Farmakokinetika

in

farmakodinamika

protimikrobnih zdravil

Podiplomski tečaj iz protimikrobnega zdravljenjaHotel City Ljubljana, 15. in 16.10.2010

prof. dr. Aleš Mrhar, mag. farm.Fakulteta za farmacijo

Univerza v Ljubljani

PRAVILNA UPORABA PROTIMIKROBNIH ZDRAVIL?

IZBIRA PRAVEGA PROTIMIKROBNEGA ZDRAVILA?

PROTIMIKROBNO ZDRAVILO?

Zagotoviti uspeZagotoviti uspeššno eradikacijo mikrobovno eradikacijo mikrobov

PreprePrepreččiti razvoj odpornosti mikrobov na iti razvoj odpornosti mikrobov na

protimikrobna zdravilaprotimikrobna zdravila

Cilji zdravljenja s Cilji zdravljenja s

protimikrobnimi zdravili protimikrobnimi zdravili

Kako uporabiti protimikrobna Kako uporabiti protimikrobna

zdravila?zdravila?

Maxwell Finland once saidMaxwell Finland once said

““We know everything else about antibiotics We know everything else about antibiotics

but how much to givebut how much to give””..

�� Odmerek?Odmerek?

�� Odmerni interval?Odmerni interval?

�� NaNaččin dajanja/farmacevtska oblika?in dajanja/farmacevtska oblika?

�� Kako dolgo?Kako dolgo?

Od strukture do uOd strukture do uččinkainka

�� Farmakokinetika:Farmakokinetika:Prehod uPrehod uččinkovin skozi telo v prostorskem in inkovin skozi telo v prostorskem in ččasovnem smisluasovnem smislu

DifuzijaDifuzija

KonvekcijaKonvekcija

�� Biofaza (TarBiofaza (Tarčče)e)

�� Farmakodinamika:Farmakodinamika:Interakcije med uInterakcije med uččinkovinami in tarinkovinami in tarččamiami

ReceptorjiReceptorji

EncimiEncimi

Ionski kanaliIonski kanali

PrenaPrenaššalcialci

Farmakokinetika/FarmakodinamikaFarmakokinetika/Farmakodinamika

Farmakokinetika/FarmakodinamikaFarmakokinetika/Farmakodinamika

FARMAKOKINETIČNI IN

FARMAKODINAMIČNI PARAMETRI

� Farmakokinetika časovno-koncentracijski profil

zdravila, LADME (sproščanje, absorpcija, porazdelitev, metabolizem,

eliminacija)

� Farmakodinamika koncentracijsko-učinkovitostni

profil zdravila, občutljivost mikroorganizmov na protimikrobna zdravila,

mikrobiološki parametri (MIK)

FARMAKOKINETIČNI PARAMETRI

MIKROBIOLOŠKI PARAMETRI

PROTIMIKROBNA TERAPIJA JE OSNOVANA NA PODLAGI:

INDEKSI UČINKOVITOSTI

� Čas, ko koncentracija protimikrobne učinkovine preseže MIK (t>MIK) – izražen kot % odmernega intervala

� Razmerje med Cmaxss in MIK (Cmax

ss/MIK)

� Razmerje med površino pod krivuljo in MIK (PPIKss/MIK)

Površina pod krivuljo (PPIKss)

CminSS > MIK

CminSS < MIK

�Časovno odvisno delovanje� C(antib) > MIK: z c(antib) se hitrost uničevanja

mikroorganizmov NE povečuje

� PAU

� Koncentracijsko odvisno delovanje� Baktericidnost = f (c(antib))

� PAU

VZORCI PROTIMIKROBNEGA

DELOVANJA

Razdelitev protimikrobnih zdravil po

načinu delovanja

Koncentracijsko odvisna Časovno odvisna

aminoglikozidi betalaktami

fluorokinoloni makrolidi

metronidazol linkozamidi

telitromicin glikopeptidi

kvinupristin/daptomicin oksazolidinoni

amfotericin rifampicin

azalidi glicilciklini

BETALAKTAMI

�� Bakterijski meningitisBakterijski meningitis

�� Vnetje kosti in sklepovVnetje kosti in sklepov

�� Vnetje koVnetje kožže in mehkih tkive in mehkih tkiv

�� Faringitis, otitis media in sinusitisFaringitis, otitis media in sinusitis

�� Bronhitis in pljuBronhitis in pljuččnicanica

�� Infekcije urinarnega in biliarnega traktaInfekcije urinarnega in biliarnega trakta

