73

-

-

---

Central and Eastern European Stroke Society

-

Transcranial Magnetic Stimulation) w rehabilitacji chorych po udarze mózgowym.

Prof. dr hab. med. Janusz Rybakowski

2 2A

5HT2C i 1

2.

--

frenii.

-

-

2 2A 2C and 1-adrenergic receptors. Preclinicalstudies have shown that it acts selectively on dopaminergic neurons in mesolimbic and mesocortical system and is effec-

-

worsen cognitive functioning.

c pro-

Zastosowanie kliniczne sertindolu w leczeniu schizofrenii

Clinical use of sertindole in the treatment of schizophrenia

III Klinika Psychiatryczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

76

-

--

Stosowanie typowych leków przeciwpsychotycz-

schizofrenii. Objawy pozapiramidowe bardzo pogar-

wysokiego ryzyka nawrotu.

-

--

-

--

-

-

rekomendowanym wyborem terapeutycznym zarów-

--

z siedmiu atypowych leków przeciwpsychotycznych-

tzw. schizofrenii lekoopornej.--

-

Od grudnia 2007 do stycznia 2008 r. atypowe leki

-niej stosowanych – olanzapiny i risperidonu u pacjentów

--

dyne ograniczenie dotyczy risperidonu w postaci depot

.

schizoafektywnych i schizotypowych.

---

-

--

nym lekiem II generacji.W niniejszej pracy omówiono zastosowanie kliniczne

-

kontrowersji.

longation is not associated with increased risk of arrhythmia. Large cohort analyses prove that cardiological and all-causemortality rate is similar or lower than with other antipsychotic drugs.

c

well to the initially chosen antipsychotic drug.

77

-

-

W Wielkiej Brytanii istnieje komputerowy sy-

Adverse Reactions On-line Information Tracking -

-

--

we zaburzenia rytmu typu torsade de pointes-

pozwala na formowanie ostatecznych konkluzji na

-

badaniom. W czerwcu 1999 r. Komisja ds. produktówComittee for Proprietary Me-

dicine Products, CPMP

-ny dla niektórych pacjentów imiennie.

-nych i epidemiologicznych od ponad 10 tys. pacjen-

-

-

--

-

leczniczych do stosowania u ludzi (Comittee for Medi-cinal Products for Human Use, CHMPz CPMP -

-olem na co najmniej rok do jednego z dwóch pro-

ScoP – Sertindole Cohort Prospective Studies) (w tym jednego porów-

-malnej akcji promocyjnej leku. Ostatecznie wszystkiete ograniczenia zniesiono w grudniu 2005 roku i w

--

2

brzusznym obszarze nakrywki) oraz antagonizm wo-bec receptorów 5-HT2 i 1 -

Sertindol ma wysokie powinowactwo do recepto-rów: serotoninowych 5-HT2A 2C 6 7

Powinowactwo receptorowe (in vitro) wybranych leków przeciwpsychotycznych stosowanych w dawkach tera-

M 1 2 H1sertindol 12 350 0.1 1.5 0.74 11 2400 2.0 360 490olanzapina 63 3200 2.3 18 5.6 54 55 58 430 1.2risperidon 4.1 430 0.4 76 3000 0.98 >10000 2.5 21 33kwetiapina 720 420 280 2500 1400 580 1100 52 1800 8.3amisulprid 21 >10000 2000 >10000 brak danych brak danych >100000 7100 1600 >10000aripiprazol 3.3 5.6 35 22 570 10 6800 26 74 29ziprasidon 6.8 5.5 2.1 6.5 37 1.2 2500 13 190 65haloperidol 2.0 1600 300 >10000 >10000 4500 3500 26 1000 1200klozapina 180 190 6.3 13 9.1 16 33 22 54 1.1

Na podstawie Leysen (2000)

78

2 3 4 i 1-adrenergicz-nych.

