Farmacología clínica

Dr. Estrada

En letra más clara se encuentra lo que ha sido tomado literal de la transcri del año anterior, pq el Dr del todo no lo mencionó este

año

La farmacología clínica estudia el efecto terapéutico o tóxico que uno quisiera manipular o eventualmente evitar, o

bien si una posible interacción ha de disminuir el rendimiento del fármaco (Fx), por ejemplo la interacción tan importante

en la clínica entre el Omeprazol y el Plavix® (Clopidogrel) en donde el primero disminuye importantemente la absorción

del Plavix® generando inadecuado control del paciente. Todo que estudia la farmacología clínica es y debe ser respaldado

con evidencia.

La farmacocinética se refiere a todos los procesos por

los cuales pasa un medicamento antes de ser

utilizado y de llegar al estado estacionario (SS) y

cómo se logra mantener estable para que puede

ejercer su acción sobre el receptor; y por ende este

concepto se relaciona más con la clínica; mientras

que la farmacodinamia se refiere más a los

mecanismos de acción de cada Fx, a la interacción

propiamente entre el receptor y la droga, y para que

cada Fx ejerza su acción se tiene que garantizar c/u de

los procesos de la farmacocinética adecuadamente.

Por tanto farmacocinética en la clínica incluye la dosis

adecuada, la absorción, que logre alcanzar la

concentración terapéutica, que se distribuya

adecuada-mente y el aclaramiento (Fig.2)

Otro tema que debemos tener claro, son los conceptos de fármacos

tiempo dependientes o concentración dependientes, en donde los últimos,

con un pico de concentración logran ejercer su efecto, mientras que los

primeros se requiere que el Fx se mantenga siempre sobre una

concentración inhibitoria mínima (MIC) determinada.

Recordando, el Dr mencionó algunos fármacos tiempo dependientes

(T>MIC) como los Beta lactámicos entre éstos la Penicilina y

Carbapenemes, y otros Concentración dependiente (Cmáx/MIC) como las Quinolonas y los Aminoglucósidos.

Es por ello que por ejemplo en Neumonías se deja Penicilina o Cefotaxime cada 8 horas mientras que para administrar

Amikacina es una dosis diaria (aminoglucósido). Hay un umbral que es la concentración mínima inhibitoria y es lo mínimo

Fig.1. Sólo por saber, el dr no lo dijo pero el gráfico en la realidad

es del Katzung (pp47) y es de la teofilina. El estado estacionario

(SS) deseado en este Fx es de 10 mg/L. La línea negra muestra la

concentración que se alcanza en infusión IV si doy X dosis, la línea

naranja muestra cómo se alcanza el SS si dosifico c/8hrs en cierta

dosis, mientras que la línea azul muestra lo mismo pero

dosificando c/24 hrs y con mayor dosis; notar como en los 3 casos,

cambiando la dosificación y la vía, se puede alcanzar el SS

adecuado.

Fig.2. Farmacocinética y farmacodinamia

eficaz a lo que se debe llegar en los Fx tiempo dependiente; mientras que la Cmáx es lo que prevalece en los Fx

concentración dependiente

El Dr muestra el siguiente gráfico (Fig.3) donde

se ilustra un ATB tipo aminoglucósido que

muestra varios parámetros importantes:

- CMT: concentración mínima tóxica. Es el

nivel mínimo de medicamento que puede

llegar a provocar toxicidad. Umbral

necesario para que el Fx alcance un nivel

sanguíneo y genere efecto

- MIC: concentración mínima inhibitoria o

concentración mínima eficaz (CME)

- Período de latencia: tiempo durante el cual

no se han alcanzado los efectos terapéuticos, no se he llegado al CME ó MIC.

- Índice Terapéutico (IT): medida del margen de seguridad de un Fx. Es es la relación entre las dos variables anteriores

tal que:

IT= CMT/CME.

Hay medicamentos con IT estrechos por lo que hay que tener mucho cuidado para no llegar al nivel tóxico y tampoco dar

dosis subterapéuticas por lo tanto hay que estarlos midiendo en sangre; mientras que también existe con IT amplios que

permiten una dosificación más variable.