�� Gonoreja in sifilitisGonoreja in sifilitis

�� Hude infekcije s Pseudomonas aeruginosaHude infekcije s Pseudomonas aeruginosa

Emax

EC50 LOG C

UČINEK (%)

E0

BETALAKTAMI

� Uspeh terapije napoveduje t>MIK(od časa odvisno delovanje)

t>MIK = f (vrsta patogena, mesto infekcije, antibiotik)

t>MIK = 20-60% odmernega intervala

Poskus na živalih, okuženih s S. pneumoniae

Bolniki z vnetjem srednjega ušesa s S. pneumoniaein H. influenze

Betalaktami

� Razlike v t>MIK glede na povzročitelja:

streptokoki 24+/- 9%

stafilokoki 41+/-12%

� Razlike v t>MIK glede na protimikrobno zdravilo:

• karbapenemi 20-40%

• penicilini 30-50%

• cefalosporini 40-60%

Amoksicilin 500 mg 4x dnevnoAmoksicilin 500 mg 3x dnevno

Betalaktami imajo relativno kratko t1/2

Povečanje t>MIK

� Povečanje odmerka

� Farmacevtske oblike z podaljšanim sproščanjem

� Dolgotrajna intravenska infuzija

� Betalaktamski antibiotik v kombinaciji s probenecidom

AMOKSICILIN S KLAVULANSKO

KISLINO

� Trikrat dnevno odmerjanje (500mg A + 125mg KK)

� Dvakrat dnevno odmerjanje (800mg A + 125mg KK)

Klinična študija na bolnikih z okužbo spodnjih dihal

Klinična študija na otrocih z vnetjem srednjega ušesa

ENAK klinični uspeh MANJ neželenih učinkov pri 2-krat dnevnem jemanju

Trikrat dnevno in dvakrat dnevno jemanje amoksicilina in klavulanske kisline

Pri bolj odpornih mikroorganizmih je lahko dvakrat dnevno odmerjanje manj učinkovito (t>MIK pod 40%), zato je potrebno uporabiti farmacevtsko obliko s podaljšanim sproščanjem!

Amoksicilin 2000 mg 2x dnevno, MRAmoksicilin 1000 mg 2x dnevno, IR

F=0,9

Ka=0,7h-1

Vd=33L

Kel=0.6h-1

D=500mg/12 ur

Vd=33L

Kel=0,6h-1 (1,2h)

D=250mg/6ur

Ampicilin IV bolus injekcija ─ Amoksicilin per osP

laze

msk

a ko

nce

ntr

acija

[m

g/L

]

MIK=2mg/L

Čas nad MIK tekom 12 ur:

- za amoksicilin per os: t3=4,9h (41%)

- za ampicilin IV bolus: t1+t2=4,8h (40%)

2,4h2,4h

4,9h

Primerjava učinkovitosti obeh aplikacij z t>MIK

Amoksicilin IV infuzija

K0 = 150mg/h oz. 3600mg/dan

Vd = 33L

Kel = 0,6h-1 (t1/2 =1,2h)

MIK = 2mg/LPla

zem

ska

kon

cen

trac

ija [

mg

/L]

Pogoji za preklop intravenska/peroralna Pogoji za preklop intravenska/peroralna

aplikacijaaplikacija

�� Bolnik ni v kritiBolnik ni v kritiččnem stanjunem stanju

�� Bolnik nima zviBolnik nima zviššane temperature in vnetnih parametrovane temperature in vnetnih parametrov

�� Bolnik nima malabsorpcijskega sindromaBolnik nima malabsorpcijskega sindroma

�� Antibiotik ima visoko bioloAntibiotik ima visoko biološško uporabnostko uporabnost

