Fase postFase post--analanalíítica:tica:ValoraciValoracióón de las interacciones n de las interacciones

farmacocinfarmacocinééticasticas

17 de Marzo de 2010

Randa Derdabi

FIR 2 Análisis clínicos

Estado del arte en la monitorización de fármacos

17 de Marzo de 2010

La farmacocinLa farmacocinéética cltica clíínicanica� Es la ciencia que estudia la evolucievolucióón temporaln temporal del fármaco y sus metabolitos en el organismo a través del análisis cincinéético de las curvas concentracitico de las curvas concentracióón/tiempon/tiempo o cantidad/tiempo obtenidas a partir de muestras de fluidos orgánicos.

� También estudia la relación de las concentraciones del fármaco con la respuesta farmacolrespuesta farmacolóógicagica, así como valora y predice los efectos tefectos tóóxicosxicos.

� La concentración del fármaco en el lugar de acción no es estática y depende de las cinco fasescinco fases del proceso LADME: Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excre-ción.

17 de Marzo de 2010

ABSORCIÓN

EXCRECIÓN

Fármaco

DISTRIBUCIÓN

FFTejidos activosACCIÓN

Tejidos inactivos(Fijación)

F

F

METABOLISMO

F

F

17 de Marzo de 2010

InteracciInteraccióónn

“cualquier alteración en el sentido que sea de la respuesta previsible a la acción de un fármaco que sea consecuencia de la acción concurren-te en el organismo de otra sustancia química no producida por el orga-nismo”

17 de Marzo de 2010

Tipos de interacciones Tipos de interacciones

De carácter farmacéutico

De carácter farmacocinético

De carácter farmacodinámico

17 de Marzo de 2010

Interacciones farmacocinInteracciones farmacocinééticasticas

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

METABOLISMO

EXCRECIÓN

17 de Marzo de 2010

ABSORCIÓN

Cambios en el pH G.I.

Cambios en la motilidad G.I. y vaciamiento gástrico

Cambios en las propiedades fisicoquímicas

Alteraciones en el metabolismo intestinal (Glicoproteína P)

17 de Marzo de 2010

� Desplazamiento de la unión a proteínasplasmáticas:

� Cambio en el pH sanguíneo.

� Fármacos que dificultan la entrada o salida de otros a su sitio específico de acción:

DISTRIBUCIÓN

FENITOINA

RIFAMPICINA WARFARINA

M.A. de Cos. Farmacología humana 4ª Edición.

TOLBUTAMIDAWARFARINA

17 de Marzo de 2010

� Las interacciones que se dan por alteraciones en el metabolismo son las que con más frecuencia tienen repercusión clínica.

METABOLISMO

Citocromo P450 o CYP450

� Existen varias isoenzimas, las demayor significación son:

• CYP1A2• CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E• CYP3A4

17 de Marzo de 2010

EXCRECIÓN

� La excreción o salida del fármaco del organismo sucede fundamentalmente por:

� Aunque también existe excreción: salivar, pulmonar , sudor o leche .

� Le afectan:� Cambios en el pH urinario.� Competición por transportador.

Excreción renal

Excreción biliar

17 de Marzo de 2010

Interacciones farmacocinInteracciones farmacocinééticasticas

� CON OTROS FÁRMACOS

� CON PRODUCTOS DE HERBOLARIO

� CON ALIMENTOS

� CON ALCOHOL

� CON TABACO

• Se pueden dar:

17 de Marzo de 2010

Interacciones Interacciones FFáármacormaco-- FFáármacormaco

PRINCIPALMENTE ASOCIADAS CON:PRINCIPALMENTE ASOCIADAS CON:

�� EL DESPLAZAMIENTO DE UNIEL DESPLAZAMIENTO DE UNIÓÓN A LAS N A LAS PROTEPROTEÍÍNAS PLASMNAS PLASMÁÁTICAS. TICAS.

