TRIMESTRALE SCIENTIFICO

Anno III - n. 3, Settembre 2009

Guest EditorCiro D’OrazioResponsabile Unità semplice pediatrica - Centro Regionale Veneto per la Fibrosi Cistica

Il riconoscimento precoce del paziente a rischio

IL PROBLEMALa fibrosi cistica è una malattia con espressione clinica estremamente variabile, difficile da prevedere in

base ai dati disponibili alla nascita come mutazione del gene CFTR, sesso presenza di ileo da meconio o

stato di sufficienza/insufficienza pancreatica. Per spiegare la diversa evoluzione della malattia si sta

anche indagando il ruolo di altri geni (geni modificatori) che potrebbero compensare o peggiorare il

danno da alterata funzione della CFTR, in particolare per la malattia polmonare che è la principale causa

di morte ed è importante riconoscerla in una fase presintomatica. Alcuni pazienti sono già sintomatici

alla nascita, altri lo diventano in età precoce, ma molti restano asintomatici per lunghi anni.

Soprattutto laddove si pratica lo screening neonatale i pazienti sono tutti riconosciuti prima della mani-

festazione di sintomi. È anche certo che contano fattori ambientali, come la precocità della diagnosi, l’

accesso a un centro specialistico, l’adesione alle cure, l’esposizione al contagio precoce, la classe sociale

di appartenenza, il sostegno familiare ecc. Il rischio di malattia respiratoria grave è, quindi, influenzato

da una serie di fattori, non tutti chiari alla nascita. Ma di cosa disponiamo oggi per cogliere i primi segni

della malattia che permettano, eventualmente, di individualizzare una strategia terapeutica?

A lungo, il controllo della malattia respiratoria si è basato sulla clinica, la microbiologia, la radiologia

classica e le prove di funzione respiratoria a partire, queste, dai 5-7 anni.

Lungo due decenni si sono accumulati dati che dimostrano che l’infiammazione polmonare è presente

precocemente, anche in pazienti senza sintomi, che il danno anatomico-funzionale è rilevabile prima

della flessione delle prove di funzionalità respiratoria e che la colonizzazione da Pseudomonas aerugi-

nosa può anch’essa precedere i segni clinici.

Soprattutto nei centri pediatrici, molti gruppi stanno attivamente lavorando e accumulando esperienze su

nuove strategie di individuazione precoce del danno con l’intento di dimostrare che è possibile migliorare

la qualità di vita e la prognosi a lungo termine se si riconosce precocemente il bambino su cui intervenire.

La funzione respiratoria nel bambino piccolo

La TAC ad alta definizione del torace

Il lavaggio broncoalveolare

Altre metodiche

Conclusioni

3689

11

Anno III, N. 3 - Settembre 2009

Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 341 del 28/05/2007

EditoreSINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l.Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: redazione@edizionisinergie.com

www.edizionisinergie.com

Direttore responsabileMauro Rissa

RedazioneSinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.

Finito di stampare nel mese di Agosto 2009

Guest EditorCiro D’OrazioResponsabile Unità semplice pediatricaCentro Regionale Veneto per la Fibrosi Cistica

ImpaginazioneSinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.

StampaGalli Thierry Stampa S.r.l.Via Caviglia, 3 - 20139 Milano

Tiratura1.000 copie

Copyright ©2009 SINERGIE S.r.l.Tutti i diritti sono riservati.Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiatao riprodotta senza l’autorizzazione dell’Editore.

FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica.Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi,un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza.

FC Strumenti ed evidenze si propone quindi come strumento per la ricerca clinica e per la valutazione deisistemi assistenziali della fibrosi cistica.

La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, alivello nazionale ed internazionale.

Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza.

L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monograficiche verranno valutati dalla redazione.

Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia.

Le proposte possono essere inviate a redazione@edizionisinergie.com

Pubblicazione con l’egida della

Anno III - n. 3, 2009

3

Molti sono i dati disponibili sul paziente FC con dia-

gnosi clinica, mentre solo negli ultimi anni sono

comparsi studi più sistematici di funzione respirato-

ria sul bambino presintomatico. Per identificare pre-

cocemente i pazienti con alterazioni funzionali sono

state utilizzate varie tecniche. Quasi tutti gli studi

hanno rilevato alterazioni rispetto a controlli sani e

alcuni di essi hanno messo in relazione il danno fun-

zionale con l'infiammazione e la comparsa di infe-

zione da Pseudomonas aeruginosa. È importante

capire se le anomalie riscontrate con questi metodi

molto precocemente siano progressive, se predicano

una minore funzione respiratoria valutata più in là

negli anni con le tecniche convenzionali spirometri-

che e la gravità della malattia polmonare in termini

di infezione, ricorso a terapia antibiotica. Infine,

bisogna capire se prove funzionali patologiche siano

correlate al danno anatomico e alla presenza di

segni di infiammazione.

Fra le tecniche utilizzate, ricordiamo la low frequen-

cy forced oscillation (LFFOT), la raised lung volume

rapid thoraco-abdominal compression (RVRTC), la

pletismografia, la impulse oscillation technique

(IOS), la interrupter technique (Rint) e la misurazio-

ne del lung clearance index. (Brennan et al,2005;

Nielsen et al., 2004; Dakin et al., 2002).

Prenderemo in considerazione gli studi che sembra-

no avere più sviluppo applicativo e per i quali si

dispone di dati comparativi o progressivi nel tempo.

Spirometria nel lattante e nel bambino piccolo

Alcuni gruppi inglesi (London CF Collaboration-

LCFC) hanno condotto una serie di interessanti

studi collaborativi sul bambino piccolo con FC e

hanno individuato la presenza di segni di ostru-

zione bronchiale già alla diagnosi, indipendente-

mente dalla presenza di una sintomatologia

respiratoria clinica o di positività microbiologica.

Queste ricerche hanno dimostrato che la RVRTC ha

una buona sensibilità nell'individuare una patolo-

gia bronchiale. Come mostra la Fig. 1, la tecnica

“raised volume”, che permette di ottenere curve

di espirazione forzata simili alle curve flusso-

volume ottenute con la spirometria standard,

identifica un maggior numero di bambini con

La funzione respiratoria nel bambino piccolo

Figura 1. SD score dei valori di FEV0.5 misurati con la RVRTC e dei valori di flusso massimale a capacità funzionale residua (V’maxFRC) in pazienti FC di meno di due anni. In blu i bambini con precedente infezione delle basse vie respiratorie, in bianco bambini senza precedenti infettivi. (da Ranganathan et al., 2002)

-4 -3 -2SD-score for V’maxFRC

-1 0 1 2 3

SD-s

core

FEV

0.5

3

2

1

0

-1

-2

-3

-4

CF: no prior LRICF: prior LRI

Anno III - n. 3, 2009

4

valori patologici (<1.96SD) rispetto ai valori di

flusso massimale misurati con la compressione

eseguita a capacità funzionale residua (V'maxFRC)

(Ranganathan et al., 2002).

