Farmakologick aspekty

polyfarmacie v psychiatrii

PharmDr. Hana Kolakov

Farmakologick stav LF MU,

Brno

Obsah sdlen

Polyfarmacie v psychiatrii

Lkov interakce

Dvody polyfarmacie

Kombinan strategie

Bipolrn porucha

Depresivn porucha

Schizofrenie

Polyfarmacie v psychiatrii

S. Nassir Ghaemi:

Souasn lba nekolika (dvma nebo vce)

psychotropnmi livy za elem lby

jednoho onemocnn (nap. schizofrenie)

nebo dvou bn komorbidnch onemocnn

(deprese a zkost)

Pro polyfarmacie?

Psychofarmakologick monoterapie vtiny psych. onemocnn vede k odpovdi na lbu pouze u 60-70 % pacient, pitom i u tchto pacient je odpov na lbu definovna jako pouze 50% zlepen

Proto se polyfarmacie stala v dnen dob spe pravidlem ne vjimkou

3 dvody pro polyfarmacii

1. Najastjm dvodem je nedostaten odpov na lbu jednm livem

2. Ne vechny aspekty jednoho onemocnn je mon ovlivnit jednm livem

3. Kombinac se redukuj nedouc inky inky zkladnho liva

Nejastj pklady polyfarmacie

Typick + atypick antipsychotikum v lb schizofrenie

Stabiliztor nlady + antipsychotikum v lb bipolrn poruchy

Antidepresivum + anxiolytikum v lb deprese nebo panick poruchy

SSRI + bupropion nebo trazodon v lb deprese

Lkov interakce

Lkov interakce

Akoli je v souasnosti vysok prevalence polyfarmacie v klinick praxi, s vznamnmi interakcemi se obvykle nesetkme

Nejastj jsou farmakokinetick interakce, obvykle vak nejsou dostaten siln, aby vedly ke klinicky vznamn zmn inku

Vzcnj jsou klinicky vznamn farmakokinetick interakce kdy je nutn upravit dvkovn

Nejvzcnjm dsledkem interakce je pln kontraindikace (nap. SSRI+ IMAO)

Lkov interakce

Pachatel (perpetrator) livo, kter je

pvodcem interakce

Ob (victim) livo, kter je interakc

ovlivnno

Typy lkovch interakc

Farmakokinetick interakce pachatel zpsob zmnu metabolick clearance

nebo plazmatick koncentrace obti

Klinicky nejvznamnj je ovlivnn CYP

Farmakodynamick interakce pachatel inhibuje nebo posiluje klinick inek

obti tm, e opan nebo obdobn psob na clov orgn (nap. ovlivnn hypnosedativnho efektu: kofein + BZD, ethanol + BZD)

Inhibice metabolismu

zprostedkovanho enzymy CYP Chemick inhibice nastv okamit, jakmile se inhibitor

dostane do kontaktu s enzymem a stejn tak rychle odeznv

Sla inhibice zvis na koncentraci inhibitoru v blzkosti enyzmu a na vnitn sle inhibitoru (meme mit in vitro Ki; IC50)

in vitro stanoven Ki nebo IC50 nm me dt piblinou pedstavu o pravdpodobnosti vzniku klinicky vznamn interakce (pokud je plazm. konc. inhibitoru 5krt vy ne Ki; IC50, existuje vysok pravdpodobnost inhibice enzymu)

Existuje vak velk individuln variabilita ve funkci lidskho cytochromu P450

CYP 3A4

Kvantitativn nejdleitj izoforma CYP

Vyskytuje se predominantn v jtrech

(30% jaternch CYP 450) a ve stev (vce

ne 70% CYP 450 ve stevn stn), v

menm mnostv v ledvinch, placent,

plicch a mozku

Vznamn inhibitoi lidskho

cytochromu P450

CYP 3A

Ritonavir

Ketokonazol

Itrakonazol

Fluvoxamin

Erythromycin

Clarithromycin

CYP 2D6

Chinidin

Fluoxetin

Paroxetin

Bupropion

Terbinafin

Difenhydramin

ANTIDEPRESIVA JAKO INHIBITORY CYTOCHROM P450

ourkov, 2008

venlafaxin

paroxetin sertralin

fluoxetin fluvoxamin

2C9

venlafaxin

potence nen pesn znma

fluoxetin

trazodon

sertralin paroxetin venlafaxin reboxetin

fluvoxamin

mirtazapin

citalopram

s minimln potenc:

fluoxetin paroxetin sertralin

venlafaxin

paroxetin sertralin

mirtazapin

fluoxetin

mirtazapin

sertralin

bupropion

venlafaxin

s mrnou potenc:

fluvoxamin

citalopram

fluvoxamin fluvoxamin

trazodon

paroxetin fluoxetin

s vysokou potenc:

2C19

1A2 3A4 2D6 Izoenzymy CYP

Inhibitory

Liva, kter se metabolizuj pes

CYP (substrty) CYP 3A

Triazolam

Alprazolam

Midazolam

Kvetiapin

Buspiron

Trazodon

Aripiprazol

-------------------

Zolpidem

Amitriptylin

Imipramin

Haloperidol

Citalopram

Klozapin

Diazepam

CYP 2D6

Desipramin

Nortriptylin

Paroxetin

Venlafaxin

Tramadol

Risperidon

Aripiprazol

-------------------------

Fluoxetin

Citalopram

Dal substrty CYP

CYP1A2 Caffeine, paracetamol, tacrine, theophylline

CYP2B6 Cyclophosphamide, methadone

CYP2C8 Paclitaxel, repaglinide

CYP2C19 Omeprazole, phenytoin

CYP2C9 Ibuprofen, tolbutamide, warfarin

CYP2D6 Codeine, debrisoquine, S-metoprolol

CYP2E1 Alcohol, paracetamol

CYP3A4, 5, 7 Ciclosporin, nifedipine, indinavir, simvastatin

Individuln variabilita funkce

lidskho cytochromu P450 3A

48 zdravm dobrovolnkm byl p.o. podn triazolam 0,5 mg (substrt P450 3A)