�� LA INDUCCILA INDUCCIÓÓN O INHIBICIN O INHIBICIÓÓN DE LAS N DE LAS ENZIMAS MICROSOMALES ENZIMAS MICROSOMALES HEPHEPÁÁTICAS: TICAS: OXIDASAS: CITOCROMO P450 (CYP)OXIDASAS: CITOCROMO P450 (CYP)

17 de Marzo de 2010

�� InducciInduccióón Enzimn Enzimáática:tica:�� Aumenta el aclaramiento.� Disminuye la concentración plasmática.� Disminuye el efecto terapéutico.

Depende de la semivida del fármaco inductor.Requieren más tiempo para producir alteraciones farmacocinéticas relevantes (1-4 semanas):Inicio gradual, desaparición rápida.

Interacciones Interacciones FFáármacormaco-- FFáármacormaco

↑ Actividad CYP

17 de Marzo de 2010

CBZ PHT PB VPA ESM LTG IPs TACR MPA

ANTIBACTERIANOS:

RIFAMPICINA ���� ���� ���� ���� ���� ���� ���� ���� ����

ANTINEOPLASICOS:

METOTREXATO ���� ����

BLEOMICINA ����

VINBLASTINA ����

CISPLATINO ���� ����

CORTICOIDES: DEXAMETASONA ����

BARBITÚRICOS

FENOBARBITAL ���� ���� ���� ���� ���� ���� ����

CBZ: CARBAMAZEPINA

PHT: FENITOINA

PB: FENOBARBITAL

VPA: ÁC. VALPROICO

ESM: ETOSUXIMIDA

LTG: LAMOTRIGINA

IPs: INHIB. PROTEASA

TAC: TACROLIMUS

MPA: ÁC. MICOFENOLICO

Interacciones Interacciones FFáármacormaco-- FFáármaco Inductorrmaco Inductor

Patsalos P et al. Lancet Neuroly 2003; 2:473-81Perucca E. Br J Clin Pharmacol 2005; 61(3):246-255

Drug Metab. Pharmacokinet. 22(5):328-335 (2007)

17 de Marzo de 2010

�� InhibiciInhibicióón Enzimn Enzimáática:tica:�� Disminuye el Disminuye el aclaramiento.aclaramiento.

�� Aumenta la Aumenta la concentraciconcentracióón plasmn plasmááticatica..�� Aumenta la Aumenta la toxicidad del ftoxicidad del fáármacormaco..

Interacciones Interacciones FFáármacormaco-- FFáármacormaco

Su efecto es máximo cuando alcanzan el estado de equilibrio.Suelen producir sus efectos de forma rápida.Los efectos tardan en revertir tras su retirada.

Inhibición CYP

17 de Marzo de 2010

CsA/TAC/SIR

ANTIBACTERIANOS :

ISONIAZIDA ���� ���� ���� ����

CLORANFENICOL ���� ����

MACROLIDOS ���� SULFONAMIDAS ����

ANTIFÚNGICOS KETOCONAZOL ���� ����

ANTIVIRALES RITONAVIR ���� ����

ANTINEOPLASICOS FLUOROURACILO ����

DOXIFLURIDINA ���� TAMOXIFENO ����

ANTIARRITMICOS

AMIODARONA

ESM

����

CBZ PHT PB VPA CBZ: CARBAMAZEPINA

PHT: FENITOINA

PB: FENOBARBITAL

VPA: ÁC. VALPROICO

ESM: ETOSUXIMIDA

CSA: CICLOSPORINA

TAC: TACROLIMUS

SIR: SIROLIMUS

Interacciones Interacciones FFáármaco rmaco -- FFáármaco Inhibidorrmaco Inhibidor

Patsalos P et al. Lancet Neuroly 2003; 2:473-81

Perucca E. Br J Clin Pharmacol 2005; 61(3):246-255

17 de Marzo de 2010

Interacciones Interacciones FFáármacormaco-- FFáármaco Inhibidorrmaco Inhibidor

CBZ PHT PB VPA ESM DIG

ANTIHIPERTENSIVOS:

DILTIAZEM ����

VERAPAMILO ����

ANTICOAGULANTES ORALES:

DICUMAROL

F. GASTROINTESTINALES:

CIMETIDINA ���� ����

OMEPRAZOL ���� ����

ANTIDEPRESIVOS ���� ���� ���� ����

ANTIPSICÓTICOS:

RISPERIDONA

INMUNOSUPRESORES:

TACROLIMUS

Izzedine H et al. Kidney International 2004; 66: 532-541

Dasgupta A et al. Ther Drug Monit 2001; 23(6):591-60

Armijo JA et al. Rev Neurol 2006; 42(11):681-690

CBZ: CARBAMAZEPINA

PHT: FENITOINA

PB: FENOBARBITAL

VPA: ÁC. VALPROICO

ESM: ETOSUXIMIDA

DIG: DIGOXINA

����

����

��������

��������

17 de Marzo de 2010Iwasaki K Drug Metab. Pharmacokinet. 22 (5): 328–335 (2007).

IMMUNOSUPRESORES

17 de Marzo de 2010

CASO CLCASO CLÍÍNICONICO

Comedicación:-Mopral (Omeprazol)-Zerit (Stavudina)-Epivir (Lamivudina)-Septrin (Trim.Sulfa)-Kaletra (Lopi.Rito)

“Kaletra” : : CombinaciCombinacióón de dos inhibidores de la proteasan de dos inhibidores de la proteasa��������Lopinavir y RitonavirLopinavir y Ritonavir

TRASPLANTADO HEPÁTICO EN TRATAMIENTO CON ANTIRETROVIRALES

17 de Marzo de 2010

Fecha Dosis(mg/dia)

Nivel(ng/ml)

27/6/05 10 55.6

28/6/05 0 51.8

30/6/05 0 26.6

1/7/05 0 43.8

2/7/05 0 33.8

4/7/05 0 40.2

7/7/05 0 36.6

8/7/05 0 29.0

11/7/05 0 28.1

12/7/05 0 25.3

13/7/05 0 21.4

Fecha Dosis(mg/dia)

Nivel(ng/ml)

14/7/05 0 16.8

18/7/05 0.5 28.5

22/7/05 0 27.6

29/7/05 0.5/5d 22.6

9/8/05 0.5/10d 14.5

16/8/05 0.5/6d 15.4

29/8/05 0.5/7d 10.6

7/9/05 0.5/7d 10.2

20/9/05 0.5/10d 8.8

23/9/05 0.5/3d 14.9

20/10/05 0.5/7d 12.3

MonitorizaciMonitorizacióón de n de TACROLIMUSTACROLIMUS

17 de Marzo de 2010

NIVELES DE TACROLIMUS NIVELES DE TACROLIMUS EN 3 MESES DE EVOLUCIEN 3 MESES DE EVOLUCIÓÓNN

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15

SEMANAS

NIVELES DE TACROLIM

US (ng/ml)

DOSIS (MG)

dosis (mg)

nivel (ng/ml)

�������� DOSIS 0.5 MG DOSIS 0.5 MG ��������5 D 10 D 6 D 13D 10 D 3 D 5 D 10 D 6 D 13D 10 D 3 D 7 D7 D

�������� �������� �������� �������� �������� �������� �������� ��������

17 de Marzo de 2010

Hojas de Ginkgo bilobaHojas de Ginkgo biloba

InteraccionesInteraccionesFFáármacormaco--planta medicinalplanta medicinal

� La mayorLa mayoríía de los pacientes no revela su uso.a de los pacientes no revela su uso.�� Pueden contener numerosos componentesPueden contener numerosos componentesbioactivos que contribuyen en grado variablebioactivos que contribuyen en grado variablea sus efectos farmacola sus efectos farmacolóógicos e interacciones.gicos e interacciones.

�� Ensayos clEnsayos clíínicos limitados.nicos limitados.