Un successivo studio (Ranganathan et al, 2004), ha

valutato, con la tecnica “raised volume”, l'evoluzio-

ne della funzione respiratoria nel bambino piccolo,

misurando la FEV0.5 all'età mediana di 28 settimane

e, di nuovo, a sei mesi in bambini con FC e in bam-

bini sani. I valori sono risultati significativamente

inferiori nei pazienti con FC sia al primo che al secon-

do test. Il 72% dei pazienti FC presentava un FEV0.5

inferiore a 1.64 z-scores (cioè inferiore al 5° centile)

in entrambe le prove. La Figura 2 mostra l'andamen-

to dei valori di FEV0.5 nella prima e nella seconda

prova. I dati sono riportati in rapporto alla lunghezza

dei bambini, dato che, normalmente, il FEV0.5 varia

in funzione della lunghezza /altezza. In effetti, l'au-

mento si verifica nei due gruppi, ma è meno marca-

to nei bambini con FC, segno, questo, di un danno

progressivo.

Infine, un terzo studio degli stessi autori

(Kozlowska et al., 2008) ha documentato l'esisten-

za di una continuità fra i valori di andamento fra i

valori misurati nel lattante con “raised volume” e

quelli misurati quando i bambini hanno raggiunto

l'età prescolare con la spirometria con incentivo. La

funzione respiratoria era persistentemente ridotta

nei pazienti con fibrosi cistica, particolarmente in

quelli con colonizzazione da Pseudomonas aerugi-

Figura 2. Rapporto fra FEV0.5 e lunghezza somatica in bambini sani (quadrati bianchi prima prova, quadrati neri seconda prova) e in bambini con FC (triangoli bianchi prima prova e triangoli neri seconda prova) nello studio di Ranganathan et al., 2004. I cerchi bianchi rappresentano i valori misurati trasversalmente in una popolazione di riferimento da Jones et al.

Forc

ed e

xpired

vol

ume

in 0

.5 s

econ

ds

(mL)

700

600

500

400

300

200

100

050 9060

Length (cm)

10070 80 Figura 3. Associazione fra FEF25-75 e altezza in bambini sani (cerchi vuoti), con FC (cerchi pieni), e bambini con FC e infezione da Pseudomonas aeruginosa precedente il test (triangoli vuoti), e bambini con FC e segni auscutatori e Pseudomonas ad ogni visita (triangoli pieni), e bambini con FC, Pseudomonas e tosse ad ogni visita (quadrati vuoti). (Da Kozlowska et al., 2008)

FEF 2

5-7

5 (

L/S)

1.8

1.4

1.0

0.6

0.260 70 80

Heigth (cm)

90 100 110 120

Anno III - n. 3, 2009

5

nosa. Questi risultati hanno particolare interesse

perché sono stati condotti longitudinalmente in

bambini affetti da FC e in bambini sani. Essi dimo-

strano la persistenza della broncostruzione nei

bambini con FC, nonostante siano stati seguiti da

centri specializzati dai primi mesi di vita. La colo-

nizzazione da P aeruginosa era, poi, associata a un

persistente deterioramento anche nei casi in cui il

germe era stato eradicato.

Vengono quindi confermati e ampliati i dati di

Marostica et al, che avevano dimostrato l'esistenza

di una correlazione fra i z score della FEV0.5 in lattan-

ti con FC e z score di FEV1 in età prescolare.

In conclusione, le prove respiratorie con la tecnica

“raised volume” permettono di identificare la pre-

senza di broncostruzione nel lattante con FC e dimo-

strano l'esistenza di un danno più marcato nel bam-

bino con infezione. I dati ottenuti sono in continuità

con le prove di funzione respiratoria condotte in età

prescolare.

Lung-Clearance Index

Questo metodo, non invasivo e che non richiede una

particolare collaborazione da parte del piccolo, si

basa sulla velocità di eliminazione di un gas prece-

dentemente inalato. Il gas non assorbibile, comune-

mente l'esafluoruro di zolfo, viene inalato dal

paziente con maschera o boccaglio fino all'equilibrio

(fasi di wash in) quindi, continuando una normale

respirazione si valuta la sua completa eliminazione.

Convenzionalmente, si definisce come washout il

punto in cui la concentrazione del gas raggiunge

1/40 del valore iniziale.

L'esalato viene continuamente analizzato e la con-

centrazione del gas misurata con uno spettrometro

di massa, ma oggi sono disponibili varie altre tecni-

che fotoacustiche o ultrasonografiche.

Il lung clearance index risente relativamente poco

dell'età e i valori normali variano in un ambito assai

ristretto (Fig. 4). L'esame può essere facilmente

ripetuto e non comporta rischi. Se il gas viene trat-

tenuto nelle vie aeree l'indice di clearance polmona-

re è prolungato.

Il maggior limite del LCI è di non valutare la presen-

za di aree completamente escluse, per esempio, per

atelettasia.

L'indice di clearance polmonare come dimostrato

anche di recente dal lavoro di Gustafson et al. (2008)

è un parametro molto sensibile per la valutazione

della disomogenità ventilatoria. Mentre la FEV1

riflette per lo più le vie respiratorie prossimali, il LCI

riflette le piccole vie, laddove si considera abbia ini-

zio il danno nella fibrosi cistica. Nella Fig. 5 si dimo-

stra che l'indice LCI supera il limite superiore della

norma (z score >+2) in pazienti per i quali FEV1 e

FEF75 sono ancora normali.

Lo studio longitudinale di Kraemer et al. è stato con-

Figura 4. Valori di lung clearance index misurati in bambini sani (punti verdi) e affetti da FC (punti blu). Il range di normalità in base all’età è ristretto e l’esame non risente del variare dell’età. I valori misurati nei bambini malati sono chiaramente distinti. (da Aurora et al., 2005)

16

14

12

10

8

6

4

Lung

Cle

aran

ce In

dex

2.5 3.0

Age (years)

3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5

Anno III - n. 3, 2009

6

dotto su 142 pazienti (68 maschi e 74 femmine) di

6-20 anni per capire se l'indice di clearance polmo-

nare, come misura di disomogeneità ventilatoria

possa valutare la progressione della malattia pol-

monare nella fibrosi cistica e quale sia la sua sensi-

bilità relativamente ad altre prove di funzionalità

respiratoria. La misurazione del LCI faceva parte di

una valutazione annuale e si è dimostrata l'indice

più sensibile e precoce di progressione del danno,

seguito dal MEF50 e dalla capacità funzionale resi-

dua (Fig. 6).