Sertindol ma niskie powinowactwo do receptorów:serotoninowych 5-HT1A -nowych H1 2 -adrenergicznych

in vitro to:5-HT2A> 5-HT6 > 1 2.

-

2 > 1-

2

---

--

tywnych neuronów w brzusznym obszarze nakrywki

Badania PET u pacjentów leczonych lekami prze--

2

2

8 tygodniach leczenia sertindolem w dawce terapeu-

2: 52-68%--

2

-

2

-

Sertindol wykazuje silniejsze powinowactwo doreceptorów 5-HT2 2

leki przeciwpsychotyczne. Badania in vitro wskazu-

2 -

2

w korze nowej po podaniu sertindolu (Petit-Taboue i

zmieniona dystrybucja receptorów serotoninergicz-nych 5-HT2

blokowanie receptora 5-HT2 --

rzenia funkcji poznawczych i zmniejszenie nasilenia--

2.-

dopaminergiczne. Np. antagonizm do receptorów5-HT2 -

prokognitywny. Blokada receptora 5-HT6 wywiera

2C

-

--

Niskie powinowactwo sertindolu do receptorów

-

receptorów 5-HT2.

-

-

-

EKG.

--

wej.

-

-morowego (torsade de pointes).

79

-

-

-

-

karbamazepina.-

c

c 500 msek lub wy-

c lub mniejszych zmia-

c.

c

dawki leku.

-

---

-

-torsade de

pointes -

-je -

(IKr

potassium channel -

actionpotential -

-

-ryzacji serca.

Badania in vitro na ludzkich komórkach trans-

-

--

--

--

-

-czu komorowego typu torsade de pointes (TdP) jest

--

wzór Bazetta i wzór Fridericia. Obydwa te wzory korygu-

Wzór Bazetta znajduje zastosowanie w zakresie

-kundach (ms).

-

i 470 ms u kobiet.

80

-czej.

-

-

-

earlyafter-depolarisations pla-teau

która jest spustem do indukcji tachyarytmii w mecha-re-entry

przedomdleniowy lub omdlenie.

-

in vivo

-

oraz sodowych INa

-

uwarunkowane powrotem wapnia do kardiomiocytówPodob-

-

wego przez ten lek zmienia znacznie charakterysty-

1- adrenoreceptorów

-

przez agonizm 1

-

--

zaistnienia arytmii serca wymagana jest zarówno he-

-

-

-

--

chanizmie re-entry. Nieskoordynowana repolaryzacja

--

---

-ne ryzyko arytmii w mechanizmie re-entry (Haver-

-

Na podstawie Haverkamp i wsp. (2002)

blokadakr

blokadakr

81

sertindol nie powoduje wczesnych depolaryzacji na-

---

krotnego wzrostu dyspersji w przypadku pozytywnej

-chanizmu spustowego (wczesne depolaryzacje na-

Podczas gdy u zdrowych ludzi i psów trudno spro--

zmiany w rytmie serca z normalnego zatokowego na-

kompensacyjny przerost miocardium i regulacja w

-nie sertindolu w dawkach terapeutycznych nie powo-

torsade de pointes w izolowanych sercach królików z

-

-

W badaniach epidemiologicznych nie obserwowa-

-

-tyczne.

-nia leku.

-

efektu terapeutycznego u indywidualnego pacjenta.

-

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki maksy-

--

-

-

-

wydzielany w mleku.

-

P450.

W populacji kaukaskiej 5-10% osób wykazuje

Osoby o wolnym metabolizmie przy udziale izoenzy-

50-67% w porównaniu z osobami szybko metabolizu--

-

82

-

--

W stanie stacjonarnym sertindol wykazuje linio-

-

czynnej).

-

-

ma potrzeby dostosowywania dawki sertindolu u pa--

-

-

Sertindol jest przeciwwskazany u pacjentów z

2005).

Wiek

-

-

efekty alfa1-adrenrgiczne (hipotonia ortostatyczna

1

---

1997).