El siguiente es el esquema que vamos a retomar a

lo largo de la clase, de los procesos que le ocurren

a todo Fx: doy una dosis, se tienen que 1) liberar

(p.ej forma farmacéutica en tabletas con cubierta

entérica, etc) y 2) absorber e ingresar al sitio de

distribución (en este caso siempre se asume que

es al torrente circulatorio, modelo ideal

monocompartimental). Luego puede existir una

parte de dicho Fx que se distribuye a sitios

reservorio como la grasa (como en el adulto

mayor) y ya sería estableciendo un modelo

bicompartimental.

Hay una serie de medicamento que está libre,

ejerciendo su efecto o bien otra parte que esté siendo metabolizada.

Absorción

Parámetros que modifican la absorción:

- Vida media de absorción (t ½ a) es decir qué tanto se absorbe y cuánto tarda en hacerlo (tiempo que se ocupa para

que el 50% que se administró se absorba), por ejemplo hay medicamentos con cubiertas entéricas que tardan mucho en

absorberse comparados con los que están en solución. Ello explica por qué el paciente tiene un efecto más rápido con

uno que con otro.

CMT

Fig.3. Parámetros que afectan la potencia antibiótica

Fig.4. Proceso farmacocinética

Según lo anterior, hay una constante de absorción (Ka) que es diferente para cada fármaco y está basado en trabajos

con fármacos administrados por vía oral estandarizados. En un fármaco que tiene una constante de absorción alta, la

vida media de absorción disminuye, quiere decir que la velocidad de absorción en un fármaco que tiene constantes altas

es alta (se absorbe mucho en poco tiempo), porque es proporcional y está relacionado con la vida media, si tiene una

vida media corta la velocidad de absorción es rápida.

Hay medicamentos a los cuales puedo modificarles la constante de absorción (Ka). Por ejemplo si tiene algún problema

intestinal, o puedo modificarlo con otros fármacos o con algunos alimentos, como por ejemplo con el alcohol, que si uno

come grasas no se le sube tan rápido, esto quiere decir, que se puede retardar el vaciamiento gástrico modificando una

barrera en farmacocinética.

Y recordando que antes de que se absorba, se debe indicar la dosis adecuada (variable que más modificamos); de modo

que:

Cantidad absorbida (CA) = dosis (D) x Biodisponibilidad (f)

- Vía de administración (ver Fig.5) la cual afecta importantemente la absorción, de manera que algunos Fx no se dan en

ciertas vías porque no son factibles o que solo se pueden administrar en ayunas si son VO, etc. El medicamento ideal es

el que llega a su sitio de acción un 100%, lo cual puede alcanzarse si es intravenoso (IV). Por lo tanto en ensayos clínicos,

para comparar la eficacia de un Fx con una vía específica se comparan el área bajo la curva (AUC) con la AUC vía IV; por

ejemplo si el Omeprazol IV se absorbe una equis cantidad, al indicar la absorción VO se indica en un porcentaje, que sería

comparado con el total que se absorbió IV, De lo anterior, las siguientes fórmulas:

f absoluta = AUC extravenoso / AUC intravenoso f relativa = AUC extravenoso / AUC referencia

Extravenoso ese refiere a cualquier otra vía, llámese

oral, intramuscular, etc.

A la hora de prescribir hay que tener en cuenta que:

si tengo un medicamento “A” vía oral que tiene una

biodisponibilidad ó f = 20% (es decir que sólo llega

al sitio de acción el 20% del intravenoso, una vez

finalizado el proceso de absorción y sin tomar en

cuenta el metabolismo que sufra posteriormente) y

quiero que se aumente la CANTIDAD ABSORBIDA,

lo lógico sería aumentar la dosis siempre respetando

el IT, pues la biodisponibilidad (f) en un determinada

vía de administración es poco modificable en la

práctica (el Dr menciona que de hecho para la biodisponibilidad hay tablas ya establecidas para cada Fx, por lo tanto este

parámetro es poco modificable, lo aumentaría por ejemplo con calor en una administración percutánea pero es menos

lo que se puede hacer). Otra forma para mejorar la acción del fármaco en su sitio respectivo es disminuyendo al máximo

las interacciones. .