�� Antibiotik z ustreznim odmerkom dosega primerljive Antibiotik z ustreznim odmerkom dosega primerljive koncentracije v krvi s tistimi po intravenski aplikacijikoncentracije v krvi s tistimi po intravenski aplikaciji

�� Primeri: betalaktamski antibiotiki, makrolidni antibiotiki, Primeri: betalaktamski antibiotiki, makrolidni antibiotiki, levofloksacin, moksifloksacin, doksiciklin, linezolid, levofloksacin, moksifloksacin, doksiciklin, linezolid, klindamicin, metronidazol, trimetoprim/sulfometoksazol, klindamicin, metronidazol, trimetoprim/sulfometoksazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol,

AMINOGLIKOZIDIAMINOGLIKOZIDI

�� Hude sistemske okuHude sistemske okužžbe: sepsa, okube: sepsa, okužžbe v be v

trebuhu, hude neonatalne okutrebuhu, hude neonatalne okužžbe, okube, okužžbe be

seseččil in dihal, endokarditis, pooperativna il in dihal, endokarditis, pooperativna

preventivapreventiva

AMINOGLIKOZIDIAMINOGLIKOZIDI

� Imajo od koncentracije odvisno delovanje

� Dajejo se s kratkotrajno intravensko infuzijo

� Porazdelujejo se v ekstracelularno tekočino

vseh organov in parenhim srca, mišic, jeter,

ledvic in ušesa

� Izločajo se nespremenjeni skozi ledvice z

glomerularno filtracijo

� Nefrotoksičnost in ototoksičnost

Posledica kumulacije v lizosomih, kar vodi do njihovega propada in posledično do propada celic

� Maksimalen učinek se doseže pri razmerju

CMAX/MIK = 8-12

�Večkrat dnevna aplikacija

(npr. 3 x 150 mg)

�Enkrat dnevna aplikacija

(npr. 1 x 450 mg)

� Učinkovitost in varnost enkrat dnevnega :večkrat dnevnem odmerjanju

Rezultati meta-analiz kliničnih študij na bolnikih

• enako ali bolj učinkovito

• enaka ali manjša nefrotoksičnost, za ototoksičnost manj podatkov

ENKRAT DNEVNO ODMERJANJE

FARMAKOEKONOMSKI VIDIKI

GENTAMICIN

� enkrat dnevno odmerjanje : večkrat dnevno

odmerjanje

� Primerjava bolnišničnih stroškov • stroški samega zdravila

• stroški priprave in dajanja zdravila

• stroški spremljanja serumskih koncentracij

• stroški zdravljenja zaradi nefrotoksičnosti

� Rezultatza polovico manjši stroški pri enkrat dnevnem odmerjanju

FLUOROKINOLONIFLUOROKINOLONIFLUOROKINOLONIFLUOROKINOLONI

�� Komplicirane infekcije urinarnega traktaKomplicirane infekcije urinarnega trakta

�� Hude infekcije s Pseudomonas aeruginosaHude infekcije s Pseudomonas aeruginosa

�� Gonoreja, prostatitisGonoreja, prostatitis

�� AntraksAntraks

�� V vseh indikacijah, kjer so povzroV vseh indikacijah, kjer so povzroččitelji itelji

rezistentni na betalaktame (peniciline in rezistentni na betalaktame (peniciline in

cefalosporine) in aminoglikozidecefalosporine) in aminoglikozide

FLUOROKINOLONIFLUOROKINOLONIFLUOROKINOLONIFLUOROKINOLONI� po lastnostih so med časovno odvisnimi antibiotiki ter koncentracijsko odvisnimi antibiotiki

� zagotovitev optimalnih Cmax/MIK oz. PPIK vrednosti:

Cmax/MIK>10

(za baktericidno delovanje)

PPIK ≥100-125 za po Gramu neg. bakterije

PPIK > 250 maksimalno delovanje

PPIK ≥ 250 za po Gramu poz. bakterije

(za preprečitev odpornosti)

Študija na živalih, okuženih s S.pneumoniae, zdravljenih z levofloksacinom.