Figura 6. Progressione con l’età di parametri funzionali respiratori, LCI, FEV e MEF50 indicati come media ±SEM di misurazioni annuali ripetute in termini di Z score e presentati come regressioni dei valori medi, le inclinazioni indicano il grado di progressione e il valore più elevato della pendenza è quello del LCI. (da Kraemer et al., 2005)

2220181614121086420

-2-4-6-8

-10-12

LCI,

FEV

1, M

EF50 (

SD-S

±SE

M)

4Age (years)

6 8 14 16 18 20 221210

LCIslope: 0.61±0.06

FEV1slope: -0.18±0.02

MEF50slope: -0.44±0.02

Figura 5. Lung clearance index (LCI, cerchi blu), FEV1 (cerchi bianchi) e FEF75 (cerchi verdi) espressi come z-scores in rapporto all’età in 44 bambini e ragazzi con FC. Le linee tratteggiate orizzontali mostrano i limiti di normalità. (da Gustafsson et al., 2008)

5 10

Age (years)

15 20

30

25

20

15

10

5

0

-5

-10

Lung

fun

ctio

n (z

-sco

res)

Tradizionalmente, la radiografia del torace è stataconsiderata l'esame fondamentale per seguire l'anda-mento della malattia respiratoria e per identificaredanni precoci. Alcuni dei vantaggi di questo esamerestano insuperati: la velocità, l'esposizione a unabassa dose di raggi, il costo basso, la possibilità di

eseguirla anche nel bambino piccolo non collaboran-te. La radiografia offre, però, solo una visione bidi-mensionale delle strutture polmonari, la sensibilità ela specificità nel caso delle lesioni precoci nella fibro-si cistica sono basse e, anche se sono stati sviluppatipunteggi per la valutazione complessiva del danno,

La TAC ad alta definizione del torace

Anno III - n. 3, 2009

7

essi sono gravati da forte variabilità intra- e interope-ratore. L'utilizzo sistematico della TAC negli anni 1990ha permesso di ottenere immagini molto più sensibi-li e, per la fibrosi cistica, è importante che la TAC siadiventato l'esame di riferimento per la diagnosi dellebronchiectasie.Fra i vantaggi della TAC ad alta definizione sono oggiriconosciuti: la possibilità di ottenere, con le nuovemacchine, immagini in tempi molto rapidi, una eleva-tissima definizione delle strutture che permette divalutare ispessimenti anche lievi delle pareti bron-chiali, piccoli tappi di muco, piccole zone di ateletta-sia, disomogeneità del parenchima e, in espirio, areedi air trapping. Fatto non indifferente, i punteggi TACsviluppati per la valutazione delle lesioni tipiche dellafibrosi cistica, si sono rivelati sufficientemente ripeti-bili.D'altra parte, mentre l'evoluzione tecnologica ha per-messo di ridurre notevolmente la dose radiante, icosti dell'esame e la ridotta disponibilità di macchine,continuano ad essere fattori limitanti.Diversi centri hanno adottato la pratica di una periodi-ca valutazione della TAC del torace per valutare l'an-damento della malattia polmonare nella fibrosi cisti-

ca. Essi iniziano ad ottenere immagini nel pazienteasintomatico a partire dai due anni, età alla quale, conuna sedazione, è possibile ottenere immagini usandoanche tecniche di controllo della ventilazione (con-trolled ventilation computer tomography) (Martinezet al., 2005; Long et al., 2005).Il bambino viene iperventilato con maschera facciale,quindi la pressione di fine inspirio viene portata a 25-30 cm di H2O e vengono acquisite le immagini.Questa tecnica si è rivelata più sensibile della TAC adalta definizione in respiro spontaneo per evidenziarepiccole bronchiectasie come dimostrato dallo studio diLong et al. (2005). Secondo questi autori, la TAC adalta risoluzione del torace è, dunque, un esame moltosensibile, migliorabile, tuttavia, applicando la tecnicadel controllo della ventilazione. Nella Figura 7 sonoriportati i dati che mostrano come le bronchiectasiesiano meglio rilevabili in inspirio, l'ispessimento bron-chiale e l'air trapping in espirio.La TAC ad alta definizione del torace evidenziaimmagini patologiche anche in un bambino asinto-matico e molto prima che siano eseguibili le provespirometriche classiche, come dimostrato da Long etal. (2004) nel bambino con FC già prima dei due annidi vita. A questa età possono già essere riconoscibilipiccole dilatazioni bronchiali, quantificabili se messein rapporto al diametro dell'arteria ad esse associate(Figura 8).Un'altra prova della sensibilità della TAC torace è statadata dagli studi sul hrDNAse dove la TAC è stata valu-tata prima e dopo il trattamento. In uno studio con-trollato con placebo, 100 giorni di trattamento conDNAse hanno comportato un evidente miglioramentodell'indice TAC.Un'altra prova della sensibilità della TAC torace è statadata dagli studi sul hrDNAse dove la TAC è stata valu-tata prima e dopo il trattamento. In uno studio con-trollato con placebo, 100 giorni di trattamento conDNAse hanno comportato un evidente miglioramentodell'indice TAC. L'indice TAC si è anche dimostrato pre-dittivo dell'andamento clinico nei mesi successive

Figura 7. Percentuali di livello di diagnosi di anomalie con TAC torace ad alta definizione (colonne blu: ventilazione controllata, massima insipirazione; colonne azzurre: ventilazione controllata; fine inspirio; colonne verdi: respiro tranquillo). (Da Long et al., 2005)

Bronchiectasis Bronchial wall thickening Air trapping

Perce

ntag

e of

leve

ls

60

50

40

30

20

10

0

p =

0.00

6

p =

0.04

4

p =

0.45

p =

0.73

p =

0.01

p =

0.03

Anno III - n. 3, 2009

8

nello studio condotto da Brody et al. (2005).Una completa revisione dell'uso della TAC toracenella fibrosi cistica è stata fatta da Tiddens e de Jongnel 2006.

