farmakoterapija osteoporoze
DESCRIPTION
prezentacijaTRANSCRIPT
FARMAKOTERAPIJA OSTEOPOROZE
Prof. dr Ugrešić Nenad
Institut za farmakologiju, Farmaceutski fakultet, Beograd
ANATOMSKA GRA ðA KOSTI
1. KORTIKALNA KOST (KOMPAKTA) – 80%
● U dugim kostima, oko medularnog kanala● Graña - osteoni: sistem anastomoziranih haverzovih
kanala kroz koje prolaze krvni sud, limfni sud i nervi okruženi su koštanim lamelama i intersticijskom kosti
● Siromašna u ćelijama (osteociti)● Metabolizam je niskog intenziteta (20%)● Odlikuje se čvrstinom
ANATOMSKA GRA ðA KOSTI
2. TRABEKULARNA KOST (SPONGIOZA ) -20%
● U pljosnatim kostima i kičmenim pršljenovima
● Graña: trodimenzionalno
rasporeñene koštane gredice
● Bogata u ćelijama (OK, OB)
● Intenzivan metabolizam (80%)
HISTOLOŠKI SASTAV KOSTI
1. PROTEINSKI MATRIKS (OSTEOID):– 50% ZAPREMINE
– SINTETIŠU GA OB
– SASTAV: 95 % KOLAGEN, 4% OSTEONEKTIN,
– 1 % OSTEOKALCIN (GLA PROTEIN)
2. MINERALNE SOLI: – 2/3 KOŠTANE MASE
– 99% TELESNOG Ca
– NAJVAŽNIJI JE HIDROKSIAPATIT
– U TRAGOVIMA: Mg, Na, K
3. ĆELIJE: – 3 % KOŠTANE MASE: OK,OB,OC
Remodeliranje kosti: kost je ustanju dinami čke ravnoteže
Prekursori iz koštane srži
Ćelije hematopoeze
Mezenhimalne ćelije
Osteoblasti 180 dana polažu osteoid mineralizacija- nekoliko meseci
Osteoklasti 20dana
Ćelije u miru
Promene u koštanoj masi tokom života
1,500
1,000
500
0
0 20 40 60 80 100
Starost (godine)
Koš
tana
mas
a(g
/cal
cium
) I
III
Muškarci
ŽeneI
IIIII
I Maksimalna koštana masaII Nagli gubitak koštane mase (menopauza)III Gubitak koštane mase usled godina
Patogeneza osteoporoze
Resorbovani defekti su preveliki
Novoformirana koli čina kosti je premala
Formirana kost ne može da nadomesti
resorbovanu kost
Povećava se broj jedinica remodeliranja
POVEĆAVA SE KOŠTANI GUBITAK
Definicija osteoporoze
Koštanamasa
Koštana čvrstina
Kvalitetkosti
Osteoporoza je skeletno oboljenje koje se karakteriše poremećenom koštanom čvrstinom
usled čega je povećan rizik za nastanak fraktura
Osteoporosis prevention, diagnosis and therapy. NIH consensus statement 2000;17:9
+ =
KLASIFIKACIJA OSTEOPOROZE
● PRIMARNA: 1.Involutivna:
- postmenopauza
- senilna
2. Idiopatska: kod dece i kod odraslih
● SEKUNDARNA
Značaj osteoporoze
● MASOVNOST: 10% svetske populacije
● POSLEDICE: FRAKTURE
- Svaka II žena i svaki V muškarac ≥ 50 god u riziku za prelom
- U svakoj sekundi dešava se fraktura
- Rizik za pojavu frakture kičme kod bele žene je 20%, kuka 18% i podlaktice 15%
- Troškovi frakture kuka 2002 god. 48 biliona dolara
Osteoporoti čne frakture
NIH/ORBD (www.osteo.org), 2000
Osteoporoza je uzrok za >1.5 miliona vertebralnih i nevertebralnih fraktura godišnje
drugevertebralnekukručje
15 % 19 %
19 %
46 %
Fraktura kuka
Posledice fraktura kuka
Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S
40%
Nesposobnost za samostalni
hod
30%
Trajnainvalidnost
20%
Smrtni ishod
80%
Jedna god. posle
preloma kuka
Bo
les n
ici(
%)
Ograni čenje bar jedne aktivnosti svakodnevnog
života
Genant HK, et al. J Bone Miner Res 1996;11:984–96http://courses.washington.edu/bonephys/opclin.html
Normalno
Blaga OP
Teška OP
RTG kičme- vertebralne frakture
1959 1989 1996
IOF. http://www.osteofound.org
� MASOVNOST: 10% svetske populacije� POSLEDICE: FRAKTURE - Svaka II žena i svaki V muškarac
≥ 50 god u riziku za frakturu. U svakoj sekundi dešava se fraktura.