Bolniki z infekcijo spodnjih dihal s po Gramu neg. bakterijami, zdravljeni s ciprofloksacinom

� Manj toksični od aminoglikozidov, zato je potrebno manj striktno spremljanje koncentracij

� Novejši fluorokinoloni učinkoviti pri nižjih vrednostih PPIK

VANKOMICINVANKOMICIN

� Uporaba pri zdravljenju okužb z MRSA

� pomemben parameter je poleg t>MIK tudi PPIK

PPIK > 400 za uspešno terapijo

Klinična študija na bolnikih z okužbo spodnjega respiratornega sistema s S. aureus

� odpornost MRSA na vankomicin se povečuje

•višji odmerki vankomicina

•kombinacije z ostalimi zdravili (rifampicin, aminoglikozidi,

kvinupristin/dalfopristin)

•dolgotrajna infuzija

OPTIMALNI INDEKSOPTIMALNI INDEKS

� Optimalnega indeksa, ki bi veljal za vsa protimikrobna zdravila, (še) NI

� Mejne vrednosti določenega indeksa, ki napovedujejo uspešnost zdravljenja, so odvisne od vrste mikroba in vrste zdravila.

STRATEGIJA ZDRAVLJENJA OKUŽB S PROTIMIKROBNIMI ZDRAVILI NA PODLAGI

INDEKSOV UČINKOVITOSTI

� Potrebna je popolna eradikacija bakterij(pravilna uporaba pravega antibiotika v pravem režimu odmerjanja)

� Odpornost bakterij narašča

� Delež odpornih bakterij je premo sorazmeren z obsegom porabe antibiotika

� NIZKI ODMERKI – hitrejši razvoj zmerno odpornih bakterij (manjši problem?)

� VISOKI ODMERKI – počasnejši razvoj visoko odpornih bakterij (večji problem?)

Odpornost na protimikrobna zdravilaOdpornost na protimikrobna zdravila

Odpornost naraOdpornost narašščča, novih antibiotikov ni!a, novih antibiotikov ni!

�� Po Gramu pozitivne bakterije:Po Gramu pozitivne bakterije:

S. aureus, S. pneumoniae, enterokoki (VRE)S. aureus, S. pneumoniae, enterokoki (VRE)

�� Po Gramu negativne baketrije:Po Gramu negativne baketrije:

P. aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella sppP. aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp

Indeksi uIndeksi uččinkovitosti?inkovitosti?Bistveno viBistveno viššje vrednosti kot pri eradikaciji!je vrednosti kot pri eradikaciji!

FLUOROKINOLONIFLUOROKINOLONIFLUOROKINOLONIFLUOROKINOLONI� po lastnostih so med časovno odvisnimi antibiotiki ter koncentracijsko odvisnimi antibiotiki

� zagotovitev optimalnih Cmax/MIK oz. PPIK vrednosti:

Cmax/MIK>10

(za baktericidno delovanje)

PPIK ≥100-125 za po Gramu neg. bakterije

PPIK > 250 maksimalno delovanje

PPIK ≥ 250 za po Gramu poz. bakterije

(za preprečitev odpornosti)

Novi antibiotikiNovi antibiotiki

�� Linezolid (MRSA, VRE)Linezolid (MRSA, VRE)

�� Daptomicin (MRSA, VRE)Daptomicin (MRSA, VRE)

�� Telitromicin (S. pneumoniae)Telitromicin (S. pneumoniae)

�� Tigeciklin (po Gramu negativne bakterije razen Tigeciklin (po Gramu negativne bakterije razen

P. aeruginosa)P. aeruginosa)

�� Doripenem (P. aeruginosa)Doripenem (P. aeruginosa)

ZAKLJUZAKLJUZAKLJUZAKLJUČČČČEKEKEKEKZagotovilo za uspešno eradikacijo in

preprečitev odpornosti:• izogibanje nesmotrni in nepravilni porabi

protimikrobnih zdravil

• upoštevanje indeksov učinkovitosti pri izbiri režimov odmerjanja

popolna eradikacija bakterij

počasnejši razvoj odpornih bakterij

manj pogosti neželeni učinki

manjši stroški zdravljenja