fármacos utilizados no tratamento de doenças neurodegenerativas
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Grupo de Farmacologia Departamento de Ciências Fisiológicas Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Fármacos utilizados no tratamento de Doenças Neurodegenerativas. Thomaz A. A. Rocha e Silva 2010 [email protected]. O que são?. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Fármacos utilizados no tratamento de Doenças
Neurodegenerativas
Thomaz A. A. Rocha e Silva
Grupo de FarmacologiaDepartamento de Ciências FisiológicasFaculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
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O que são?
Disfunções somáticas provocadas por perda seletiva de neurônios do sistema
nervoso central.
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Quais são as principais?
• Parkinson;• Alzheimer; • Huntington; • Esclerose múltipla;• Esclerose lateral amiotrófica (Doença de
Gehrig);• Demência frontolateral (Doença de Pick)• Denças causadas por príons
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Origem da degeneração
• Vulnerabilidade seletiva;• Predisposição genética;• Fatores ambientais;• Excitotoxicidade;• Déficit metabólico;• Estresse oxidativo;
Parkinson / Huntington
http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0506/paraquato/imagens/parkinson004.jpg
Alzheimer
http://www.apodi.info/bbc/cerebro_alzheimer.jpg
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Origem da degeneração
• Predisposição genética;– Parkinson:
• Sinucleína (sinapse)• Parquina (hidrolase de ubiquitina)• UCHL1 (atua aux. degeneração via ubiquitina)• DJ-1 (resposta ao estresse)
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Origem da degeneração
• Predisposição genética;– Alzheimer:
• Proteína precursora amilóide (PPA);• Pré-senilinas (processadoras da PPA);• Apolipoproteína E.
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Origem da degeneração
• Fatores ambientais;– Infecções;– Toxinas;– Lesões;.
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Origem da degeneração• Excitotoxicidade: receptores glutamato
NMDA Não-NMDA
Na+ Na+Ca+
Ativação de proteínas
Processos intracelulares tóxicos
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Origem da degeneração• Déficit metabólico
http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/596electransport.gif
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Origem da degeneração• Estresse oxidativo
http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/596electransport.gif
O2.-
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Origem da degeneração• Estresse oxidativo
DOPA DOPACMAO
H2O2
Fe
OH. + OH-
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Abordagens terapêuticas
• Aumento dos neurotransmissores depletados
• Controle dos neurotransmissores aumentados
• Neuroproteção
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Doença de Alzheimer
Esquecimentos progresssivos e persistentes
Dificuldade de pensamento abstrato
Desorientação
Dificuldade em fazer tarefas comuns
Perda de julgamento
Mudanças de personalidade
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Doença de Alzheimer
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Doença de Alzheimer
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Doença de Alzheimer
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Doença de Alzheimer
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Doença de Alzheimer
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Doença de Alzheimer
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Doença de Alzheimer
Proteína transportadora de lipídeos
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Doença de Alzheimer
Fonte: Anatomia Patológica UNICAMP
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Doença de Alzheimer
Receptores M1, M2, M5 ou Nn
Receptor M2
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Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase
• Fisostigmina– Melhorias transitórias suaves– Uso limitado:
• Curta meia vida;• Efeitos colinérgicos sistêmicos.
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Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase
• Tacrina– Efeitos positivos em parâmetros de memória– Efeitos colaterais limitam a dose:
• Cólica• Anorexia• Diarréia• Vômitos• Hepatotoxicidade
– Pouco usada
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Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase
• Donepezil– Ação específica em AChE do SNC;– Melhoras no escore cognitivo;– Meia vida longa – dose única diária.
• Rivastigmina* e galantamina– Graus semelhantes de memória;– Duas doses diárias;* Dissociação entre meia vida de eliminação e de dissociação.
• As três possuem EC mais brandos que a tacrina, sem hepatotoxicidade.
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Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase
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Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase
Efeitos colaterais:(1)gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, dispepsia, dor abdominal, aumento da secreção ácida;
(2) cardiovasculares: oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia;
(3) outros sintomas como tonturas, cefaléia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento da secreção brônquica.
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Doença de Alzheimer – Fármacos antagonistas NMDA
• Memantina
– Redução da excitotoxicidade– Efeitos colaterais leves e reversíveis.
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Doença de Parkinson
Vias dopaminérgicas
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Doença de Parkinson
Normal
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Doença de Parkinson
Doença
Gpi/SNpr
STN
D2
Córtex cerebral
D1
TálamoAV/VL
GPe
SNpc
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Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
• Levodopa
BHE
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• Levodopa– Rápida absorção;
– Cmáx de 0,5 a 2hs;
– ½ vida curta (1-3hs);– Duração de 6 a 8 hs– Passagem BHE: transportadores;
Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
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• Levodopa
BHE
99%
– Efeitos colaterais:• Hipotensão• Arritmias• Desconforto gastrointestinal
Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
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• Carbidopa– Associada à levodopa– 25 a100mg, 3-4x/dia: Levodopa
Plasma
Dopamina
DAA
Doença de Parkinson – Fármacos inibidores da DAA
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• Levodopa[ ]
t– Efeitos colaterais:• Rigidez e acinesia na diminuição (“exaustão”)• Discinesia no aumento• Efeito liga/desliga
1h
Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
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• Levodopa– Outros efeitos:
• Alucinações• Náuseas• Confusão
Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
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Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT
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Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT
• Tolcapona e entacapona:
– Utilizados na redução da “exaustão”
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Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT
• Tolcapona:
– Meia vida longa;– Inibição central e periférica;– Efeito colateral: hepatotoxicidade: administrar apenas em
refratários e com acompanhamento.