En la Fig 5 se aprecia como la vía de administración intramuscular tiene un patrón bastante similar al intravenoso, con un

pico máximo una vez que se absorbe pero con una eliminación más lenta. La administración oral que es una curva muy

estable, lo cual permite hacer dosificaciones menores. Y por último está la forma subcutánea que depende mucho del

Fig 5. Concentración del Fx de acuerdo a la vía de administración

sitio, como por ejemplo los parches (como los de estrógeno) que si están en una zona de mucha vasodilatación se absorbe

más rápido y en si se absorbe muy rápido ya la curva no sería tan aplanada como se ve en la imagen, y además podría

conllevar mayores eventos adversos.

**LO SIGUIENTE ES MUY IMPORTANTE!!! Factores que modifican la absorción:

- Fisiológicos

o Edad: no es lo mismo un neonato con una maduración incompleta de citocromos o del epitelio intestinal a

un adulto mayor que probablemente tenga atrofia.

o Embarazo: hay alteración enzimática y además la progesterona genera edema intestinal.

o Vaciamiento gástrico: algunos medicamentos como el Plasil aumentan el vaciamiento gástrico y podría

acentuar los efectos tóxicos de otros medicamentos que puede estar tomando un paciente. Influye en qué

tanto se absorbe el fármaco y más que todo, en la vida media de absorción.

- Patológicos

o Alteraciones hepáticas: metabolismo enlentece por ejemplo

o Alteraciones del TGI: Cirugía o enfermedades (Sd. de malabsorción, enfermedad celíaca)

- Iatrogénicos

o Fármacos que se utilicen para modular la absorción como tal.

o Citocromos a nivel intestinal.

- Superficie de absorción: a nivel intestinal y gástrico.

- pH: intestinal y gástrico.

- Sitio y ruta de absorción: Si utiliza una ruta metabólica o no, transporte facilitado o no.

Bioequivalencia

Recordando los conceptos de biodisponibilidad absoluta y relativa; se debe tener en cuenta que la primera se utiliza

para comparar un fármaco de administración intravenosa versus el mismo fármaco en administración diferente a la IV

(para saber cuánto fármaco está llegando en sangre). Mientras que por otra parte la biodisponibilidad relativa compara

dos fármacos con la misma vía de administración pero uno de éstos parámetros es un patrón ya establecido; por ejemplo

si se tiene un grupo de Fx antihipertensivos y se va a agregar un Fx nuevo, para comprobar que tenga la misma variable

farmacocinética de ABSORCIÓN se utiliza la f relativa.

o Bioequivalencia fármacocinética:

Existen fármacos que imitan la forma farmacéutica original. Con base en un mismo

principio farmacéutico, para saber si son igual de efectivos, se compara su bioequivalencia. Para esto se

comparan la biodisponibilidad absoluta, la biodisponibilidad relativa o bien la velocidad (que incluye la Tm+áx y Cmáx)

y la cuales no deben variar ± de un 20%.

o Bioequivalencia terapéutica: Es la bioequivalencia farmacocinética + otros dos términos: eficacia y la tolerabilidad. La eficacia mide en gran parte la afinidad por el fármaco por el receptor diana, por lo tanto si nos dicen que un

medicamento es exactamente igual a otro simplemente por tener bioequivalencia farmacocinética estamos obligados a

preguntar por la terapéutica pues en la clínica tiene mayor peso la eficacia y la tolerabilidad.

Importante saber la diferencia entre:

- Eficacia: concepto farmacodinámico, la capacidad de unirse a un receptor y lograr un efecto.

- Efectividad: lo que se ve en la clínica, la capacidad de alcanzar el efecto deseado por ese fármaco.