Confronto LCI -TAC

Nello studio di Gustafsson et al. (2008) citato più sopraLCI e parametri spirometrici erano anche stati confron-tati con il punteggio TAC. Nel gruppo di ragazzi di 5-19anni non vi era una correlazione significativa fra FEV1e presenza di bronchiectasie, air trapping o punteggioglobale rilevati dalla TAC. Il FEF75 (flusso espiratoriomassimale al 75% della capacità vitale forzata), consi-derato un miglior indicatore dello stato delle piccolevie periferiche, mostrava una correlazione certa con laTAC, ma i parametri TAC erano meglio correlati all'indi-ce LCI, che, anzi, era anche più sensibile delle immagi-ni. Infatti, un LCI normale praticamente escuteva lapresenza di anomalie TAC, mentre alcuni pazienti conTAC normale avevano LCI patologici. Va, però, tenutoconto del fatto che, come riconosciuto dagli stessiautori, il protocollo di TAC era stato pensato per ridur-re al massimo l'esposizione ai raggi, quindi, potrebbeavere ridotto la sensibilità dell'esame. Questo lavoro èstato ben discusso da Davies et al. (2008).

Il monitoraggio della malattia polmonare condiretto prelievo dalle basse vie respiratoriepotrebbe offrire una buona possibilità di indivi-duare precocemente una patologia importante.Malgrado sia gravato dall'invasività, le informa-zioni che possono derivarne sono importanti siamicrobiologiche che quelle riguardanti lo statoinfiammatorio valutato in termini di cellularità edi presenza di mediatori.Sono soprattutto i ricercatori australiani (Brennan etal. 2008; Wainwright et al., 2008) ad aver fattotesoro della precedente esperienza sul lavaggiobroncoalveolare che aveva dimostrato quanto pre-coce fosse l'aumento di neutrofili e di citochine

infiammatorie nel polmone del piccolo lattante,presintomatico. In questi anni, essi stanno condu-cendo una ricerca che si propone di standardizzarela metodica e di valutarne la possibilità di mirare laterapia riconoscendo il bambino a maggior rischio.Molto importante è stato lo sviluppo da parte dellaEuropean Respiratory Society (ERS) Task Force onBronchoalveolar Lavage in Children delle lineeguida per l'esecuzione del BAL nel bambino (deBlicet al., 2000). L'esame viene condotto in anestesia generaleusando farmaci come il propofol, ma alcuni centriusano anestetici gassosi come il sevoflurane.Secondo i ricercatori australiani la pratica è sicura e

Il lavaggio broncoalveolare

Figura 8. Immagine TAC ad alta definizione del lobo superiore destro a livello dell’arco aortico in una bambina con FC di due anni. Le frecce mostrano ispessimento della parete bronchiale e diametro del bronco superiore a quello del vaso adiacente (piccola bronchiectasia). (da Longe et al., 2004)

Anno III - n. 3, 2009

9

viene condotta in day surgery. L'uso della masche-ra laringea ha semplificato la broncoscopia e il BALpermettendo un più semplice passaggio del bron-coscopio e l'uso di una pressione positiva chepotrebbe essere necessaria per scopi diagnostici.Viene anche spruzzato un anestetico locale sullecorde vocali per ridurre il rischio di laringospasmo.Se si usa la lignocaina vengono usate concentrazio-ni minime perché il farmaco inibisce la crescita bat-terica. In alternative, si usa la ripivocaina Il BALviene eseguito nella zona più colpita o nel lobomedio destro o nella lingulaI dettagli della proce-dura sono stati oggetti di varie pubblicazioni eriguardano i volumi di liquido, le zone dove racco-gliere i campioni, la sorveglianza microbiologica, lemodalità di raccolta e di conservazione, i parametrida misurare, la concentrazione batterica quantitati-va da considerare come infettiva.Vi sono ancora numerose risposte da dare perché è

già dimostrato che la microbiologia delle basse vieaeree è diversa da quella delle vie aeree superiori, sisa che si possono ritrovare batteri a cui non è statodato per ora significato patogeno come E coli oAspergillus fumigatus, sono recentemente state indi-viduate numerose specie anaerobie, sono state dosa-te numerose citochine.L'uso del BAL per il monitoraggio della malattiarespiratoria nel bambino piccolo, ma anche nel-l'adulto paucisintomatico, dovrà essere ulterior-mente standardizzato, ma aprirà, con ogni proba-bilità, nuove problematiche. Resta pertanto dienorme interesse conoscere i risultati della ricercain corso in Australia-Nuova Zelanda sulle strategiedi intervento basate sui dati del BAL. Lo studio èregistrato e può essere direttamente preso invisione: The Australasian CF BAL study (AustralianClinical Trials Registry ACTRN012605000665639[http://www.actr.org.au/]).

Sputo indotto

Nel tentativo di ovviare all'invasività del BALgarantendo il prelievo di campioni che rispecchinol'attuale condizione delle basse vie aeree,Mussaffi et al. (2008) hanno valorizzato la meto-dica dello sputo indotto dopo aerosol con soluzio-ne di NaCl al 4.5% applicata a bambini non espet-toranti in 20 bambini con FC di età mediana di treanni e in 8 bambini con malattia respiratoriadiversa (età mediana 4.5 anni). Nei campioni disputo sono state misurati alcuni markers infiam-matori e sono state condotte indagini microbiolo-giche. I dati sono stati confrontati in ogni pazien-te con quanto ottenuto da tampone faringeo dopotosse. I campioni ottenuti dopo induzione dello

sputo sono risultati positivi per Pseudomonas in21 casi mentre lo erano solo in 12 nei tamponidopo tosse. I markers infiammatori (elastasi neu-trofila e IL-8) nei campioni di sputo indotto eranocorrelati alla percentuale di neutrofili. Gli autoripropongono la metodica per identificare pazientiFC con segni di infiammazione e con colonizzazio-ne da Pseudomonas delle basse vie aeree, nonancora in grado di espettorare.

Analisi dell'esalato

Sia l'esalato in quanto tale che l'esalto concentrato(exhaled breath condensate: EBC) sono semplici daottenere e possono essere usati per monitorare lapresenza di un danno polmonare nel bambino.