Estudio INFITO sobre el Consumo de Plantas Estudio INFITO sobre el Consumo de Plantas Medicinales en EspaMedicinales en Espa ñña 2007a 2007

17 de Marzo de 2010

PLANTAMEDICINAL

FÁRMACOS CON LOS QUE INTERACCIONA

MECANISMO DE LA INTERACCIÓN

RESULTADO DE LA INTERACCIÓN

TIPO DE ESTUDIO

Ajo(Allium sativum)

SaquinavirRitonavir

Inducción de CYP3A4 y de glicoproteína P

���� AUC Abierto-marcadoAdministración cruzada (VS)

Ginseng siberiano(Eleutheroccus senticosus)

Digoxina No se conoce Afecta CYP2C9

���� concentraciones Caso clínico

Ginkgo(Ginkgo biloba)

Digoxina No se conoce ���� AUC pero sin cambio significativo en Cmax.

Casos clínicos

Hierba de S.Juan(Hypericum perforatum)

Inhibidores de laproteasaCiclosporina y TacrolimusCarbamacepinaAmitriptilinaMidazolamTeofilinaDigoxinaEtc…

Inducción de CYP3A /2C9 y P-gpInducción de CYP3A y P-gpInducción de CYP3AInducción de CYPInducción de P-gpInducción de CYPInducción de CYP3A y P-gp

�concentración sanguínea�AUC�AUC�concent.sanguínea� AUC� AUC� AUC���� aclaramiento

Abierto-marcado (Pac)Abierto-marcado (VS)Caso clínicoPlacebo controlado, Gr.paraleloAbierto-marcadoAdministración cruzada (VS)

Cardo mariano(Slybum marianum)

Indinavir Modulación de CYP3A y deglicoproteína P

� AUC Abierto-marcadoAdministración cruzada (VS)

Plantas conantranoides

Diversos fármacos, AEPs

Disminución de la absorción

Hu Z et al. Drugs 2005; 65(9):1239-1282

INTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALES CON FINTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALES CON FÁÁRMACOSRMACOS

Hipericinas

Hiperforinas

17 de Marzo de 2010

PLANTAMEDICINAL

FÁRMACOS CON LOS QUE INTERACCIONA

MECANISMO DE LA INTERACCIÓN

RESULTADO DE LA INTERACCIÓN

TIPO DE ESTUDIO

Alfalfa(Medicago sativa)

Inmunosupresores Activa los linfocitos TActividad inmunoestimulante

Antagonismo farmacológico Caso clínico

Ajo(Allium sativum)

Inmunosupresores(CsA,Tacrolimus y Sirolimus)

Inhibe la actividad de algunas isoenzimas secundarias de CYP450

Incremento de concentraciones plasmáticas

Ensayos in vitro, en animales y en humanos

Equinácea(Equinacea sp)

CsA, Tacrolimus y Sirolimus

Induce la actividad de CYP3A4. Inhibe CYP1A2,2C9 y 2D6

Reducción de concentraciones plasmáticasIncremento de concentraciones plasmáticas

Estudios in vivo sobre voluntarios sanos

Ginseng(Panax ginseng)

Inmunosupresores Actividades inmunoestimulantes e inmunosupresoras

Antagonismo/Sinergismo farmacológico

Ensayos en animales,in vitro y en voluntarios sanos

Ginkgo(Ginkgo biloba)

CsA, Tacrolimus y Sirolimus

Inhibe la actividad metabólica de CYP 1A

No afectación importante, las isoenzimas 1A no son la principal vía de metabolismo hepatico

Estudio in vitro

Hierba del clavo(Geum chiloense)

CsA,Tacrolimus y Sirolimus

Inhibe la actividad metabólica del complejo enzimático del citocromo P450

Incrementa concentraciones plasmáticas

Caso clínicoEvidencia empírica

* Tomás Guillén E et al. Med Clin (Barc.). 2006; 127(5):177-84

INTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALESINTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALESCON FCON FÁÁRMACOS RMACOS INMUNOSUPRESORES*INMUNOSUPRESORES*

17 de Marzo de 2010

PLANTAMEDICINAL

FÁRMACOS CON LOS QUE INTERACCIONA

MECANISMO DE LA INTERACCIÓN

RESULTADO DE LA INTERACCIÓN

TIPO DE ESTUDIO

Hierba de San Juan(Hypericum perforatum)