Metabolismo

Fase I (oxido-reducción e hidrólisis) se pueden dar desde el

punto en el que se da la absorción, como en el intestino.

Entonces no hay que separar esos dos conceptos (absorción

y metabolismo), ya que pueden estar ocurriendo al mismo

tiempo, no son fenómenos aislados. De hecho la vida media

de absorción puede estar limitada por el metabolismo.

La idea del metabolismo es transformar moléculas muy

lipofílicas, que se pueden absorber rápido, en moléculas más

hidrofílicas (darles polaridad), agregando a metabolitos

inactivos, estructuras grandes y polares, para que se puedan

eliminar en orina o bilis.

Distribución

Una vez que el medicamento entra al torrente sanguíneo va a ir a una célula a hacer su efecto, pero en ese torrente

sanguíneo el fármaco puede ir unido a proteínas (más común) o puede ir libre, y es la concentración libre la que va a ser

clínicamente eficaz. Si por ejemplo se tienen proteínas bajas la concentración libre va a ser mayor, por lo que en resumen,

el primer factor a tomar en cuenta en la distribución son las proteínas (albúmina es la más importante, pero no la única).

En situaciones patológicas agudas como una infección pueden disminuir los niveles de albúmina (reactante de fase

aguda negativo), lo que podría representar una ventaja porque aumenta la concentración libre del fármaco.

La albúmina se une más a fármacos ácidos. Es la más importante, la que más interacciones genera y la que más

modifica la curva de distribución.

La alfa glicoproteína se une más a fármacos básicos

Una vez que el medicamento está en el torrente sanguíneo se va a distribuir en 3 compartimentos: IMPORTANTE!!!

Compartimento central: aquel con mayor irrigación, incluye el corazón, grandes vasos, los pulmones y el

cerebro. Algunos meten también hígado, riñón y glándulas endocrinas. Una vez que el fármaco se distribuye allí,

se va a distribuir con menor rapidez, a un segundo compartimento, el periférico.

Fig 6. Venía en la transcri del año pasado, son los conceptos que nos dieron en Farma Básica I.

Compartimentos periféricos: se divide en superficial (piel y tejidos blandos) y profundo (músculo, grasa y

vísceras no tan perfundidas o sitios reservorio).

Sitios Reservorio: como el tejido adiposo ya que hay fármacos muy liposolubles que se pueden almacenar ahí. Hacen

efecto similar a proteínas en plasma. Este va soltando constantemente medicamento al medio. Otros tejidos donde se

hacen reservas: hueso, médula, gónadas.

Volumen de distribución es la relación de la cantidad absorbida (D x f) entre la concentración plasmática

Las variables que afectan la distribución son:

• Concentración máxima (Cmax)

o Dosis de carga vs. Dosis de mantenimiento

El hecho que la Cmáx se mantenga depende del volumen de distribución. Por ejemplo, en un paciente edematoso, el

fármaco se va a diluir. Entonces, la dosis de carga depende de la Cmax, por lo tanto, dependerá de variables de

biodisponibilidad, de qué tanta dosis se absorbió al principio. En cambio la dosis de mantenimiento depende del volumen

de distribución y deberá modificarse de acuerdo a este, que a su vez es modificado por el peso (dado que el VD va a variar

de acuerdo al peso, ya que éste establece la proporción de los compartimentos).

• Obesidad vs. LEC aumentado

o Liposoluble/Hidrosoluble

Un paciente más obeso va a tener más tejido adiposo, lo que aumenta el volumen de distribución de los fármacos

liposolubles y disminuye el de los hidrosolubles, además de que el tejido adiposo va a funcionar como un reservorio para

medicamentos liposolubles como los canabinoides. Entonces en pacientes obesos hay que aumentar la dosis de

mantenimiento de medicamentos liposolubles. Por el contrario, medicamentos hidrosolubles, muy polares, tendrán un

mayor volumen de distribución si el paciente tiene el LEC aumentado, como los pacientes edematosos. Esto explica

porque muchas veces los adultos mayores (más grasa) se intoxican con medicamentos muy polares como la gentamicina

(se concentran más, no se distribuyen tanto) y el mismo caso de por qué las mujeres (más grasas) se intoxican más

fácilmente con OH. Y al contrario, los niños (LEC alto), se intoxican con fármacos muy liposolubles como

benzodiacepinas.

