farmasötük kimya i ders notları [01] nöroleptikler
TRANSCRIPT
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
1/22
Psikofarmakolojik ilalar, psikiyatrik hastalklarn tedavisinde kullanlan ve merkezi sinir
sistemini seici olarak etkileyen nemli bir ila grubunu oluturur. Psikoteraptik, psikoaktif veya
psikotrop ilalar olarak da isimlendirilen bu bileikler, mental aktiviteyi seici olarak deprese veya
stimle ederler.
Mental hastalklarn mekanizmas tam olarak bilinmemektedir ve psikozlara neden olan
bozukluklar tedavi edilememektedir. ok sayda bulgu, mental hastalklara zellikle aromatik
monoaminler, dopamin, norepinefrin ve serotonin gibi nrotransmiterlerin dengesizliinin neden
olduunu gstermitir. almalar, psikoaktif ilalarn bozuk nrotransmiter dengesini dzelttiini
gstermilerdir.
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
2/22
Psikoaktif ilalarn snflandrl:
ndolalkilaminlerFenilalkilaminlerMarihuana ve kannabinoidler
Psikozun deneysel oluturulmasPsikodisleptiklerPsiideliklerHalsinojenler
Psikomimetikler
Solunum stimlanlarKonvlzan stimlanlarPsikomotor stimlanlarAdrenerjik stimlanlar
ApatiBitkinlik
StimlanlarPsikoanaleptikler
Analeptikler
Trisiklik antidepresanlarTetrasiklik antidepresanlarMonoamin oksidaz inhibitrleriLityum tuzlarDier heterosiklik bileikler
DepresyonAntidepresanlar
FenotiyazinlerTiyoksantenlerDibenzodiazepin ve dibenzooksepinlerFluorobutirofenonlarDifenilbutilpiperidinlerBenzamitler
ndol trevleriRauwolfia alkaloitleri
izofreniManik durumlarOrganik psikosendromlarEksitasyon ve anksiyeteAlkol yoksunluu sendromlar
Majr TrankilizanlarAntipsikotiklerAtaraktikler
Nroleptikler
BenzodiazepinlerPropandiol dikarbamatlarDifenilmetan trevleri
Siklopirolon trevleri
NrozisPsikootonomik disfonksiyon
Anksiyete
Minr TrankilizanlarAnksiyolitikler
Sedatifler
Trankilizanlar
la gruplarKullanlSinonimSnf
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
3/22
Trankilizan ilalar, stresin insan zerindeki etkilerini, sknt, gerginlik, anksiyete ve disfori gibi duygular
azaltan veya ortadan kaldran ilalardr. Anksiyete belirtileri kiinin dayankllna ve duruma adaptasyon
yeteneine gre deien iddet ve eitte olmaktadr. Psikolojik belirtileri ruhsal gerginlik, sinirlilik,
uykusuzluk, yetersizlik duygusu ve aresizliktir. Somatik belirtilerin nemli bir ksm sempatik hiperaktiviteye
(taikardi, arpnt, terleme ve tremor) baldr. Ayrca itahszlk, bulant, nefes darl, hiperventilasyon*,
yorgunluk ve izgili kas spazm da geliebilir. Baz anksiyete trlerinde de panik reaksiyonlar ve obsesif
davranlar grlebilir.
Trankilizan ilalar, antipsikotik etkileri olmakszn;
Sedasyon salayan
Anksiyete ve gerginlii azaltan
Kendini yi hissetmeyi salayan, performans ve dnme ilemini etkilemeyen bileikler olarak tanmlamak
mmkndr.
ou trankilizanlar, antikonvlzan ve kas gevetici erkiye de sahiptirler.
*Hiperventilasyon, akcierlerde hava deiiminin hzlanmas; ar ventilasyon
(Solunumun hzlanmas nedeniyle oluur ve kanda karbondioksit azalmasna sebep olur).