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Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT
• Entacapona:
– Meia vida curta;– Inibição periférica;– Administração junto com esquema levodopa/carbidopa;– Efeito colateral: náuseas, hipotensão e alucinações;– Sem hepatotoxicidade.
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• Levodopa
DOPA DOPACMAO
H2O2
Fe
OH. + OH-
↑Levodopa → ↑DOPA → ↑EROs
Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da DAA e COMT
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Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B
• Seliginina BHE
irreversível
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Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B
Seliginina – ação neuroprotetora
DOPA DOPACMAO
H2O2
Fe
OH. + OH-XX
X
![Page 46: Fármacos utilizados no tratamento de Doenças Neurodegenerativas](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061522/5681398f550346895da1247a/html5/thumbnails/46.jpg)
Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B
Seliginina – efeitos colaterais
AnfetaminaMetanfetamina
degradação
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• Receptores (metabotrópicos):– Estimulatórios:
• D1
• D5
– Inibitórios:• D2
• D3
• D4
Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
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• Bromocriptina, pergolida – derivados do ergot;
• Ropinirol e pramipexol – sintéticos.
– Inicialmente utilizados como coadjuvantes à levodopa;– Boa absorção e distribuição;– MAIOR DURAÇÃO – 8 a 24 hs: supressão do efeito liga/desliga;– Todos podem ocasionar hipotensão, confusão e alucinações.
Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
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• Bromocriptina:– Agonistas D2 totais;
– Agonistas D1 parciais;
• Pergolida:– Agonista de ambos;
Efeitos colaterais adicionais: náuseas e fadiga.
Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
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• Ropirinol e pramipexol:– Agonistas D2 ;
– Nenhuma atividade em D1
Efeito colateral sistêmico: sonolência.
Boa tolerabilidade: cada vez mais são fármacos de escolha para estágios iniciais.
Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
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• Apomorfina:– Agonistas D4 ;– Moderada atividade em D2;– Pouca atividade em D1.
Utilizada no tratamento agudo dos episódios “desliga”, cada vez mais como última escolha:
alucinações e fortes náuseas
Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
![Page 52: Fármacos utilizados no tratamento de Doenças Neurodegenerativas](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061522/5681398f550346895da1247a/html5/thumbnails/52.jpg)
Doença de Parkinson – Fármacos: antagonistas muscarínicos
• Utilizados amplamente antes da descoberta da levodopa;
• Mecanismo pouco conhecido;• Hoje são utilizados:
– Trihexifenidil– Benzitropina– Difenidramina– Biperideno
• Hoje como coadjuvante a dopamimético em estágio inicial.
• Efeitos colaterais anticolinérgicos.
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Doença de Parkinson – Fármacos: estimuladores da liberação de DA
• Amantadina– Antiviral!– Estimula liberação de DA e é anticolinérgico;– Utilizada em fase inicial com sintomática branda;– Úteis em pacientes que utilizam levodopa com flutuações
motoras – ação glutamatérgica antagonista;– Efeitos colaterais brandos e reversíveis.
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Fármacos antiparkinsonianos
http://www.parkinson.med.br/pagina.php?q=doenca/tratamento
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Fármacos antiparkinsonianos
![Page 56: Fármacos utilizados no tratamento de Doenças Neurodegenerativas](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022061522/5681398f550346895da1247a/html5/thumbnails/56.jpg)
Agentes neuroprotetores:- antagonistas NMDA (selfotel, eliprodil, dextrometorfano)
- fármacos que inibem liberação glutamato (lobeluzole)
- potencializadores GABAérgicos (clormetiazol)
- antagonistas canais de cálcio (nimodipina, fosfenitoína)
- anti-oxidantes (tirilazade)
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Dois aspectos são importantes para a ação neuroprotetora das drogas anticonvulsivantes:
Tempo de administração da droga
Mecanismo de ação da mesma
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Fármacos com múltiplos mecanismos de ação:
aumento da inibição gabaérgica
+
inibição dos canais de sódio e cálcio
+
antagonista receptores glutamatérgicos
Lamotrigina Tiagabina
Felbamato Gabapentina
Valproato Topiramato
Zonisamide
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Estudos experimentais e aplicabilidade clínica:
... Um longo caminho...
- baixa efetividade
- alta toxicidade
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Perspectivas futuras:
sistema endocanabinóide
• efeito neuroprotetor van der Stelt e Di Marzo, 2005 Neuromolecular Med, 7:37-50 Jackson et al, 2005 J Neurol Sci, 233:21-25. van der Stelt et al., 2002 Mol Neurobiol, 26:317-346. Grundy, 2002 Expert Opin Investig Drugs, 11:1365-1374. Grundy et al., 2001 Mol Neurobiol, 24:29-51.
• Inibição da transmissão glutamatérgica;
• Redução do influxo de cálcio;
• Aumento da expressão de fatores de transcripção e neurotrofinas;
• Diminuição da vasoconstrição ao nível encefálico;
• Indução de hipotermia;
• Efeitos anti-oxidantes.
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FIM