Altre metodiche

Anno III - n. 3, 2009

10

Particolare interesse ha la misurazione del NO la cuiconcentrazione è ridotta nell'esalato del bambino conFC (Moeller et al,2006). Sull'esalato condensato si possono dosare vari para-metri di cui è dimostrata la precoce alterazione nellafibrosi cistica, come il pH e varie citochine comehanno dimostrato gli studi di Carpagnano et al. (2003e 2004) (Figg. 9-10).I dati riportati da Bodini et al. (2005) dimostrano chesi possono precocemente dosare mediatori dell'in-fiammazione in pazienti con scarsi sintomi e prima diuna colonizzazione cronica da Pseudomonas aerugi-nosa (Fig 11).Anche se esistono ancora problemi di standardizza-zione della metodica di raccolta dell'esalato, i datiottenibili sembrano molto sensibili nell'identificareun paziente con un processo infiammatorio attivo alivello delle basse vie aeree. Questa metodicapotrebbe rivelarsi utile nel riconoscere pazienti arischio e per monitorare l'effetto di strategie di inter-vento.

Figura 9. pH mell’esalato condensato misurato in pazienti pediatrici con FC e in soggetti asmatici e di controllo. (da Carpagnano 2004)

EBC

pH

8.5

8.0

7.5

7.0healthycontrols

asthmaticchildren

CFchildren

p<0.001

p<0.001

p<0.001

Figura 10. Concentrazione di 8-isoprostano nell’esalato condensato misurato in pazienti pediatrici con FC e in soggetti asmatici e di controllo. (da Carpagnano 2004)

Exha

led

8-is

opro

stan

e (p

g/m

l)

30

20

10

0healthycontrols

asthmaticchildren

CFchildren

p<0.001

p<0.001p<0.001

Figura 11. Concentrazioni di IL-8 nell’esalato condensato di bambini con fibrosi cistica con colonizzazione cronica da P aeruginosa, S aureus, senza alcuna colonizzazione e bambini sani. (Da Bodini et al 2005)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

IL-8

(pg/

ml)

CF chilfrenP. aeruginosa

colonized

CF chilfrenS. aureuscolonized

CF chilfrennon colonized

Healthychildren

*

*

*

*

Anno III - n. 3, 2009

11

Valutazione della crescita

Un lavoro recente di Assael et al. (2009) ha dimostratoche i bambini che sviluppano danno polmonare gravehanno una velocità di crescita lineare inferiore giàverso i 3-4 anni, età in cui, fisiologicamente, dovrebbe

presentarsi un picco di velocità di crescita (picco prepu-berale). A questa età non sono ancora eseguibili leclassiche prove di spirometria e la velocità di crescitapotrebbe essere un parametro facile da misurare e ingrado di identificare precocemente un paziente arischio di sviluppare una malattia respiratoria grave.

Negli ultimi anni molto si è fatto per sviluppare estandardizzare metodi che possono identificareprecocemente il paziente a rischio. Questi metodisi riveleranno particolarmente utili nel follow updi programmi di screening neonatale che permet-tono di arrivare alla diagnosi in pazienti asintoma-tici dal punto di vista respiratorio. Il controllo dellamalattia respiratoria resta il problema principaledella fibrosi cistica e la compromissione polmona-re continua a presentarsi con uno spettro clinicomolto ampio. Dal punto di vista dell'individualiz-zazione delle cure, resta necessario identificarenon tanto fattori di rischio legati a una prognosipeggiore, come per esempio la classe di mutazio-

ne CFTR, ma nel singolo paziente la comparsa disegni premonitori di una malattia più grave. Gliesami oggi più consolidati sembrano essere la TACad alta definizione, le prove funzionali nel lattan-te e nel bambino presintomatico, la diagnosi pre-coce di colonizzazione batterica, anche con meto-di relativamente invasivi. I dati accumulati in que-sti anni porteranno nel prossimo futuro alle primevalutazioni longitudinali di questi esami e dirannopiù chiaramente quale ne sarà la collocazione cli-nica. Intanto, altri tipi di esami potrebbero rag-giungere una standardizzazione tale da diventareutili per l'impostazione di strategie terapeutiche eper valutarne l'efficacia.

Conclusioni

Anno III - n. 3, 2009

12

• Aurora P, Bush A, Gustafsson P, Oliver C, Wallis C, Price J, et al;London Cystic Fibrosis Collaboration. Multiple-breath washout as amarker of lung disease in preschool children with cystic fibrosis.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:249-256.

• Assael BM, Casazza G, Iansa P, Volpi S, Milani S. Growth and long-term lung function in cystic fibrosis: A longitudinal study ofpatients diagnosed by neonatal screening.. Pediatr Pulmonol.2009;44:209-15.

• Bodini A, D'Orazio C, Peroni D, Corradi M, Folesani G, Baraldi E,Assael BM, Boner A, Piacentini GL. Biomarkers of neutrophilicinflammation in exhaled air of cystic fibrosis children with bacte-rial airway infections. Pediatr Pulmonol. 2005;40:494-9.

• Brennan S, Gangell C, Wainwright C, Sly PD. Disease surveillanceusing bronchoalveolar lavage. Paediatr Respir Rev. 2008;9:151-9.

• Brennan S, Hall GL, Horak F et al. Correlation of forced oscillationtechnique in preschool children with cystic fibrosis with pulmona-ry inflammation. Thorax 2005; 60: 159-163.

• Brody AS; Sucharew H; Campbell JD; Millard SP; Molina PL; Klein JS;Quan J. Computed Tomography Correlates with PulmonaryExacerbations in Children with Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit CareMed. 2005;172:1128-1132.

• Carpagnano GE, Barnes PJ, Geddes DM, Hodson ME, Kharitonov SA.Increased leukotriene B4 and interleukin-6 in exhaled breath con-densate in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(8):1109-1112.

• Carpagnano GE; Barnes PJ; Francis J; Wilson N; Bush A; KharitonovSA. Breath condensate pH in children with cystic fibrosis andasthma: a new noninvasive marker of airway inflammation?.Chest. 2004;125:2005-2010.

• Dakin CJ, Numa AH, Wang HE, Morton JR, Vertzyas CC, Henry RL.Inflammation, infection, and pulmonary function in infants andyoung children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: 904-910.

• Davies JC, Cunningham S, Alton E WFW, Innes JA. Lung clearanceindex in CF: a sensitive marker of lung disease severity.. Thorax.2008;63:96-7.

• de Blic J, Midulla F, Barbato A, et al. Bronchoalveolar lavage in chil-dren. ERS Task Force on bronchoalveolar lavage in children. EurRespir J 2000; 15: 217-231.

• Gustafsson PM, De Jong PA, Tiddens HAWM, Lindblad A. Multiple-breath inert gas washout and spirometry versus structural lungdisease in cystic fibrosis. Thorax. 2008;63:129-34.