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
4/22
NROLEPTKLER (MAJR TRANKLZANLAR)
Kronik ve ar psikozlarn tedavisinde kullanlrlar. Bu ilalar sedatif-hipnotikler ve trankilizanlarn aksine, sedasyon ve
hipnoz yapmakszn hastann spontan hareketlerinde yavalama, evreye ilgisizlik, evre uyarlarna kar duyarszlk ve
heyecan duymamaya neden olurlar. Fakat, motor fonksiyonlarnda ve zihinsel faaliyetlerinde ve bilinte genellikle bir
deiiklik yapmazlar. Beyinde noradrenalin ve dopamin reseptrlerini bloke ederek etki gsterirler.
Ar dozda alnnca parkinson sendromuna benzer konvlzan hareketlere neden olabilirler. Otonom sinir
sisteminde hipotansiyon oluturabilirler. Antiemetik etkileri mevcuttur. foriye neden olmazlar, bu nedenle bamllk
yapmazlar. Bu gruptaki ilalar alt balk altna toplanabilirler:
. Rauwolfia alkaloitleri
. Fenotiyazin Trevleri
. Tiyoksanten Trevleri
. Butirofenon Trevleri
. Difenilbtilpiperidin Trevleri
. Dierleri
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
5/22
FENOTYAZN TREVLER
N
S
H
Dibenzotiyazin=fenotiyazin
Bu halka sistemini tayan bileikler ilk olarak antihelmintik olarak kullanldlar. Daha sonra antihistaminik
etkileri ortaya karld. Analjezik ilalarla potansiyalize edici olarak kombine edildiler. 1952 ylndan sonra da
psikofarmastik etkilerinden yararlanlmaya baland.
Nroleptik etkinin aratrlmas srasnda sentezlenen saysz bileikle yap-etki ilikileri gelitirildi.
1
2
3
456
7
8 9
10N
S
H1
2
3
456
7
8
9 10N
S
H
Beilstein sistemi Chemical Abstracts sistemi
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
6/22
YAPI-ETK LKLER
1. Onuncu konumdan yaplan sbstitsyonda lineer alkil zincirinin aktivite iin gerekli olduu, 2C zinciri ile
antihistaminik etkinin, 3C zinciri ile de nroleptik etkinin ortaya kt saptand.
Bu zincirdeki dallanma nroleptik etkiyi zayflatr.
Bu zincir Azot ile sonland zaman nroleptik etki artar. Bu grup ilalar azotun durumuna gre snflanabilirler
A. Aminler -NR2 veya -NHR
B. Piperidinler N OH NOH
N NH2
O
_ _ _
C. Piperazinler: N N CH3
N NOH_ _
D. Karbon zinciri ve azotu halka iinde birlikte tayan trevlerCH2
N
CH3
CH2N
CH3
1
2
3
456
7
8 9
10N
S
H
Beilstein sistemi
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
7/22
2. nc konumdan sbstitsyon nroleptik aktiviteye kantitatif zellikler verir. Etki sras yle sralanabilir.
H < Cl < OCH3 < COCH3 < CF3
N
S
R
R'
N CH3CH
3
H Promazin+
,
SPARNE
10-(3-dimetilaminopropil)-10H-fenotiyazin
NCH
3
CH3
Cl Chlorpromazine+,FLEXNE, LARGACTL,THORAZNE
CF3N
CH3
CH3
Triflupromazine+,VESPRN
1
2
3
456
7
8 9
10N
S
H
Beilstein sistemi
Sbstitentin karakteri halka sistemini, dolaysyla N ve S atomu etrafndaki elektron younluunu etkilemektedir.Genel olarak halojen, metoksi, asetil veya trifluorometil gibi elektron eken gruplar nroleptik aktiviteyi artrrken,
iyonik karakteri olmayan metiltiyo, trifluorometiltiyo ve metilslfonil gibi gruplarla da yksek aktivite gzlenmitir.