Osteoporoza i posledice
Posledice vertebralne frakture
• Bol u leđima
• Gubitak TV
• Deformacije (kifoza, izbočen abdomen)
• Smanjena funkcija pluća
• Snižen kvalitet života: smanjene samostalne aktivnosti, poremećen izgled zavisnost od analgetika, poremećaj sna, depresija, gubitak nezavisnosti
Promene u kvantitetu i kvalitetu – nem proces
● 50 % žena je neidentifikovano, kod samo 19 % je postavljena dijagnoza i leče se
● Prvi simptomi su znak uznapredovalog procesa
● Najčešće su prvi znak frakture
Kako postaviti dijagnozu na vreme ?
Bolesnica sa osteoporozom
● Najčešće starija od 50 g.
● Menopauza
● Smanjenje TV
● Kifoza
● Prelom
Dijagnoza osteoporoze
– Anamneza i pregled- detaljno ispitivanje faktora rizika za frakture
– DXA osteodenzitometrija (BMD)
– RTG kod sumnje na vertebralne frakture (jak bol u kičmi, smanjenje telesne visine, kifoza)
Klini čki faktori rizika kod PM žene(ECCEO 2008)
● Nizak indeks telesne mase (BMI)
● Prethodni spontani prelomi - rizik je dvostruko veći ako postoje prethodni prelomi
● Porodična anamneza spontanih preloma, naročito kuka je snažan faktor rizika
● Pušenje● Glikokortikoidi● Alkohol - ako se uzima >2 jedinice dnevno
● Reumatoidni artritis - jedino pridruženo oboljenje koje je rizik nezavisno od BMD i upotrebe glikokortikoida
Misliti i na druge faktore rizika
• Rana menopauza• Hipogonadizam• Hronične zapalj.reum.bol
(pored RA)• Malabsorpcija• Ubrzan metabolizam• Anorexia Nervosa• Imobilizacija• Hr. bubr. Insuf.• Transplantacija• Manje izlaganje suncu
• Unos Ca<500 mg/dn.• Primarni hiperparatireoid.• Hipertireoidizam• Diabetes Mellitus tip I• Antikonvulzivna Th,• MTX i dr• RTG: deformacija
pršljena• Gubitak u TV, kifoza
Ko treba da uradi DXA pregled ?
Postmenopauzne žene sa bar jednim faktorom rizika za
frakturu
Dijagnoza osteoporoze
● U svakodnevnoj praksi u cilju dijagnoze OP merimo kvantitet - GUSTINU (BMD)
● Prelomi se javljaju i kod normalne BMD, a ne javljaju se kod svih sa smanjenom BMD
● Smanjen BMD je siguran faktor rizika za frakturu, ali nije jedini: smanjenje BMD za 1 SD (10-12% k.mase) povećava rizik za frakturu 2-2,4 x
● Drugi faktori rizika za frakturu su nekad značajniji – treba ih tražiti, posebno kod PM žena
Dijagnoza osteoporoze
● Rana dijagnoza OP za sada je moguća samo merenjem koštane gustine – osteodenzitometrija
● Metod - DEXA (Nivo dokaza A)
● Mesto - tela kičmenih pršljenova i femur (Nivo dokaza A)
● Dobijeni rezultati se uporeñuju sa vrednostima koštane gustine zdrave osobe starosti 20-40 god. (pik koštane mase, T skor).
