FARMACOLOGIA DE LOS ANTIAGREGANTES

PLAQUETARIOS

MR. Ronald GAMARRA P.

TEMARIO

Mecanismo de la Trombosis

Acido Acetilsalicílico

Inhibidores de los receptores P2Y12

Terapia combinada

MECANISMO DE LA TROMBOSIS

FACTORES PROAGREGANTE

S

FACTORES ANTIAGREGANTE

S

FACTORES ANTIAGREGANTE

S

FACTORES QUE MANTIENEN LA FLUIDEZ DE LA SANGRE

REGULACIÓN DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA

Figure 1 Sequelae of vascular injury

Yousuf, O. & Bhatt, D. L. (2011) The evolution of antiplatelet therapy in cardiovascular diseaseNat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2011.96

Figure 2 Targeted antiplatelet therapies

Yousuf, O. & Bhatt, D. L. (2011) The evolution of antiplatelet therapy in cardiovascular diseaseNat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2011.96

Figure 3 Metabolism of ADP antagonists

Yousuf, O. & Bhatt, D. L. (2011) The evolution of antiplatelet therapy in cardiovascular diseaseNat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2011.96w

• Acetila irreversiblemente la COX.• Impide producir TXA2 mediada por ácido

araquidónico.

Chest 2008; 133;199 - 233

• Reducción de la mortalidad tras el infarto de miocardio.• La administración de 162,5 mg de aspirina demostró

beneficios durante el infarto de miocardio agudo y tras 35 d de seguimiento postepisodio cardiaco.

• Administración de aspirina redujo la mortalidad en un 23%.• AAS tan efectivo en reducir la mortalidad vascular como la

SK sin un incremento en las hemorragias cerebrales.

• Metaanálisis de 65 ensayos, se incluyó a 29.652 pacientes con riesgo cardiovascular elevado, y se les aleatorizó a tomar aspirina frente a placebo.

• La proporción de episodios cardiovasculares importantes (infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal o muerte de causa cardiovascular), después de 2 años de seguimiento, en el grupo tratado fue del 12,9% en comparación con el 16% en el grupo control.

• Aspirina confiere una odds ratio (OR) de reducción del 23%, una reducción del riesgo relativo del 19% y una reducción del riesgo absoluto del 3,1% a los 2 años y del 1,5% al año.

• Aspirina previene en más del 80% la recurrencia de episodios vasculares graves entre los pacientes de alto riesgo, pero 1 de cada 8 pacientes de alto riesgo sufrirán un episodio cardiovascular en los 2 años siguientes a pesar de estar tomando aspirina.

• Aspirina también ha demostrado un importante papel enla prevención primaria de episodios cardiovasculares.

• 44% de reducción en la incidencia de primer infarto de miocardio en varones de mediana edad tratados con aspirina en comparación con placebo a los 5 años de seguimiento.

ASPIRINA “RESISTENCIA”

Incapacidad para proteger de eventos trombóticos

Insuficiente prolongación del tiempo de sangría

Ausencia de efecto anticipado en una o más pruebas in vitro de función plaquetaria

Incapacidad para inhibir la síntesis de tromboxano A2.

No confundir con “falla de tratamiento”› Se presenta en cualquier tipo de terapia

› Especialmente en enf. “multifactoriales”

› La aspirina inhibe solamente una de las vías de activación de las plaquetas

Dosis prescrita e intervalo

Dosis realmenteadministrada

Concentración de ladroga en el sitio

de acción

Intensidad y duración del efecto

farmacológicoEfecto clínico

Adhesión

Tratamientosconcomitantes

Errores demedicación

Sustratopaciente

•Absorción

•Superficie corporal

•Unión a proteínas

•Distribución

•Eliminación

•Variables fisiológicas (edad)

•Factores patológicos

•Variantes genéticas

•Interacción con otras drogas

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DEL ADP

• TIENOPIRIDINAS: Ticlopidina y clopidogrel.– Tres receptores para el ADP, P2Y1, P2Y12 y P2X.– Antagonizan la agregación plaquetaria inducida por el

ADP.– Profármacos y por ello es necesaria la

metabolización por el hígado.– Reduce la formación de conjugados plaqueta-

leucocitos en pacientes con SCA.

