farmakokinetske i farmakodinamske interakcije lekova
TRANSCRIPT
Farmakokinetske i farmakodinamskeinterakcije lekova
dr Dragana Protic
Institut za farmakologiju, kliničku farmakologiju i toksikologiju
Interakcije medju lekovima:
“Uzajamna dejstva lekova i drugih
supstanci pri kojima se menjaju njihova
farmakološka svojstva”.
• In vitro (inkompatibilnost): najčešće dovode do inaktivacije interreagujućih supstanci; In vivo (u telu bolesnika) menjaju koncentracije lekova u tkivima i/ili njihovo farmakološko dejstvo
• Farmakodinamske i farmakokinetske interakcije
Klasifikacije interakcijaPODELA INTERAKCIJA
• Farmakodinamske i farmakokinetske interakcije
• Predvidljive (očekivane) - javljaju se kod svih bolesnika koji koriste odredjenu kombinaciju lekova; verovatne - javljaju kod većine bolesnika koji uzimaju odredjenu kombinaciju lekova; povremene - zapažaju se samo kod pojedinih lečenih osoba; i nedovoljno ispitane - za koje nemamo još uvek dovoljno podataka
Mesto
dejstvaDoza Efekt
Plazma
koncen.
Farmakokinetika Farmakodinamika
Interindividualne razlike
• Telesna masa
• Rasna pripadnost
• Nacionalne pripadnost
• Pol & hormonski status• Pol & hormonski status
• Starost
• Bolesti
• Ishrana
• Bioritam i stres
• Kondicija
Interakcije lekova i hrane
• Smanjenje terapijskog efekta
• Povećanje rizika za intoksikaciju
Interakcije lekova i hrane
• Karakteristike leka– Fizicke, hemijske...
• Karakteristike jela– Količina, sastav…–
Ako nije drugačije
propisano. . . .
lek se ne unosi najmanje 2 sata
pre ili posle jela.
Mlečni proizvodi
• Ne sa tetraciklinima ili preparatima gvoždjagvoždja
Grapefruit
Može da potencira Može da potencira ili inhibira resorpciju lekova!
Biotransformacija (metabolizam)
Metabolizam lekova odvija se u:
• JETRI
• Zidu creva• Zidu creva
• Plućima
• Bubrezima
• Koži• itd
Dve faze biotransformacije leka u jetri
Faza I:
� Oksidacija, redukcija, and hidroliza
Faza II:
� Konjugacija: � Konjugacija: glukuronizacija, acetilacija, konjugacija sa glicinom ili sulfatom i metilacija
Nomenklatura enzima citohrom P450
CYP
CYP1 CYP2 CYP3
CYP1A
CYP1A1 CYP1A2
CYP1B
CYP1B1 CYP1B2
CYP i lekovi (najvažnije izoforme)
CYP1A2 15%
CYP2A6 4%CYP2C9 20%
CYP2D6 5%
CYP2E1 10%
CYP3A4 30%
Ostali 16%
Faktori koji utiču na biotransformaciju lekova u jetri
� Indukcija i inhibicija MEOS: Lekovi i biljni preparati,
kao i neki sastojci hrane mogu stimulisati ili
inhibirati ekspresiju enzima jetre, odnosno enzima
citohrome P450. citohrome P450.
� Indukcija ili inhibicija enzima citohrama može da
promeni dejstvo jednog leka u prisustvu drugog
� CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam
lekova.
Induktori enzima jetre
Inhibitori enzima jetre
KÔD ZNAČAJNOSTI• KÔD 1 - klinički veoma značajne interakcije
- Mogu dovesti do teških poremećaja
- Predvidljive su i česte
- Dobro dokumentovane- Dobro dokumentovane
• KÔD 2 - klinički umereno značajne interakcije
- Mogu dovesti do oštećenja srednjeg intenziteta
- Manje su predvidljive i učestale
- Nisu potpuno dokumentovane ⇒
KÔD ZNAČAJNOSTI•• KKÔÔDD 3 - klinički minimalno značajne interakcije
- Ne dovode do ozbiljnijih poremećaja
- Učestalost im je promenljiva ili
zanemarljiva
- Veoma slabo su dokumentovane
• KKÔÔDD 4 - bez kliničkog značaja- Posledice nisu klinički značajne
- Nisu praćene pojavom neželjenih efekata
- Dokumentovanost im je zasnovana na
teoretskim razmatranjima
PRIMER 1
• Žena, 39. god., je hospitalizovana zbog sinkope i glavobolje. Uzimala je preporučene doze terfenadina (60 mg/2xdan), cefaklor (250 mg/3xdan), ketokonazol (200 mg 2xdan) i medroksiprogesteron. Na prijemu, QT int. je 655 msec. Svi lekovi su obustavljeni i započeto je kontinuirano praćenje lekovi su obustavljeni i započeto je kontinuirano praćenje EKG. Zabeležene su palpitacije, sinkope i periodi apneje udruženi sa torsades de pointes aritmijom, 10h nakon uzimanja lekova. Nivo terfenadina u serumu bio je 57 ng/ml. QT interval 429 msec nakon 7 dana.
Terfenadin
• Kojoj grupi lekova pripada terfenadin?
• Koja je normalna konc. leka u plazmi nakon oralne primene uobičajene doze leka (60 mg/dan)?mg/dan)?
• Kako se metaboliše terfenadin?
• Delovanje terfenadina na jonske kanale srca?
Ketokonazol
• Antimikotik
• Potentan inhibitor P450 3A4 enzima
• Dovodi do porasta koncentracije leka koji se metaboliše pomoću ovog enzima ►pojava neželjenih dejstava
CefahlorCefahlor
KetoconazoleKetoconazole
MedroxyprogesteroneMedroxyprogesterone
SymptomaticSymptomatic
Monahan BP et al. JAMA 1990;264:2788–2790
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Day of Administration
TerfenadineTerfenadine
CefahlorCefahlor
HH
Torsades de Pointes
Monahan BP et al. JAMA 1990;264:2788–279090