• Unión a proteínas plasmáticas

Ya sea por competencia por el sitio de unión, un mecanismo de reducción o que se elimine más. Siempre se va a

comportar como un reservorio.

Eliminación

Cuando se habla de aclaramiento no sólo se refiere al riñón, también se da a nivel biliar, hepático, en glándulas exocrinas.

Hay fármacos que entre más hay en plasma más se aclara; esos son los que tienen constante de eliminación de orden 1,

pero también hay otros que el mecanismo por el cual se elimina se satura, y esos tienen una constante de eliminación

orden cero (curva más lineal o con mayor pendiente). Esto es importante porque me permite determinar si se debe dar

una dosis de carga y que tan probable es que obtenga un efecto tóxico con el fármaco administrado.

Vida media de eliminación: el tiempo necesario para reducir a la mitad la concentración inicial del fármaco.

• Cl: aclaramiento

• D*f: cantidad absorbida (dosis*biodisponibilidad)

• AUC: área bajo la curva

En resumen los factores que afectan la eliminación son:

• Fisiológicos

o Edad: por ejemplo la maduración renal o hepática de un bebé puede afectar la eliminación, o la pérdida de

la capacidad de eliminación principalmente renal de los adultos mayores.

o Sexo: más que sexo se refiere a la influencia de los estrógenos que puede afectar funciones hepáticas,

mujeres tienen densidad de algunos citocromos distinta a los hombres.

o Embarazo: se aumenta la tasa de filtración glomerular y eventualmente se podrían afectar sitios de

aclaramiento hepático o biliar.

o Ejercicio: aumenta la carga osmótica a nivel renal, lo que podría aclarar medicamentos de una forma más

acelerada.

• Patológicos

o Renal, Hepática, cardiaca o cualquiera otra patología que provoque fallo renal, disfunción hepática o una

mala perfusión de estos órganos.

o Tabaquismo: es un inductor enzimático de CYP1A1 y CYP1A2. Estos metabolizan principalmente las

xantinas. Por eso el paciente que fuma tiene que tomar más café.

• Iatrogénicos

o Fármacos o sustancias que provocan inducción o inhibición enzimática.

o pH urinario: por ejemplo los salicilatos se eliminan más con pH más alcalino.

El siguiente concepto es lo esencial de la clase: Concentración de Estado Estacionario (Css).

Depende de la Cantidad Absorbida (CA) y la frecuencia de administración (ambos conceptos se conocen como Flujo) y

del aclaramiento (Cl). El médico modula la dosis y la frecuencia de administración de un fármaco, mientras que el

paciente por su parte, modifica dos variables: la biodisponibilidad del fármaco y el aclaramiento; al combinar estas 4

variables se alcanza la concentración en el estado estacionario.

El estado estacionario depende de que el fármaco que sale y el que entra al cuerpo se iguale, esto hace un estado

constante de concentración del fármaco, con un nivel de concentración siempre en una dosis terapéutica. Al administrar

un fármaco, luego de 1 vida media se alcanza casi un 50% del estado estacionario y ya con 4-5 vidas medias se logra 98-

99%. La importancia del estado estacionario reside en que permite garantizar que va a haber suficiente exposición del

fármaco al receptor.

El estado estacionario no depende de la dosis de carga porque

la mayor parte de los fármacos tienen cinética de orden 1, una

alta dosis de carga eventualmente se va a eliminar y se deben

dar dosis de mantenimiento para poder mantener la

concentración que se desea.