SZO DEFINICIJA OSTEOPOROZE
T SKOR = broj SD-a u odnosu na prosečnu vrednost BMD u vreme maksimalne koštane mase
– Normalna koštana masa T > -1 SD
– Osteopenija -1 do -2,5 SD
– Osteoporoza T < -2,5 SD
– Teška osteoporoza T < -2,5 SD uz prelom kosti
WHO Study Group. WHO Technical Report Series 843, G eneva Switzerland: WHO;1994:1–129
DEXA
Rezultati DXA pregleda - ki čma i kuk
Laboratorijske analize i osteoporoza
● Nisu od značaja u dijagnozi, značajne za DD
● Biohemijski markeri izgradnje i razgradnje kosti (enzimskaaktivnost ćelija koje učestvuju u izgradnji –razgradnji kosti i komponente osloboñene u cirkulaciju u toku stvaranja -razgradnje kosti)
● Za najraniju procenu efikasnosti terapije
● Za praćenje saradnje bolesnika (uzimanje lekova)
● Prediktivna vrednost za nastanak fraktura
KOGA LEČITI
● Žene sa ranijim frakturama kičme ili kuka – na malu traumu (pad sa sopstvene visine ili iz sedećeg položaja)
● Žene sa T skorom < - 2,5 SD
● Žene sa T skorom < - 2 SD uz prisustvo faktora rizika za frakturu
http://www.nof.org/professionals/clinical.htm
Koga le čiti?
● SZO - FRAX upitnik
● Procena 10-godišnjeg rizika od preloma
● BMD i klinički faktori rizika
● Visok rizik - lečiti
Frax index
Odluka o le čenju
Cilj le čenja: smanjiti rizik od preloma
● Antiresorptivni lekovi i anabolički agensi
● Češće se primenjuju antiresorptivni - smanjuju metabolizam u kostima na premenopauzni nivo primarno delujući na osteoklaste
● Anabolični lekovi: Povećavaju funkciju osteoblasta i izgradnju kostiju – humani PTH
Lekovi za le čenje osteoporoze
SERM
PTH Kalci-tonin
VitaminD
Stroncijumranelat
HRT
Bisfosfonati
Mehanizam dejstva bisfosfonata
Adapted from: Russell RG, Rogers MJ. Bone 1999;25:9 7–106
1. Osteoklasti aktivno resorbuju matriks kosti
2. BISFOSFONATI ( ) se vezuju za mineralnupovršinu kosti
3. Osteoklasti pokupe BISFOSFONATE
4. Osteoklasti bivaju inaktivisani
5. U osteoklastu počinje proces apoptoze i on umire
Bisfosfonati per os: farmakokinetika
Adapated from: Russell R, et al. Osteoporos Int 1999;( Suppl. 2):S75
Izlučuju se neizmenjeniu urinu, nekoliko sati posle unosa.