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
8/22
N
CH3
S-CH3Thioridazine+, MELLERL, MELLERETTES
3-Metiltiyo-10-(1-metilpiperidin-2-il)etil-10H-fenotiyazin
N
CH3
SO-CH3Mesoridazine+, LDANL, SERENTL
3-Metilslfinil-10-(1-metilpiperidin-2-il)etil-10H-fenotiyazin
NN CH3 CF3
Trifluperazine+,TELAZN
3-Trifluorometil-10-[3-(4-metilpeperazin-1-il)propil]-10H-fenotiyazin
N NOH CF3
Flufenazine+, MODTEN, PROLXN DECANOATE RETARD
3-Trifluorometil-10-[3-(4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il)propil]-10H-fenotiyazin
N
S
R
R'
1
2
3
456
7
8 9
10N
S
H
Beilstein sistemi
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
9/22
SENTEZ
a. Fenotiyazin halka sistemininoluturulmas
N
S
H
R
Cl NH2 R N
H
R
K2CO
3
Cu
S
I21.
2.
N
S
H
O
O
O N
S
H O
AlCl3
Fenotiyazin, Bernthsen yntemine gre,uygun difenilaminlerin kkrtle kuru kuruyastlmas sonucu elde edilir.
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
10/22
3.
N
S
H
R
SH
Br
Cl
O2N R
S
Br NO2R
S
Br NH2R
K2CO3Cu
[H]
b. Yan zincirinhazrlanmas
OH Cl NR
RH OH N
R
R
SOCl2
Cl NR
R1.
2.
N CH3
CH2O
N OH
CH3I
N OH
CH3
OHN
CH3
SOCl2
N
CH3
Cl
[H]
+
Na2S kullanlabilir
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
11/22
c. rne gei
Birinci Yntem :N
S
H
Cl N
CH3
CH3
NaNH2
Toluen N
S
N CH3
CH3
kinci Yntem:
N
S
H
Cl Cl
NaNH2
Toluen N
S
Cl
NNH R
N N
N
S
R
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
12/22
TYOKSANTN TREVLER
S
R'
R
N
CH3
CH3
ClChlorprotixene+,TARACTAN
2-Kloro-9-(3-dimetilaminopropilen)-9H-tiyoksanten;3-(2-kloro-9H-tiyoksanten-9-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamin
N N CH3 SO
2
N(CH3
)2 Thiotixene+, NAVANE
Bu molekllerin Cis izomerleri daha etkilidir.
S
R
R'1
2
3
45
6
7
8 9
10
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
13/22
SENTEZ
Cl
COOH
SH
R
K2CO
3S
R'COOH
PPA
S
O
R'
NClMgR
R
S
R'
OH
NR
R
S
R'
NR
R
Br
R
SH
HOOCK
2CO
3
PCl5/AlCl
3
POCl3
-H2O
+
+
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
14/22
BUTROFENON TREVLER (Peridoller)
Narkotik analjezik piperidin grubu bileiklerin sentezleri srasnda elde edilen haloperidoln nroleptik etki
verdii saptandktan sonra deiik trevler elde edilmitir. Dopamin reseptrlerini reversibl olarak bloke ederek etki
gsterirler.
N
OR'
R''R
4. C da tersiyer N in varl aktivite iin art.
R = F olunca en yksek etki elde edilir.
Keto grubunun tiyoketo olmas etkiyi drr.
Ketonun indirgenmesi etkiyi drr.
Propil grubunda zincirin uzamas, ksalmas veya dallanmas aktiviteyi drr.
N genellikle altl bir halkann yesidir.
NR
R'
N R N N R Yaplar olabilir.Bu halkalarn 4. konumunda genellikle bir substtient vardr.