Lo que me define cual es la frecuencia de dosis o dosis de

carga son las siguientes variables: la concentración

plasmática que se tiene como meta (target Cp), el

aclaramiento del fármaco (CL) y la biodisponibilidad (f) que

hay de ese fármaco, o sea, de cuánto fármaco se absorbe y

cuánto se elimina. Por ejemplo algún antibiótico que no cruce

bien la BHE en el Tx de una meningitis, debe aumentarse la

dosis de CARGA para lograr llegar al sitio de acción, sin

embargo es posible que para las siguientes dosis (de

mantenimiento) no se necesite tanta cantidad pues ya ha

alcanzado el Css. Si se sabe que el aclaramiento del paciente

es normal y constante, y que la absorción se da en una cantidad específica de horas, se puede tomar ese dato como un

intervalo de tiempo. Esto es muy importante para antibióticos, porque se ocupa que el medicamento tenga una MIC

superada, sino no sirve que esté en estado estacionario.

De igual modo se puede determinar cuál es la dosis de carga, que depende de las siguientes variables: la concentración

plasmática objetivo (target), cuanto fármaco se absorbe, y cuanto se distribuye, es por esto que en vez del aclaramiento

(Cl) se debe considerar el volumen de distribución en el estado estacionario (Vss).

Un ejemplo para entender lo anterior es como a veces se cree que si un paciente pierde una dosis de algún Fx (que requirió

dosis de carga en un inicio), algunos creen que por perder dicha dosis se debe volver a dar una dosis carga, y NO pues ya

el paciente había alcanzado el estado estacionario y se regresa de éste sólo después de unas 3 vidas medias; tal y como

sucede con la Levotiroxina® que el paciente puede olvidar tomar una dosis y no pasa nada, pues la vida media de éste Fx

es de unos 7 días. Por el contrario y con un ejemplo extremo, hay fármacos que la vida media es de segundos (como la

epinefrina) por lo tanto en las salas de shock se piden ampollas de epinefrina como cada 3 minutos, pues en este caso sí

debo estar cargando continuamente dado que el tiempo que dura en estado estacionario es ultracorto.

Farmacodinamia

Ya una vez que pasó todo el ADME, el Fx llega y se une a su receptor correspondiente e inician los conceptos de

farmacodinamia. Cuando hablamos de eficacia clínica no implica eficacia terapéutica. Cuando se hable de eficacia,

estamos hablando de respuesta del fármaco, o de su habilidad para desencadenar una respuesta en el receptor.

Objetivamente se puede medir mediante modelos (in vitro), los cuales se pueden representar mediante curvas dosis-

respuesta. Esta respuesta se mide mediante diversos efectores por ejemplo en un fármaco que modifique la respuesta

del músculo liso (vasoconstrictor o vasodilatador) se mide por generación de AMPc.

Eficacia terapéutica es lo que uno valora en la práctica clínica (que un medicamento es eficaz en cierta patología en la

práctica clínica). Se puede tener eficacia clínica SIN eficacia terapéutica.

Fig.7. Como se nota en la fig, el estado estacionario está

más desarrollado para fármacos con cinéticas de orden 1,

porque si se eliminara con cinética de orden cero no va a

ser tan sencillo predecir cuanto se elimina cada cierto

periodo.

El receptor muscarínico circula entre 3 estados: Inactivo ; Activo (1): puede generar una respuesta ; Activo (2) positivo: el

fármaco modula que tan activo va a estar el receptor. Esto también llevó a la comprensión de que hay receptores que

tienen actividad constitutiva, y que algunas moléculas lo que hacen es tener una actividad negativa o inversa sobre ese

receptor = Agonistas inversos. De manera que la gran mayoría de fármacos que conocemos como antagonistas

realmente no lo son y son más bien Agonista Inversos; un ejemplo de lo anterior es la Cimetidina (anti-H2)

Recordar también que sobre estos receptores tendremos actividad de agonistas inversos, parciales y totales que logran

la eficacia máxima.

Dependiendo del sitio puede ser que haya más o menos cantidad de receptores. El típico ejemplo es en un paciente

asmático que algunos no responden a los B-agonistas mientras que otros con una sola intervención resuelven y esto

puede deberse en parte a la exposición de los receptores en el momento y al daño concomitante del tejido involucrado.