Glavni put izlučivanja
Intestinalnaresorpcija: <1.0% Mikrogr/dn
Hranautiče na resorpciju
Sporo oslobañanjeiz kosti tokom
meseci i godinaZa 10 g 70 mg
Plazma
Brzo i ‘specifično’ preuzimanje u kostima: 20–80% - na mestu resorpcije
Fekalna ekskrecija
Unos
Dozni oblici
Tableta,
Jednom mesečno
Bolus i.v. injekcija
Svakog trećeg meseca
Neželjeni dejstva oralnih bisfosfonata
● NA GORNJIM DELOVIMA GI TRAKTA- EZOFAGITIS, ULCERACIJE(Bolesnici treba da se striktno pridržavaju preporu ka o
načinu uzimanja leka)
● Reñe: hipokalcijemija, osteomalacija, kožni raš
● Dosadašnji oralni bifosfonati imaju komplikovanu ili učestalu šemu doziranja
● REðE DOZIRANJE MOŽE BITI OPTIMALNO ZBOG- Komfora i saradnje bolesnika- Omogu ćava kostima da ‘dišu’ izme ñu doza
Uputstvo za primenu bisfosfonata per os
•Ujutro na prazan stomak pola sata pre doru čka popiti lek•sa 2 dl obi čne vode ("sam u želucu")
•Uspravni položaj gornjeg dela tela (oko 1 sata)
•Ca POSLE VEČERE•Vitamin D (doziranje Ca i Vit. D individualno)
Kada primeniti injekciju?
● Oboljenja GI trakta
● GI nepodnošljivost peroralnih preparata
● Nepokretna (slabo pokretna) bolesnica
● Izbor bolesnice
Opšte – nefarmakološke mere za o čuvanje zdravlja skeleta
● Ishrana
● Fizička aktivnost, povećanje mišićne snage
● Smanjenje rizika od pada
● Izlaganje suncu 15 min – ruke, lice (vitamin D)
● D odavanje kalcijuma do dnevne potrebe 1200 mg i vitamina D (800 i.j. dnevno)
Vitamin D – zna čajan za kosti i miši će
● Nedostatak vitamina D – smanjena apsorpcija Ca u digestivnom traktu i reapsorpcija u urinarnom traktu
● Smanjena koncentracija Ca u serumu – povećana koncentracija PTH
● Povećana resorpcija Ca (i P) iz kosti
● Gubitak koštane mase, poremećaj kvaliteta kosti –osteoporoza
● Slabost mišića (pad) - prelom
Izvori vitamina D
● Sunčanje – 15 min dnevno (ruke, lice, dekolte) ili celogtela, stvara se D3: poluživot 20-28 dana
● U namirnicama nema dovoljno vitamina D – obogaćivanje (D2 – biljni, slabiji, poluživot 15-20 dana)
Kako nadoknaditi vitamin DUslov antifrakturne efikasnosti leka: dovoljno
vitamina D
● Prirodnim vitaminom D (osim kod bubr.insufic. i malabsorpcije): stabilan, jeftin, praktično ne postoji mogućnost intoksikacije
● Kod deficita(<10 ng/ml): 150.000 IJ nedeljno (3 nedelje)
● Kod insuficijencije = < 30 ng/ml (<75 nmol/l) podesiti dozu
● Toksičnost se javlja pri dnevnom unosu većem od 40.000 IJ(ne važi za osteomalaciju)
● Za terapiju osteoporoze, uz lek dodavati 800 IJ vitamina D dnevno
KalcijumDnevna potreba u kalcijumu 1200-1500 mg
● Korelacija unosa kalcijuma sa telesnom težinom (u prirodi veće životinje uzimaju više kalcijuma)
● Koji kalcijum ? - Karbonat, glukonat, glukozo-karbonat, fosfat, citrat,
laktat, maleat
● NI JEDAN NIJE BOLJI OD DRUGOGA
Sadržaj kalcijuma u 1000 mg:
Ca acetata 253
● Ca karbonata 400
● Ca citrata 211
● Ca glukonat monohidrata 89
● Ca laktata 184
● Ca laktat glukonata 129
● Ca fosfata 399
Tabela 3. Lekovi u prevenciji i terapiji osteoporoze
● ______________________________________________________________________
● KALCIJUM● Kalcijum karbonat, 400mg kalcijuma, p.o. 3 x na dan; neželjena dejstva: mučnina, opstipacija
● Kalcijum laktat, 500mg kalcijuma, p.o. 3 x na dan● Kalcijum karbonat (500mg)+vitamin D (400IJ) tbl za žvakanje, 2 x na dan● Preporučena dnevna doza 1200-1500 mg kalcijuma na dan
● VITAMIN D● Vitamin D (kao D2 ili D3) kapsule i kapi u više doza (1mikro g - 400 IJ) ● Prednost ima D3 (apsorpcija, metabolička transformacija, aktivnost)
● Preporučena dnevna doza 800 IJ, podeljena u dve doze ● BISFOSFONATI● Analozi pirofosfata. Čvrsto se vezuju za koštano tkivo. Koče aktivnost osteoklasta i sprečavaju
resorpciju kostiju. Efikasni u svim težinama i lokalizacijama osteoporoze.
