas, esto esta basado en tratamientos previos realizados por el paciente, perfil de efectos adversos y tratamientos previos realizados por el paciente, perfil de efectos adversos y costo. costo.

Paso 5Paso 5: Considerar el uso de alguna droga alternativa del grupo 5 (Clofazimina, : Considerar el uso de alguna droga alternativa del grupo 5 (Clofazimina, Linezolid, Amoxicilina-Clavulánico, altas dosis de isoniacida, Claritromicina, Linezolid, Amoxicilina-Clavulánico, altas dosis de isoniacida, Claritromicina, Imipenem-Cilastatina,Imipenem-Cilastatina,

En caso de no encontrar cuatro drogas efectivas para el tratamiento entre los En caso de no encontrar cuatro drogas efectivas para el tratamiento entre los grupos 1-4 se sugiere utilizar al menos dos drogas del grupo 5 y consultar con grupos 1-4 se sugiere utilizar al menos dos drogas del grupo 5 y consultar con un experto en el tratamiento de la MDR-TB.un experto en el tratamiento de la MDR-TB.

Management of MDR-TB : A field guide : A companion document to guidelines for programmatic management of Management of MDR-TB : A field guide : A companion document to guidelines for programmatic management of drug-resistant tuberculosis : integrated management of adolescent and adult illness (IMAI). drug-resistant tuberculosis : integrated management of adolescent and adult illness (IMAI). WHO/HTM/TB/2008.402aWHO/HTM/TB/2008.402a

Esquema de Tratamiento para TBC XDR según OMS

1. Utilice cualquier fármaco del grupo 1 que pueden ser efectivo.

2. Use un agente de inyectables al cual la cepa es sensible y considere extender su uso (12 meses o si es posible la totalidad tratamiento). Si la cepa es resistente a todos los agentes inyectables, se recomienda utilizar uno que el paciente no ha utilizado nunca.

3. Utilice una fluoroquinolona de última generación como moxifloxacina.

4. Use todos los agentes del Grupo 4 que no se han utilizado ampliamente en un

régimen anterior o cualquiera que pueda ser efectivo.

5. Use dos o más agentes del Grupo 5.

6. Considere la posibilidad de altas dosis de tratamiento con isoniazida si la resistencia de bajo nivel es documentada.

7. Considere la posibilidad de la cirugía adyuvante si hay enfermedad localizada.

8. Asegúrese de fuertes medidas de control de la infección.

9. Tratar el VIH.

10. Proporcionar una vigilancia global y adecuado soporte para facilitar una efectiva adherencia.