Czynniki rasowe/etniczne-

Palenie tytoniu-

1997).

Sertindol jest metabolizowany przez izoenzymy

-

Interakcje z substratami CYP 2D6

Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków wymagane-

-

-

-

Interakcje z substratami CYP 3A

-

83

przy podawaniu antybiotyków makrolidowych – ery-

--

-

---

Wskazania do stosowania Sertidol jest wskazany w leczeniu schizofrenii.

--

leczenie co najmniej jednym atypowym lekiem prze-ciwpsychotycznym.

-

Przeciwwskazania---

-

-

podczas terapii sertindolem.Przyjmowanie sertindolu jest przeciwwskazane u

-

ziprasidon

-

-

---

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsy-

pacjentów z wywiadem napadów padaczkowych.Stosowanie sertindolu jest przeciwwskazane w

-tindolu jest laktoza. Pacjenci z rzadkimi dziedziczny-

laktacji.--

-

-

Stosowanie sertindolu jest przeciwwskazane kiedy

lek.

-

-

-

84

Ustalanie dawki-

-

Z powodu blokady receptorów 1–adrenergicz-

-

-

Dawka skuteczna

-niejszego przerwania leczenia

którzy nie otrzymywali sertindolu przez okres krót--

przedtem badanie EKG.

Przestawienie na sertindol z innego leku przeciw-psychotycznego

z zalecanym schematem ustalania dawki i równo--

-

– np. przy zmianie z haloperidolu lub risperidonu na

---

gicznych.

badaniach porównawczych z haloperidolem i z risperi-

w jednym rocznym badaniu porównawczym z halo--

-

--

powiadali na leczenie neuroleptykami lub nie byli

w którym porównywano sertindol z risperidonem

wynik PANSS 60) i u uprzednio opornych na lecze-

-tów w wieku

2 pkt.z co najmniej dwoma objawami pozytywnymi (dezor-

-

-

i BPRS oraz czas do niepowodzenia leczenia (czyliprzerwania go z powodu niedostatecznej skuteczno-

-cebo i haloperidolu oraz badania obserwacyjne obej-

-

85

-frenii u pacjentów w ostrej fazie choroby.

-

sertindol w zakresie dawek 12-24 mg jest co najmniej-

.-

--

--

-

tak samo skuteczny jak haloperidol w stosunku do ob-

Zimbroff i wsp. 1997).W 8-tygodniowym badaniu Zimbroffa i wsp.

--

placebo w redukcji objawów pozytywnych w podskali

-

W badaniu Hale’a i wsp. (2000) uzyskano podob-ne rezultaty: wynik w podskali objawów pozytywnych

punktów u leczonych haloperidolem (w dawce10mg).

Wyniki 12-tygodniowego badania kontrolowanego

-

--

P

-ridol wobec objawów negatywnych schizofrenii.

W badaniu Zimbroffa i wsp. (1997) w grupie pacjen-

negatywnych w podskali objawów negatywnych PANSS

-

-

W 8-tygodniowym badaniu Hale’a i wsp. (2000)-

---

W jednym 12-tygodniowym badaniu porównaw-

--

-

86

-nie.

poprawy w grupie leczonej sertindolem w porównaniu-

-

-

---

Czas odpowiedzi na leczenie w przypadku sertind-

-

-wali w stosunkowo stabilnym stanie.

-

Hospitalizacja z powodu dekompensacji psychotycz-

-

-

-

--

-

-wielkiemu powinowactwu do receptorów muskaryno-wych i histaminowych nie powoduje sedacji.

-

poznawczych.

--

Z powodu okresowego wycofania sertindolu z ryn-

-

-

-

czasem podczas leczenia sertindolem. W 12. tygodniu-

-nych kategorii.

-

-

poznawczych.

87

-

w specjalistycznych czasopismach naukowych oraz® (Lundbeck H

-

-

-tindol jest dobrze tolerowanym lekiem przeciwpsy-chotycznym.