● Risedronat, 5mg p.o. 1x dnevno● Alendronat, 70mg p.o. 1x nedeljno● Ibandronat, 150mg p.o. 1x mesečno
● Precizno objasniti pacijentu način uzimanja leka● Kod visokodoziranih lekova moguća snažnija reakcija na prvu dozu● Lekovi prvog izbora
Tabela 3. Lekovi u prevenciji i terapiji osteoporoze- nastavak
● SELEKTIVNI MODULATORI ESTROGENIH RECEPTORA (SERM)
● Raloksifen se vezuje za estrogene receptore, u kostima deluju kao agonist, a u reproduktivnim tkivima kaoantagonist. Povećava učestalost tromboze dubokih vena, a smanjuije rizik od raka dojke
● Raloksifen, 60 mg p.o. 1x na dan
● Kontraindikacije: tromboembolijske bolesti
● Efikasan kod vertebralnih fraktura● ANABOLICI
● Teriparataid povećava aktivnost osteoblasta
● Teriparatid (PTH 1-34), 20 mikrog, supkutano, 1x dnevno, efikasan, ali skup lek, samo kod refraktarne, teškeosteoporoze, po preporuci konzilijuma
● KALCITONIN
● Inhibira osteoklaste● Kalcitonin, sprej za nos 200 IJ 1x dnevno, samo kod teške osteoporoze – vertebralnih fraktura praćenih jakim
bolovima
● HORMONSKA SUPSTITUCIONA TERAPIJA
● Estrogeni, konjugovani, esatradiol, oralno, visoko efikasni u prevenciji, ali zbog povećanog rizika odkardiovaskularnim, cerebrovaskularnih I malignih bolesti upotreba ograničena - samo ako postoje teškiklimakterični simptomi
● STRONCIJUM RANELAT
● Novi lek, nije kod nas registrovan.
● KOMBINOVANA TERAPIJA
● Više lekova koji se daju istovremeno ili uzastopno (napr. teriparatid i bisfosfonat).● Nema dovoljno dokaza za donošenje jasnijih zaključaka, ali dosadašnji rezultati nisu ubedljivi.
Tabela 4. Opšte preventivne mere i stil života
● ______________________________________________________________________● Nivo dokaza
● Umerene fizičke vežbe u cilju održavanja mase i snage muskulature● i ravnoteže tela, bar 3 puta nedeljno Ia● Adekvatan unos kalcijuma (1200-1500 mg dnevno) preko hrane i suplemenata Ia
● Adekvatan unos vitamina D (800 IJ dnevno), naročitio kod osoba● starijih od 65 godina, i umereno izlaganje suncu (dovoljno je: lice, ruke i noge● 5-10 min, 3 puta nedeljno, u vremenu od 10-17h – zbog talasne dužine UV zraka) Ia
● Prestanak pušenja +● Ograničiti unos alkohola (maksimalno dnevno 500 ml piva ili● 200 ml vina ili 60 ml žestokog pića) +
●
● Prevencija padova: raspored stvari u stanu, vizuelna kontrola pokreta,
● vežbe održavanja ravnoteže +● ______________________________________________________________________