• Jones M, Castile R, Davis S, Kisling J, Filbrun D, Flucke R, GoldsteinA, Emsley C, Ambrosius W, Tepper RS. Forced expiratory flows andvolumes in infants. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:353-359.

• Kozlowska WJ, Bush A, Wade A, Aurora P, Carr Siobhán B, Castle RA,Hoo AF, Lum S, Price J, Ranganathan S, Saunders C, Stanojevic S,Stroobant J, Wallis C, Stocks J, London Cystic Fibrosis Collaboration.Lung function from infancy to the preschool years after clinical dia-gnosis of cystic fibrosis.. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:42-9.

• Kraemer R; Blum A; Schibler A; Ammann RA; Gallati S. Ventilationinhomogeneities in relation to standard lung function in patientswith cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:371-378.

• Long FR; Williams RS; Adler BH; Castile RG. Comparison of quietbreathing and controlled ventilation in the high-resolution CTassessment of airway disease in infants with cystic fibrosis. PediatrRadiol. 2005;35:1075-1080.

• Long FR; Williams RS; Castile RG. Structural airway abnormalities ininfants and young children with cystic fibrosis. J Pediatr.2004;144:154-161.

• Marostica Paulo J C, Weist Andrea D, Eigen Howard, AngelicchioConnie, Christoph Kathy, Savage Julie, Grant Debra, Tepper RobertS. Spirometry in 3- to 6-year-old children with cystic fibrosis.. Am JRespir Crit Care Med. 2002;166:67-71.

• Martinez TM; Llapur CJ; Williams TH; Coates C; Gunderman R; CohenMD; Howenstine MS; Saba O; Coxson HO; Tepper RS. High ResolutionComputed Tomography Imaging of Airway Disease in Infants withCystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:1133-1138.

• Moeller A, Horak F Jr, Lane C, Knight D, Kicic A, Brennan S, et al.Inducible NO synthase expression is low in airway epithelium fromyoung children with cystic fibrosis. Thorax 2006;61(6):514-520.

• Mussaffi H, Fireman EM, Mei-Zahav M, Prais D, Blau H. Induced spu-tum in the very young: a new key to infection and inflammation..Chest. 2008;133:176-82.

• Nasr SZ, Kuhns LR, Brown RW, Hurwitz ME, et Al. Use of compute-rized tomography and chest x-rays in evaluating efficacy of aero-solized recombinant human DNase in cystic fibrosis patients youn-ger than age 5. Pediatric Pulmonology. 2001; 31:377-382.

• Nielsen KG;Pressler T;Klug B;Koch C;Bisgaard H. Serial lung functionand responsiveness in cystic fibrosis during early childhood. Am JRespir Crit Care Med. 2004;169:1209-1216.

• Ranganathan SC, Bush A, Dezateux C, Carr SB, Hoo A, Lum S, MadgeS, Price J, Stroobant J, Wade A, Wallis C, Wyatt H, Stocks J. Relativeability of full and partial forced expiratory maneuvers to identifydiminished airway function in infants with cystic fibrosis.. Am JRespir Crit Care Med. 2002;166:1350-7.

• Ranganathan SC; Stocks J; Dezateux C; Bush A; Wade A; Carr S;Castle R; Dinwiddie R; Hoo AF; Lum S; Price J; Stroobant J; Wallis C.The evolution of airway function in early childhood following clini-cal diagnosis of cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med.2004;169:928-933.

• Tiddens Harm AWM, de Jong Pim A. Update on the application ofchest computed tomography scanning to cystic fibrosis.. Curr OpinPulm Med. 2006;12:433-9.

• Wainwright CE, Grimwood K, Carlin JB, Vidmar S, Cooper PJ, FrancisPW, Byrnes CA, Whitehead BF, Martin AJ, Robertson IF, Cooper DM,Dakin CJ, Masters IB, Massie RJ, Robinson PJ, Ranganathan S,Armstrong DS, Patterson LK, Robertson CF. Safety of bronchoalveo-lar lavage in young children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol.2008;43:965-972.

Bibliografia

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

BRAMITOB 300 mg/4 ml soluzione da nebulizzare

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un contenitore monodose da 4 ml contiene Tobramicina 300 mg. Pergli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione da nebulizzare. Soluzione limpida di colore da lievementegiallo a giallo.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche Terapia prolungata dell’infezionepolmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosicistica, di età non inferiore ai 6 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione BRAMITOB è solo peruso inalatorio e non va utilizzato per via parenterale. La doseconsigliata per adulti e bambini è pari ad un contenitore monodose(300 mg) due volte al giorno (mattino e sera) per un periodo di 28giorni. L’intervallo tra le due dosi deve essere il più vicino possibile alle12 ore e comunque non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia ipazienti devono interrompere il trattamento con BRAMITOB per i 28giorni successivi. Si deve rispettare il regime a cicli alterni (un ciclo di28 giorni di terapia seguiti da 28 giorni di interruzione del trattamento).Il dosaggio non è stabilito in base al peso corporeo. È previsto che tuttii pazienti ricevano una fiala di BRAMITOB (300 mg di tobramicina) duevolte al giorno. In studi clinici controllati, il trattamento con BRAMITOBa cicli alterni sopradescritto ha determinato miglioramento dellafunzionalità polmonare, con risultati che si mantengono al di sopra deivalori iniziali anche nel periodo di interruzione della terapia. Negli studiclinici con BRAMITOB non ci sono dati in pazienti di età inferiore ai 6anni ed in pazienti infettati da colonie di B. cepacia. L’efficacia e lasicurezza di BRAMITOB non è stata studiata in pazienti con FEV1<40% o >80% del previsto. La terapia deve essere iniziata da unmedico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Iltrattamento con BRAMITOB deve essere continuato su base ciclicafino a che il medico curante ritenga che il paziente tragga beneficidall’inclusione di BRAMITOB nel regime di trattamento. Nel caso in cuisi presentasse un deterioramento clinico dello stato polmonare, si deveconsiderare l’opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonale aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che risultatimicrobiologici indicanti resistenza al farmaco in vitro non precludononecessariamente un beneficio clinico per il paziente in termini dimiglioramento della funzionalità polmonare.

Istruzioni per l’uso BRAMITOB è una soluzione acquosa sterile,priva di conservanti, non pirogena, contenente 75 mg/ml ditobramicina. I l contenitore monodose deve essere apertoimmediatamente prima dell’uso; l’eventuale soluzione non utilizzataimmediatamente non deve essere conservata per un riutilizzo, madeve essere eliminata. La somministrazione di BRAMITOB vaeffettuata rispettando rigorosamente le norme igieniche generali.L’apparecchiatura usata deve essere pulita e funzionante; ilnebulizzatore, di uso strettamente personale, va tenuto accuratamentepulito e deve essere regolarmente disinfettato.

