Fatti, problemi e difficolt nella ricerca clinica al femminile:La Cardiologia

Maria Grazia FranzosiDipartimento di Ricerca CardiovascolareIstituto Mario Negri - Milano

Milano, 21 Maggio, 2008

International Clinical Trials Day

Ricerca clinica al femminile in campo cardiovascolare Cosa fanno le donne per la ricerca clinica

Cosa fa la ricerca clinica per le donne

Cosa fanno le donne per la ricerca clinicaPersonale dellIstituto Mario Negri al 1 marzo 2008Fonte: IRFMN, 2008

Cosa fanno le donne per la ricerca clinicaRuoli Universitari in Materie Farmacologiche BIO/14Fonte: Societ Italiana di Farmacologia, 2008

Cosa fanno le donne per la ricerca clinicaCardiologi in 867 strutture cliniche italiane25%5%Fonte: Centro Studi ANMCO, 2008

Cosa fanno le donne per la ricerca clinicaMedici di MMG e Cardiologi nei nostri studiFonte: Dip.CV, IRFMN, 2008

Cosa fanno le donne per la ricerca clinica Le donne per la ricerca clinica fannomolto!

Se si aggiusta per et fanno ancora di pi;

Ma i livelli apicali..sono ancora dei.. signori.

Cosa fa la ricerca clinica per le donne in campo cardiovascolare Lepidemiologia: mortalit e fattori di rischio

La realt: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate?

Le conseguenze: la rappresentativit clinica e la potenza statistica

I possibili rimedi

Andamento della mortalit per malattie ischemiche e cerebrovascolari, 1990-2020mortalit ischemicamortalit cerebrovascolareMurray & Lopez, The Global Burden of Disease, 1996

INTER-HEART

S Bairey Merz et al, JACC 2006Incidenza annuale di primo IMA per sesso ed et

Et media al primo infarto nelle donne e negli uomini INTERHEART Study, Lancet 2004, Eur Heart J 2008

Women Men

INTERHEART: Fattori di rischio associati allinfarto nella donna e nelluomo

Lepidemiologia: mortalit e fattori di rischioSommario Le malattie CV sono la prima causa di morte nel mondo e sono in aumento sia nelle donne che negli uomini;

Laumento molto maggiore nei paesi del Sud del Mondo;

Linfarto colpisce le donne circa 8-10 anni pi tardi;

Nelle donne giovani la mortalit dopo infarto maggiore che negli uomini di pari et;

I fattori di rischio sono per la maggior parte noti e modificabili;

Il peso dei fattori di rischio varia tra i sessi.

Sono le donne realmente sottorappresentate?Se s, quali sono le conseguenze? Lepidemiologia: mortalit e fattori di rischio

La realt: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate?

Le conseguenze: la rappresentativit clinica e la potenza statistica

I possibili rimedi

Donne nei Clinical Trials: la rappresentativit clinica

TrialPatologiaPazienti totali % Donne ReferenzaGISSI-1Infarto11 71125Lancet 1986;1:397-402ISIS-2 Infarto17 18723Lancet 1988;2:349-360GISSI-2Infarto12 49020Lancet 1990;336:65-71GISSI-3Infarto18 02322Lancet 1994;343:1115-224SPost-infarto4 44419Lancet 1994;334:1383-89 ISIS-4Infarto58 05026Lancet 1995;345:669-85SMILEPost-infarto1 55627NEJM 1995;332:80-85R&PPrev.Primaria12 52139www.rischioeprevenzione.it GISSI-PrevPost-infarto11 32415Lancet 1999;354:447-52CIBIS-2Scompenso2 64719Lancet 1999;353:9-13CURESCA12 56239NEJM 2001;345:494-502OASIS-5SCA20 06838NEJM 2006;354:1464-76GISSI-HFScompenso7 05723Eur J Heart Fail 2004;6:635-641GISSI-AFFibrillazione atriale1 44238J Cardiovasc Med 2006;7:29-38

GISSI: Differenza tra i pazienti con infarto partecipanti agli studi e nella pratica clinica

BRING-UP: Differenze tra i pazienti con scompenso inclusi nei trials e quelli della pratica clinicaVariabileTrialPratica clinica

Et media57-6470-75sesso M:F4:11:1EF >40%esclusi>40%Fibrillazione atriale 20%40%Disfunzione renale grave esclusi20-30%ComorbiditesclusifrequentiDose farmacipienabassoCompliancealtabassaDurata del trattamento 1-3 annia vitaMortalit a 1 anno9-12%25-30%

Sono le donne realmente sottorappresentate?Se s, quali sono le conseguenze? Lepidemiologia: mortalit e fattori di rischio

La realt: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate?

Le conseguenze: la rappresentativit clinica e la potenza statistica

I possibili rimedi

Differenze specifiche tra i sessi negli effetti del trattamentoPer determinare in modo affidabile se un intervento o una terapia ha un diverso effetto nelle donne rispetto agli uomini, un trial clinico deve includere un numero di donne tale da assicurare allo studio una potenza statistica sufficiente a valutare separatamente leffetto dellintervento in ciascuno dei sessi e per paragonare lentit di tale effetto tra i sessi.