Otro ejemplo son los receptores opiodes, los cuales no tienen la misma distribución periventricular que a nivel dorsal.

Eso explica porque se pueden dar fármacos que modulan el dolor a nivel central y otros a nivel periférico.

Lo anterior también trae implicaciones a nivel de eventos adversos, por ejemplo los SERMS que pueden tener

estimulación no desea a nivel de endometrio en mujeres posmenopáusicas.

Fig.8. En la curva dosis respuesta, tenemos representado una dosis eficaz 50 (CE50), es

decir la dosis del fármaco que induce la mitad de la respuesta máxima. La respuesta

máxima estaría representada por la meseta.

Fig.9. Receptor muscarínico, de 7 dominios transmembrana asociado a las proteínas G. Muchos de

los efectos farmacológicos que se estudian hoy, son en relación a este receptor. De hecho, más del

70% de los objetivos farmacológicos actuales son dirigidos a este receptor.

Alosterismo:

El alosterismo que se ejemplifica en el receptor de GABA en el cual actúa tanto el ligando endógeno (GABA), la

BDZ así como el alcohol, por lo tanto la intoxicación con BDZ es más probable y genera mayores interacciones

farmacológicas si se consumen en presencia de OH.

El siguiente cuadro es importante dominarlo para el examen. Hay estudios clínicos que ponen un cuadro

similar a este y hay que saber interpretarlo. Estas graficas son las curvas dosis- respuesta clásicas (Recordar que

dichas curvas lo que miden es la respuesta o la eficacia CLÍNICA, no terapéutica).

(A) Si vemos la línea naranja, ese medicamento logra la eficacia máxima (estrella naranja) ya que el 100%

de los receptores se activan, para lo cual tenemos una concentración específica. Hay otros Fx que logran la

eficacia máxima pero a una concentración mayor.

Si esta curva fuera a la inversa, donde al aumentar la dosis el efecto cae, estariamos ante un antagonista o

un agonista inverso.

(B) Si yo comparo la dosis eficaz 50 del agonista A este es más afín al receptor que el agonista A/B. Esto

porque la concentración logarítmica a la que logro la dosis eficaz 50 con el agonista A es menor que la del

agonista A/B. Entre más dosis ocupo yo, implica que debo darle más exposición al receptor para que

se una, de manera que es mucho menos afín. Además yo puedo tener medicamentos que son más

potentes, es decir, que ocupan una dosis menor para generar efecto pero NO implica que este

medicamento sea más eficaz.

También tenemos el caso de aquellos fármacos que activan cerca de un 50% de receptores y ya alcanzan la eficacia

máxima, lo cual se explica por la existencia de receptores de reserva, que se

definen como grupo de receptores que no necesariamente se activan y que aún

así se logra la eficacia máxima, el ejemplo más común es el Receptor Dopa.

Otra situación semejante pero que no es lo mismo que receptores de reserva es el

caso ya mencionado de los pacientes que se nebulizan varias veces sin lograr

efecto mientras que hay otros que con una intervención resuelven. Esto puede

deberse a que en tejidos como el músculo liso bronquial hay un grupo de

receptores que no se van a activar (el tejido per se tiene un problema con la

activación de éstos) y por tanto ello puede explicar los casos de pacientes que no

responden a los B-agonistas.

Fig.10. En resumen: el más potente es el Agonista A, el menos potente el Agonista B. El que tiene

eficacia máxima: ambos.

Dímeros de receptores

Se ha descrito para GABA y receptores β. Por ejemplo éste último en la génesis de la Preeclampsia en donde la

dimeriación (homodímeros) de receptores AT1 por autoanticuerpos puede devenir en la activación de la vía AT1-R con la

respuesta tipíca hipertensiva de daño renal (proteinuria) y cardíaco, propios de la Prreclampsia; y donde por ende puede

haber una activación de receptores sin agonismo propiamente dicho.

Para conocer más del tema de Preeclampsia y homodímeros http://www.jimmunol.org/content/179/6/3391.full.pdf

No es necesario para el examen

Fin!