Istruzioni per l’apertura del contenitore: 1) Flettere ilcontenitore monodose nelle due direzioni 2) Staccare il contenitoremonodose dalla striscia prima sopra e poi al centro 3) Aprire ilcontenitore monodose ruotando l'aletta nel senso indicato dalla freccia4) Esercitando una moderata pressione sulle pareti del contenitoremonodose far uscire il medicinale e versarlo nell’ampolla delnebulizzatore. L’intero contenuto del contenitore monodose (300 mg)versato nel nebulizzatore va somministrato tramite un’inalazione delladurata di circa 10-15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabilePARI LC PLUS con un compressore adeguato. Si consideranoadeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatorePARI LC PLUS, emettono un flusso di 4-6 l/min e/o unacontropressione di 110-217 kPa. BRAMITOB viene inalato mentre ilpaziente è seduto o in piedi e respira normalmente attraverso ilboccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare ilpaziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare ilproprio regime standard di fisioterapia respiratoria. L’uso di

broncodilatatori appropriati va continuato a seconda della necessitàclinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie,se ne raccomanda l’assunzione nel seguente ordine: broncodilatatore,fisioterapia respiratoria, altri farmaci per via inalatoria ed infineBRAMITOB. BRAMITOB non deve essere miscelato con altrimedicinali per uso inalatorio.

Istruzioni per la pulizia e la disinfezione del nebulizzatoreTerminata la nebulizzazione il nebulizzatore va smontato, i singoli pezzi(eccetto il tubo) vanno puliti accuratamente con acqua calda edetersivo liquido, risciacquati ed asciugati con un telo pulito, asciutto eprivo di pelucchi. Per la disinfezione del nebulizzatore, da effettuarsiregolarmente, si consiglia di immergere le singole parti (eccetto iltubo), pulite come descritto sopra, in una soluzione di una parte diaceto e tre parti di acqua molto calda, per un’ora; poi risciacquare conacqua calda ed asciugare accuratamente con un telo pulito. Terminatala disinfezione, la soluzione di aceto va immediatamente eliminata. Inalternativa la disinfezione può essere effettuata mediante bollitura inacqua per 10 minuti.

4.3 Controindicazioni La somministrazione di BRAMITOB ècontroindicata in tutti i pazienti con ipersensibilità accertata neiconfronti di qualsiasi aminoglicoside.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Avvertenze generali Per informazioni relative alla somministrazionenel corso della gravidanza e dell’allattamento vedi il paragrafo 4.6“Gravidanza e allattamento”. BRAMITOB deve essere usato concautela nei pazienti con disfunzione renale accertata o sospetta,uditiva, vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto.

Broncospasmo Il broncospasmo può insorgere in seguito asomministrazione di medicinali per via inalatoria ed è stato segnalatoanche con tobramicina nebulizzata. La prima dose di BRAMITOBdeve essere somministrata sotto controllo medico, usando unbroncodilatatore pre-nebulizzazione, se questo fa già parte deltrattamento in atto per il paziente. Il FEV1 (volume espiratorio forzato)deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi èevidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente chenon riceve un broncodilatatore, il trattamento deve essere ripetuto inun’altra occasione usando un broncodilatatore. L’insorgenza dibroncospasmo in presenza di una terapia con broncodilatatore puòindicare una reazione allergica. Se si sospetta una reazione allergicaBRAMITOB deve essere sospeso. Il broncospasmo va trattato nelmodo clinicamente appropriato.

Disturbi neuromuscolari BRAMITOB deve essere usato congrande cautela nei pazienti affetti da disturbi neuromuscolari qualiParkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusala miastenia grave, poichè gli aminoglicosidi possono aggravare ladebolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curarosimilesulla funzione neuromuscolare.

Nefrotossicità Nonostante la nefrotossicità sia stata associata allaterapia con aminoglicosidi per via parenterale, non c’è stata evidenza dinefrotossicità negli studi clinici con BRAMITOB, considerata la ridottaesposizione sistemica. Il medicinale va comunque usato con cautela neipazienti con accertata o sospetta disfunzione renale e devono esserecontrollate le concentrazioni sieriche di tobramicina. I pazienti con graveinsufficienza renale non sono stati inclusi negli studi clinici. L’attualeprassi clinica prevede che sia valutata la funzionalità renale di base. Lafunzionalità renale deve inoltre essere rivalutata periodicamentecontrollando i livelli di urea e creatinina almeno ogni 6 cicli completi diterapia con BRAMITOB (180 giorni di trattamento con tobramicina pernebulizzazione). In caso di evidenza di nefrotossicità, la terapia contobramicina deve essere interrotta fino a quando le concentrazionisieriche minime di farmaco scendano al di sotto di 2 µg/ml. La terapiacon BRAMITOB può essere poi ripresa a discrezione del medico.I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapia con unaminoglicoside per via parenterale devono essere tenuti sotto strettocontrollo, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.

Ototossicità In seguito all’uso di aminoglicosidi per via parenteraleè stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come tossicitàuditiva (ipoacusia) che come tossicità vestibolare (vertigini, atassia ocapogiri). Nel corso della terapia con BRAMITOB, nell’ambito di studiclinici controllati, sono stati osservati ipoacusia (0,5% dei casi) evertigini (0,5% dei casi), di entità modesta e reversibili. Il medico deveconsiderare la possibilità che gli aminoglicosidi causino tossicità

vestibolare e cocleare ed eseguire controlli appropriati della funzioneuditiva nel corso della terapia con BRAMITOB. Nei pazienti con unrischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia conaminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere necessarioconsiderare l’opportunità di accertamenti audiologici prima dell’iniziodella terapia con BRAMITOB. La comparsa di tinnito impone cautela,poichè si tratta di un sintomo di ototossicità. Se il paziente riferiscetinnito o perdita dell’udito nel corso della terapia con aminoglicosidi, ilmedico deve considerare l’opportunità di predisporre accertamentiaudiologici. I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapiacon aminoglicosidi per via parenterale devono essere sottoposti acontrolli clinici, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.

Emottisi L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflessodella tosse. L’uso di tobramicina inalatoria nei pazienti affetti da emottisigrave in atto è consentito solamente se i benefici connessi altrattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre ulterioreemorragia.