FarmacocinéticaFarmacocinética

Ticlopidina: › Absorción oral 90%› Pico plasmático 1 – 3 horas (250mg vo)› 2 – 3 semanas niveles máximos.› Vida media 24 – 36h ( 1 dosis), 96h (14d)› No es útil en situaciones agudas.› Metabolismo hepático y eliminación de sus

metabolitos por excreción renal. › Neutropenia: 2,4% (estudio TASS)› Neutropenia severa: 0,9%

•Raro durante las 2 – 3 primeras semanas•Controles cada 2

semanas durante 3 meses

• 19.185 pacientes, evaluó el clopidogrel a una dosis de 75 mg por día con la aspirina, a dosis de 325 mg por día.

• ACV reciente, infarto de miocardio reciente o EAO de miembros inferiores establecida, y el criterio principal de valoración fue la aparición de muerte vascular, infarto de miocardio no mortal o ACV.

• Clopidogrel tenía un efecto más beneficioso en los 6.452 pacientes incluidos con EAO de miembros inferiores, con una disminución del riesgo relativo de estos episodios del 23,8% (IC, 8,9-36,2; p = 0,0028) frente a la aspirina.

• CURE: Se incluyeron pacientes con síndrome coronario agudo, sin elevación del segmento ST para recibir terapia basal con aspirina sobre clopidogrel o placebo, por un período de entre 3 y 12 meses.

• Beneficio significativo en la adición a AAS en la recurrencia de eventos isquémicos en angina inestable.

• 12562 pacientes con NSTE-ACS : clopidogrel 300 mg en carga y luego 75/mg d vs placebo. Seguimiento de 1 año.

• Clopidogrel: 2.1% RRA y 20 % RRR el endpoint primario de eventos cardiovasculares a expensas de incremento de sangrado mayor y menor no fatal.

• CLARYTI-TIMI 28: Evaluación de doble AAP + fibrinolíticos en STEMI.– 20% RRR en la incidencia de eventos CV

adversos mayores a 30 días.– Sin incremento a sangrados mayores.

• COMMIT: Se demostró la reducción en la mortalidad con la adición de clopidogrel al tratamiento estandar para STEMI (7.5% vs 8.1%. P= 0.03)

• Combinación de 2 antiagregantes, aspirina y clopidogrel, podría conseguir un efecto antiplaquetario más potente y una protección mayor frente a las complicaciones trombóticas de los episodios de la isquemia aguda.

DOSIS RECOMENDADA

• Mayor supresión de agregación plaquetaria con 600 – 900 mg de carga que con 300 mg. – Saturación de absorción con 060 mg

• ARMYDA-2: El pretratamiento con una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel 4 a 8 horas antes del procedimiento es seguro, en comparación con la dosis de 300 mg convencional.

• Redujo significativamente IM periprocedimiento en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea.

• 25,086 pacientes con SICA.• Los pacientes con un síndrome coronario agudo que fueron

remitidos para una estrategia invasiva, no hubo diferencia significativa entre 7 días de régimen de clopidogrel en dosis doble y en régimen de dosis estándar, o entre la aspirina en dosis más alta y la aspirina de dosis baja, con respecto al resultado primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

CLOPIDOGREL & IBP

El omeprazol no produjo un aumento de la tasa de episodios isquémicos,

pero se asocio a una disminución de las hemorragias del tracto

gastrointestinal superior

No obstante, la tasa de episodios isquémicos en este estudio fue baja y no

se sabe si el omeprazol puede reducir la eficacia del clopidogrel en un

contexto de mayor riesgo.

Los inhibidores potentes (como ketoconazol) o los inductores (como

rifampicina) del CYP3A4 pueden reducir significativamente o aumentar,

respectivamente, el efecto inhibidor del clopidogrel, pero se usan

raramente en pacientes con SCASEST

• CICLOPENTILTRIAZOLOPIRIMIDINAS:– Ticagrelor y cangrelor

Inhibidores de P2Y12

ICPP: Antiagregantes plaquetarios

Prasugrel/Ticagrelor mejor que Clopidogrel*

IIb/IIIa: trombo masivo, slow o non-reflow, dosis carga inadecuada

* Guía ACCF-AHA 2013: Clopidogrel IB

Antiagregación

Aspirina + prasugrel/ticagrelor (preferible a aspirina + clopidogrel)

12 meses [mínimos: 1 mes BMS; 6 meses DES]