La potenza statistica

Studio CURE - Efficacia di Clopidogrel in vari sottogruppi Overall125629.311.4Associated MI328311.313.7 No associated MI92798.610.6Male sex77269.111.9Female sex48369.510.765 yr old63545.47.6> 65 yr old620813.315.3ST-segment deviation627511.514.3No ST-segment deviation62877.08.6Enzymes elevated at entry317610.713.0 Enzymes not elevated at entry93868.810.9Diabetes284014.216.7 No diabetes97227.99.9Low risk41875.16.7 Intermediate risk41856.59.4 High risk418416.318.0History of revascularization22468.414.4 No history of revascularization103169.510.7Revascularization after randomization457711.513.9 No revascularization after randomization79858.110.0Placebo + ASA*CharacteristicNo. of PatientsClopidogrel + ASA*Percentage of Patients with EventPlacebo BetterClopidogrel BetterRR (95% CI)1.21.00.80.60.4* In combination with standard therapy N Engl J Med. 2001;345:494-502.

CURE: differenze tra i sessi nella gestionedelle SCA e nella prognosiJACC 2005;46:1845

I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni specificheLevin RI et al NEJM 2005

I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni specificheNel Physicians Health Study pi di 22.000 uomini - laspirina si dimostrata efficace nel ridurre il rischio di infarto miocardico (44% di riduzione del rischio, RR 0.56; 95%CI 0.45-0.70), ma non il rischio di ictus.

Nel Womens Health Study quasi 40.000 donne - laspirina non si dimostrata efficace nel ridurre il rischio di infarto miocardico, ma ha ridotto significativamente il rischio di ictus (RR 0.83, 95%CI 0.69-0.99).

I problemi di genere non sono ovvii e richiedono valutazioni specificheP Ridker et al. NEJM 352;13,1293-04

Sono le donne realmente sottorappresentate?Se s, quali sono le conseguenze? Lepidemiologia: mortalit e fattori di rischio

La realt: cosa succede nei trials? Le donne sono realmente sottorappresentate?

Le conseguenze: la rappresentativit clinica e la potenza statistica

I possibili rimedi

Le azioni intraprese negli USA (1)La necessit di includere un pi ampio numero di donne nei trials clinici stata inizialmente riconosciuta a livello federale nel 1985 con la raccomandazione della Task Force on Womens Health Issues di prestare maggior attenzione alla ricerca sulla salute delle donne.

Nel 1990 lNIH ha introdotto la regola che tutti gli studi clinici per cui viene richiesto un finanziamento devono prevedere un disegno con una composizione per sesso che sia adeguata alla incidenza/prevalenza nota della malattia o condizione in studio.

Le azioni intraprese negli USA (2)Nei primi anni 90 stata lanciata la Womens Health Initiative (WHI), che prevedeva di includere pi di 160.000 donne da seguire per 15 anni, con un investimento di 1 bilione di dollari.

Nel 1993 lNIH Revitalization Act ha imposto linclusione di donne in ogni trial relativo a malattie che colpiscono il sesso femminile per: assicurare che il trial sia disegnato e condotto in maniera adeguata ad analizzare se le variabili in studio abbiano influenze differenti tra i sessi.

E lEuropa?J. Epidemiol. Community Health 2006;60;911

I reports dei clinical trials dovrebbero includere alcune informazioni minime di genereDistribuzione per sesso che rispecchi la popolazione di pazienti che riceveranno probabilmente il trattamento.

2. Analisi di sottogruppi per sesso per consentire le meta-analisi.

Analisi delle interazioni per permettere la determinazione di eventuali differenze per sesso.

Definizione nella discussione dei limiti relativi alla generalizzabilit dei risultati alla popolazione generale e alle eventuali differenze di risposta negli uomini e nelle donne.J. Epidemiol. Community Health 2006;60;911

E lItalia?Bando AIFA 2007 per la ricerca indipendente sui farmaci:

Area 2. Confronto fra farmaci e fra strategie terapeutiche per patologie e condizioni cliniche ad elevato impatto per la salute pubblica e per il SSN.

Tematica 4. Studi controllati di confronto fra strategie farmacologiche nella popolazione femminile relativi all'infarto del miocardio e allo scompenso cardiaco.

Conclusioni: cosa pu fare la ricerca clinica per le donneLe malattie CV sono la prima causa di morbidit e mortalit anche nelle donne.

E essenziale valutare se esistono risposte alle terapie differenti tra i sessi.

E necessaria una corretta rappresentativit femminile nei trial incentivando la partecipazione delle donne agli studi clinici sulle malattie CV con progetti specifici.

La percezione delle malattie CV e dei relativi fattori di rischio nelle donne va modificata con azioni culturali.

There were over 30 subgroup analyses conducted which were remarkably consistent in showing the benefit of clopidogrel plus aspirin. This next slide summarizes some of those results. Note five of the key subgroup analyses: 1. Patients with or without an associated MI, 2. Patients with or without elevation of enzymes,3. Patients with or without type 2 diabetes, 4. Patients at low, intermediate or high risk,5. Patients with or without a history of a revascularization.Although the study was not powered to look at individual subgroups, there was a beneficial trend seen across all subgroups analyzed. A total of 2838 patients with diabetes were enrolled into the CURE trial. In this subgroup of patients, there was nearly a twofold increase in event rates. The addition of clopidogrel to standard therapy, including aspirin, resulted in a 17% relative risk reduction, a benefit consistent with the primary end point.