Indukce metabolismu

zprostedkovanho enzymy CYP

Induktoi zvyuj syntzu psl. enzymu hepatocytem

Zven syntza se projev a s uritm zpodnm a pomalu tak odeznv (v dob kdy se jet projevuje ji induktor nemus bt v tle ptomen)

Mra indukce zvis na sle induktoru, jeho koncentraci a dob po, kterou je v tle ptomen

Vznamn induktoi lidskho

cytochromu P450 CYP 3A4

Rifampin, karbamazepin

Ltky obsaen v tezalce

CYP 2D6 Nejsou popsni

-------------------------------------------------------------------------------

Alkohol normln se pouze mal st ethanolu metabolizuje pes CYP, u alkoholik vak dochz k vznamn indukci CYP

Cigaretov kou obsahuje adu ltek, kter psob jako induktoi, inhiitoi a substrty CYP (nap. indukce CYP 1A)

Inhibitoi a induktoi CYP 3A

Ovlivuj jaktern a/ nebo gastrointestinln CYP 3A

Siln inhibitoi (ketokonazol)/ induktoi (rifampin) ovlivuj jatern i GIT CYP 3A

Slab inhibitoi (ltky obs. v grapefruitovm duse) ovlivuj jen GIT CYP 3A

Zajmavou ltkou je ritonavir, kter je souasn inhibitorem i induktorem CYP 3A. Interakce s livy, kter jsou substrtem CYP 3A se mn v ase na potku dochz k inhibici CYP 3A, pozdji indukce vyv inhibici konen vsledek je nepedvdateln, individuln rozdln

Zajmav lkov interakce

Kdy oekvat klinicky zvanou

interakci? Livo (pachatel) zpsobuje vznamnou zmnu

kinetiky a plazmatick hladiny jinho liva (obti), tj. pachatel je silnm inhibitorem nebo induktorem CYP, nap. ketokonazol/ ritonavir/ rifampin + substrt CYP 3A4

chinidin/ fluoxetin/ paroxetin + substrt CYP 2D6

Terapeutick index obti je mal p. obt: fenytoin, warfarin, digoxin

Zvl vznamn me bt ovlivnn AUC a plazm. konc. u p.o. podanch liv (obt) s vznamnou presystmovou eliminac p. inhibitor CYP 3A ketokonazol + midazolam velk nrst

AUC a Cmax

Ovlivnn plazamtick hladiny

midazolamu (substrtu CYP 3A)

Zdravm dobrovolnk byl podn midazolam 6 mg p.o. samotn nebo s

inhibitory CYP 3A ketokonazolem no s grapefruitovm dusem

Inhibitoi jinch enzymovch

systm IMAO inhibuj intraneuronln enzym

monoaminooxidza typu A, kter je zodovdn za odbourn 5-HT, NA a D

Serotoninov syndrom

Hroz pi kombinaci IMAO a inhibitor reuptake monoamin

Hypertermie, myoklonus, svalov rigidita, mentln konfze (podrdnost, agitovanost, delirium, konfze, kma) a prudk kolsn vitlnch funkc me indikovat vvoj tohoto stavu

Polyfarmacie za elem

potenciace inku

Polyfarmacie za elem potenciace

inku

1. Nedostaten odpov na lbu jednm

livem je nejastjm dvodem polyfarmacie

2. Ne vechny aspekty jednoho onemocnn je

mon ovlivnit jednm livem

-----------------------------------------------------------

Zaloena na kombinaci doplkovch mechanism

inku

Polyfarmacie za elem

minimalizace nedoucch ink

Polyfarmacie za elem

minimalizace nedoucch ink

Vznam m pedevm kombinace vysoce

potentnch typickcch AP (haloperidol) s

atypiky redukc dvky typickho AP

snme riziko EPS

Kombinan strategie v lb

bipolrn poruchy ca. 2/3 pacient s bipolrn poruchou uv dlouhodob

2 nebo vce stabiliztor nlady

Navc se krtkodob pidv antipsychotikum bhem psychotickch epizod, atidepresivum bhem depresivn faze a anxiolytika pro zlepen nespavosti, zkosti a agitovanosti

2 stabiliztory nlady

Stabiliztor nlady + antipsychotikum

Stabiliztor nlady + antidepresivum

Antipsychotikum + antidepresivum

2 stabiliztory nlady

Lithium M:

Ionty lithia pronikaj natriovmi kanly do buky, buku vak opoutj velmi pomalu, tm se asem vytvo v buce gradient lithiovch iont

Lithiov ionty ovlivuj chovn transmiter v rozdlnch oblastech CNS; moduluj intracelulrn transdukci signlu

Antikonvulziva M:

Blokuj napov zen Na+ kanly v nervov buce (karbamazepin, valprot, lamotrigin, topiramt)

Zesiluj inhibin psoben GABAergnch neuron (tiagabin, vigabatrin, gabapentin, topiramt)

Blokuj glutamtem navozenou excitaci na nonNMDA glutamtovch receptorech (topiramt)

Blokuj vstup Ca2+ do buky kanlem typu T (top