CsA, Tacrolimus y Sirolimus

Induce el complejo enzimático del citocromo P450 y de la glicoproteína P

Reducción de concentraciones plasmáticas

Ensayos clínicos y casos clínicos

Melón amargo(Momordica charantia)

Inmunosupresores Inhibición de los linfocitos T y los monocitos

Sinergismo farmacológico Evidencia empírica

Naranja amarga(Citrus grandisCitrus aurantium)

CsA No se conoce el mecanismo Incrementa concentraciones plasmáticas

Ensayo en animales

Uña de gato(Uncaria Tormentosa)

InmunosupresoresCsA, Tacrolimus y Sirolimus

Actividad inmunoestimulanteInhibe citocromo P450

Antagonismo farmacológicoIncrementa concentraciones plasmáticas

Ensayos y estudios in vitro

Tomás Guillén E et al. Med Clin (Barc.). 2006; 127(5):177-84

INTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALESINTERACCIONES DE PLANTAS MEDICINALESCON FCON FÁÁRMACOS RMACOS INMUNOSUPRESORESINMUNOSUPRESORES (CONT.)(CONT.)

Hyperecum perforatum

17 de Marzo de 2010

Interacciones Interacciones FFáármacormaco--AlimentoAlimento

Pueden afectar a la farmacocinPueden afectar a la farmacocinéética del ftica del fáármaco a cualquier nivel LADME.rmaco a cualquier nivel LADME.

•• INHIBICIINHIBICIÓÓN DE CYP450N DE CYP450

•• Zumo de pomelo, zumo de uvaZumo de pomelo, zumo de uva

•• Dietas ricas en carbohidratosDietas ricas en carbohidratos

•• INDUCCIINDUCCIÓÓN DE CYP450N DE CYP450

•• Componentes de algunas CrucComponentes de algunas Crucííferasferas

•• Dietas hiperprotDietas hiperprotééicasicas

•• REDUCCIREDUCCIÓÓN DEL ACLARAMIENTON DEL ACLARAMIENTO

•• Dietas hipoprotDietas hipoprotééicas.icas.

Ann Nutr Metab 2008;52(suppl 1): 29-32

17 de Marzo de 2010

�� METILXANTINASMETILXANTINAS: Caf: Caféé, t, té…é…..

�� ÁÁCIDOS GRASOS OMEGACIDOS GRASOS OMEGA--3: 3:

�� PROCESOS DE ELABORACIPROCESOS DE ELABORACIÓÓN DE LOS ALIMENTOS:N DE LOS ALIMENTOS:

�� Asado a la brasa sobre carbAsado a la brasa sobre carbóón vegetal: n vegetal: capacidad inductoracapacidad inductora

�� RESTRICCIRESTRICCIÓÓN DE SODIO:N DE SODIO:

PACIENTES EN TRATAMIENTO CON PACIENTES EN TRATAMIENTO CON LITIOLITIO..

Interacciones Interacciones FFáármacormaco--AlimentoAlimento

WARFARINA

Archives of Medical Research 38 (2007) 901e904

17 de Marzo de 2010

Interacciones Interacciones FFáármacormaco--AlcoholAlcohol

•• INGESTA AGUDAINGESTA AGUDA

InhibiciInhibicióón del metabolismon del metabolismo

• INGESTA CRINGESTA CRÓÓNICANICA

InducciInduccióón del metabolismon del metabolismo

FENOBARBITAL

FENOBARBITAL

M.A. de Cos. Farmacología humana 4ª Edición.

17 de Marzo de 2010

Interacciones Interacciones FFáármacormaco--TabacoTabaco

� HIDROCARBUROS POLICÍCLICOS::Capacidad inductora.Capacidad inductora.

� AFECTA PRINCIPALMENTE A FÁRMACOS COMO:

�� ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS:CLOZAPINA.

� INHIBIDORES DE LA PROTEASA.� VARIOS: TEOFILINA, OLANZAPINA, FLECAINIDA…

MUCHAS GRACIAS MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA POR VUESTRA ATENCIATENCIÓÓNN