O
CH31 23
4
Butirofenon
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
15/22
N
O R
R'F
H CH3Melperon+, BURONON
4-(4-Metilpiperidin-1-il)-4-florobtirofenon
OHCl
Haloperidol+, LEPTOL, NORODOL, SEDAPERDOL, HALDOL
4-[4-(4-Klorofenil)-4-hidroksi piperidin-1-il]-4-florobutirofenon
OHCF
3
Trifluperidol+, TRPERDOL
4-[4-(3-Triflorometilfenil)-4-hidroksipiperidin-1-il]-4-floro-butirofenon
N NN
O
F
O
H
Droperidol
+
, NAPSNE
4-[4-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin]-4-floro-butirofenon
O
CH31 23
4
Butirofenon
O
CH312
Asetofenon
O
CH31 2
3
Propiyofenon
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
16/22
SENTEZLER
1. Amin ksmnn sentezi:
NH2
O
O
NCOOEt
COOEt
N O
COOEt
-CO2
N O
XMg
R
N
OH
R
Pd/H2
N
OH
H
R
2
Dickman Reak.
NaOEt 1. Hidroliz
2.
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
17/22
Michael Adisyonu:
I etkili sbstitent bal C=C sistemi nkleofillerle reaksiyona girer.
Normalde C=C sistemi nkleofillerle etkilemez.
C O
H
, C O
R
, , ,C O
OR
C N N O
O
CH CH2C O
H
A C N :
H2C
A
CH C N H2C
A
CH2 C NH+
R NR
H.. C N+ R NR
CH2-CH-C
H
N
RN
RCH
2-CH
2-C N
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
18/22
Dieckmann kondenzasyonu:
ntramolekler bir Claisen reaksiyonu olup 5,6 ve 7 yeli halkalarn sentezinde kullanlr. Bu amala nce
adipik (6C), pimelik (7C) ve suberik asid (8C) esterlerinin sodyum etoksidle muamelesinden tekabl eden
sikloalkanonlar hazrlanr, sonra bu keton bileikleri inko amalgam ile redklenerek sikloalkanlara
geilir.
Dieckmann kondenzasyonuna gre; suberik asidden (8 Clu dikarboksilik asid) sikloheptan,etil adipattan (6 Clu dikarboksilik asid esteri) siklopentan elde edilebilir.
H2CCH2-CH2-COOC2H5
CH2-CH2-COOC2H5C2H5ONa
-C2H5OH
H2CCH2-CH2-C
CH2-CH
OC2H5
O
COOC2H5
Na+
H2C
H2C
H2C CH
CH2
C
COOC2H5
OC2H5
O
Na+ - C2H5ONa
H2C
H2C
H2C CH
CH2
C
COOC2H5
O
Etil siklohekzanon1-karboksilat
H3O+
H2C
H2C
H2C CH
CH2
C
COOH
O
- CO2 H2C
H2C
H2C CH2
CH2
C O
siklohekzanon
2 H2
(Zn / Hg)H2C
H2C
H2C CH2
CH2
CH2 + H2O
siklohekzan
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
19/22
2. Benzimidazolon kalnts tayan amin ksmnn sentezi:
NPh O
O
OEt
NH2
NH2
NPh N
O
N
H
NPh N
O
N
H
N NNPh
O
H
+
-
Pd / C, H2
N NN
O
HH
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
20/22
3. Butirofenon ksmnn sentezi:
FCl
Cl
OAlCl
3
O
ClF
4. Tamamnn sentezi:
O
ClF
NOH
H
R
N
O
F OH
R
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
21/22
4-Difenilbutilpiperidinler
Butirofenonlara benzerler, uzun etki sreli ilalardr.
NN
N
F
F
O
H Pimozit (Dimoziol deil, dzelt)+, NROFREN, ORAP
1-[1-[4,4-bis(4-florofenil)butil]-4-piperidin-1-il]-2-benzimidazolon
-
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [01] Nroleptikler
22/22
SENTEZ
O
O
MgXF
F
F
OH SOCl2
H2
/ PdCl
F
F
Cl
F
F
NN
N
O
H
H
NN
N
O
H
F
F
2