--

walo podczas leczenia co najmniej jeden objaw nie-

-

-

--

-

• hipotonia ortostatyczna• wzrost wagi

• parestezje

W badaniu porównawczym sertindolu z haloperi--

---

-

u leczonych sertindolem objawy spowodowane dzia-

--

nia wobec receptorów dopaminergicznych w OUN

-

--

88

W badaniach porównawczych sertindolu z rispe-

-

risperidonu.

1-adrenergicznym ser-

---

-

-

-

2007) jednak generalnie ryzyko napadów padaczko--

nie jak w przypadku olanzapiny i risperidonu (odpo-

-

- - -

91% 93% 89%29% 16% 11%14% 7% 8%11% 25% 3%11% 75% 5%10% 21% 6%

akatyzja 5% 26% 7%5% 20% 9%

hipotonia ortostatyczna 4% 3% 1%bóle stawowe 4% 6% 2%

3%3% 8% 352% 0 0

parestezje 2% 2% 02% 7% 2%

- -

wzrost waginiepokójzaburzenia ejakulacji

asteniaobjawy pozapiramidowe

89

-

--

--

W krótkoterminowym badaniu Landmarcka

-silenie objawów pozapiramidowych w ocenie subiek-

-

-

.

-

.

sertindol i placebo.W badaniach krótkoterminowych wykazano ko-

-

--

towano w skali Barnesa.

-

-

--

W jednym badaniu porównawczym sertindolu z ri-

-

-

-

-

-

-

-

zmiana neuroleptyku z klasycznego i przestawienie

--

-

90

-dacji ani objawów typowych dla blokady receptorów

powinowactwo do receptorów cholinergicznych i hi-

---

-wowi antycholinergicznemu w próbach z sertindolem

pacjentów leczonych sertindolem.

-

-niach kontrolowanych placebo.

-

--

Funkcje seksualne-

1-ad-

receptorów 5-HT2

Zaburzenia funkcji seksualnych w przypadku ser-

anorgazmii. Sertindol nie powoduje ejakulacji wstecz-

raportowanym w przypadku leków przeciwpsycho-

1-adrenergiczne-

--

Zmiany wagi Zmiany

ograniczone.

--

-

Krótkoterminowe badania kontrolowane placebo-

W krótkoterminowym badaniu porównawczym z

-

-

-

-

(>175 mg) w porównaniu z 2% leczonych placebo-

2005).

91

W badaniach nie wykazano zgodnie istotnego

W jednym krótkoterminowym badaniu kontrolo-

-

--

nych sertindolem w badaniach krótkoterminowych z--

sertindolu.-

2005).

-

chorób sercowo-naczyniowych.

chorób sercowo-naczyniowych. W badaniach innych-

pacjenci byli wykluczani z badania. Badania sertindolu

-

-

-

W krótkoterminowych badaniach klinicznych ser-

-

--

olu.W badaniach krótkoterminowych nie odnotowa-

--

-

---

---

--

--

2005).W badaniach klinicznych u osób z polekowym wy-

torsade de pointes – -

-nie wynika to z braku mechanizmów wymaganych do

-

-

92

-

-

-

-

-

--

--

-

pharmacological characteristics? A review of the evidence.Neuropsychopharmacology 1998; 18 (2): 63-101.

of sertindole versus risperidone in the treatment of modera-te-to – severe schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 2006;21 (1): 49-56.

-

in the treatment of moderate to severe schizophrenia. Poster

Oxford: Oxford Medical Publication 1993; 176-196.

blockade modulates cesium – induced early after depolarisa-tions and ventricular tachyarrhythmias in dogs. Circulation1990; 82: 225-233.

--

7. Brown S. Excess mortality of schizophrenia. A meta-analysis.

and safety comparison of sertindole and haloperidol in treat-ment of schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1998; 34 (1):61-66.

SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmis-sion in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsy-chopharmacology 2001; 25: 662- 668.

characterization of the antipsychotic drug sertindole in a rab-bit heart model of Torsade de Pointes: low torsadogenic po-

300: 64-71.-

with classical neuroleptics and clozapine; relation to extra-pyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 538-544.

-try 2001; 158: 1774-1782.

the positive and negative symptoms of schizophrenia: results

62.

with a low level of extrapyramidal symptoms in schizophrenic

2000; 4: 47-54.15. Hale AS. A review of the safety and tolerability of sertindole.

Int Clin Psychopharmacol 1998; 13 (suppl 3): S65-S70.-

an attentional set shifting task in rats. Psychopharmacology2005; 181: 253-259.

(suppl 1): S11-S20.

of atypical antipsychotic drugs at human 5-HT2C receptors.

with cognitive enhancing properties in aged rat water maze

553: 109-119.-

Cardiovasc Electrophysiol 1995; 6: 920-36.

1 receptors (ex vivo radioreceptor bin-

-dole and risperidone treatment resistant patients with schi-

on Schizophrenia Research; 2005 Apr 2-6; Savannah (GA).

schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999; 249(suppl 2): II2-II14.

-

clozapine and haloperidol: a123 I-IBZM SPECT study. Psy-chopharmacology (Berl) 1998; 136: 367-73.

-col 2004; 7 (suppl 1): S422 plus poster presented at the 24th

93

Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum

-

450(1): 37-41.-

ceptor antagonist SB-271046 enhances extracellular levelsof monoamines in the rat medial prefrontal cortex. Synapse2004; 51: 158-164.

extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olan-

conventional antipsychotics and placebo: a meta-analysis ofrandomized controlled trials. Schizoph Res 1999; 35: 51-68.

-

Birkhauser Verlag 2000; 57-81.-

val prolongation and antipsychotic drug treatment: focus on

haloperidol in cognitive performance in patients with schi-

-

Pharmacother 1999; 33(1): 73-85.35. Moore N. Higher cardiovascular mortality with sertindole in

2002; 6(suppl 1): S3-S9.

-ment with the atypical antipsychotic sertindole. Psychophar-macology 2002; 162: 37-41.

-ppl 2): 19-30.

-bution with 18F-setoperone in the normal human neocortex.

exposure: a retrospective study on 8 608 patients in Europe-

arch; 2003 Mar 29-Apr 2; Colorado Springs (CO).-

1998; 286: 788-793.

-

-

-

1991; 22: 239-250.

33.

neuroleptic. In: New generation of antipsychotic drugs: novel

editors. Basel: S. Karger 1993: 62-6.

use of sertindole and other antipsychotics in the Netherlands

1): S116.48. The European Agency for the Evaluation of Medcinal Pro-

ducts. Human Medicines Evaluation Unit (1997) Comitteefor Proprietary Medicinal Products (CPMP). Points to consi-

-gical safety of sertindole in dogs with normal and remodeled

-

drugs: comparison with their ability to induce arrhythmia andsudden death in clinical practice. Toxicol Appl Pharmacol2004; 199(1): 52-60.

-

2003 May 17-22; San Francisco (CA).

Serum levels of anticholinergic drugs and impaired recent

1982; 139: 1460-1462.

schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 1996; 124(1-2):168-75.

of mortality rate and cardiac dysrhythmias in post-marketingsurveillance studies of sertindole and two other atypical an-

-macol (Oxf) 2001; 15(2): 120-6.

-tics of sertindole in healthy young and elderly male and fema-le subjects. Clin Pharmacol Ther 1997; 62: 157-164.

erythromycin on the CYP3A component of sertindole clea-

1056-1061.-

cokinetic disposition in healthy volunteers in short term dose-

-lative bioavailability of sertindole in healthy volunteers. Bio-

Granneman GR. Pharmacokinetics of sertindole and dehy-drosertindole in volunteers with normal or impaired renal

79.

dose-response study of sertindole and haloperidol in the

782-91.