Resistenza microbica Negli studi clinici, in alcuni pazienti trattatiper via inalatoria con BRAMITOB è stato osservato un aumento delleConcentrazioni Minime Inibitorie (MICs) di aminoglicosidi per isolati diP. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti intrattamento con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati diP. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme diinterazione Nell’ambito degli studi clinici, i pazienti che hannoassunto tobramicina per via inalatoria contemporaneamente amucolitici, β agonisti, corticosteroidi per via inalatoria ed altri antibioticiantipseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato eventi avversisimili a quelli del gruppo di controllo non trattato con tobramicina. L’usoconcomitante e/o sequenziale di tobramicina per via inalatoria con altrimedicinali potenzialmente nefrotossici o ototossici deve essere evitato.Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidialterando le concentrazioni dell’antibiotico nel siero e nei tessuti.Tobramicina per via inalatoria non deve essere somministratacontemporaneamente ad acido etacrinico, furosemide, urea omannitolo. Altri medicinali che hanno dimostrato di aumentare lapotenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per viaparenterale sono: amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus,polimixina (rischio di aumentata nefrotossicità); composti del platino(rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità); anticolinesterasici,tossina botulinica (effetti neuromuscolari).

4.6 Gravidanza ed allattamento BRAMITOB non deve essereutilizzato in corso di gravidanza e allattamento, a meno che i beneficiper la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il neonato.

Gravidanza Non esistono adeguati dati sull’uso di tobramicinasomministrata tramite inalazione a donne gravide. Studi su animali nonindicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedi paragrafo 5.3“Dati preclinici di sicurezza”). Tuttavia gli aminoglicosidi possonocausare danni al feto (per esempio sordità congenita) quando alteconcentrazioni sistemiche vengono raggiunte in una donna gravida.Se BRAMITOB viene usato nel corso della gravidanza, o se la pazienterimane incinta nel corso della terapia con BRAMITOB, è necessarioinformarla del rischio potenziale per il feto.

Allattamento La tobramicina somministrata per via sistemica vieneescreta nel latte materno. Non si è a conoscenza se lasomministrazione di tobramicina per via inalatoria determiniconcentrazioni nel siero sufficientemente elevate da consentire larilevazione della tobramicina nel latte materno. A causa del pericolopotenziale di ototossicità e nefrotossicità connesso all’assunzione dellatobramicina da parte dei bambini, è necessario decidere seinterrompere l’allattamento o la terapia con BRAMITOB.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso dimacchinari Sulla base delle reazioni avverse note, è da considerarsiimprobabile la possibilità che BRAMITOB influenzi la capacità diguidare e usare macchine. Ciononostante, sia pure in casi molto rari, èpossibile l’insorgenza di capogiri e/o vertigine. Di ciò dovrà tenereconto chi si accinge alla guida.

4.8 Effetti indesiderati Negli studi clinici controllati sono stati segnalatieventi avversi, non necessariamente correlati al trattamento, in unapercentuale di casi trattati con BRAMITOB non superiore a quellaosservata nei casi trattati con placebo. Gli eventi più frequenti sonostati quelli relativi al sistema respiratorio (tosse, rantoli, dispnea,

aumentata espettorazione, riduzione del FEV1). Sulla totalità deglieventi è stato dato un giudizio di correlazione positiva con iltrattamento (reazioni avverse) nel 14,7% dei casi con BRAMITOB e nel17,3% dei casi con placebo. Le reazioni avverse segnalate conBRAMITOB e con placebo nella sperimentazione clinica sono riportatedi seguito. Le reazioni avverse sono classificate in: comuni (>1/100,<1/10); non comuni (>1/1.000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1.000);molto rare (<1/10.000).

Con BRAMITOB: Infezioni e infestazioni Non comune: candidosiorale. Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare Non comune:vertigini, ipoacusia. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace edel mediastino Comune: dispnea, tosse, rantoli, aumentataespettorazione, raucedine, alterazioni della voce. Non comune:riduzione del FEV1 Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comune:nausea. Non comune: ipersecrezione salivare, glossite. Alterazionidella cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: rash. Indaginidiagnostiche Non comune: aumento delle transaminasi.

Con Placebo: Infezioni e infestazioni Comune: candidosi orale. Noncomune: bronchite. Alterazioni del sistema nervoso Comune: cefalea.Alterazioni cardiache Non comune: tachicardia. Alterazionidell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune:dispnea, tosse, rantoli, aumentata espettorazione. Non comune:riduzione del FEV1

4.9 Sovradosaggio Per somministrazione inalatoria la tobramicina hauna ridotta biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio diaerosol possono comprendere grave raucedine. In caso di ingestioneaccidentale di BRAMITOB, la tossicità è improbabile, poichè latobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinaleintegro. In caso di somministrazione per errore di BRAMITOB per viaendovenosa è possibile che si presentino segni e sintomi di unsovradosaggio di tobramicina parenterale che comprendono capogiri,tinnito, vertigini, perdita di capacità uditiva, difficoltà respiratoria e/oblocco neuromuscolare e danno renale. La tossicità acuta va trattatainterrompendo immediatamente la somministrazione di BRAMITOB edeseguendo esami di funzionalità renale. Le concentrazioni ditobramicina nel siero possono essere utili per controllare ilsovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio va considerata lapossibilità di interazioni tra farmaci, con alterazioni della eliminazione diBRAMITOB o di altri medicinali.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche Codice ATC: J01GB01Proprietà generali La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidicoprodotto dallo Streptomyces tenebrarius. La sostanza agisce

, raucedine. Alterazioni dell ’apparatogastrointestinale Comune: nausea, ipersecrezione salivare, vomito.Non comune: diarrea. Disordini generali e alterazioni del sito disomministrazione Non comune: dolore al torace. Indagini diagnosticheNon comune: aumento delle transaminasi. Gli esami di laboratorio edi test audiometrici, effettuati al fine di valutare possibili segni e sintomidi nefrotossicità o ototossicità, non hanno evidenziato differenzeclinicamente significative tra BRAMITOB e placebo. È noto chel’utilizzo in terapia di tobramicina per via inalatoria può determinare lacomparsa delle seguenti reazioni avverse: Infezioni e infestazioni Moltorara: infezione micotica, candidosi orale. Alterazioni del sangue esistema linfatico Molto rara: linfoadenopatia. Alterazioni delmetabolismo e della nutrizione Rara: anoressia. Alterazioni del sistemanervoso Rara: capogiri, emicrania. Molto rara: sonnolenza. Alterazionidell’apparato uditivo e vestibolare Rara: tinnito, perdita dell’udito. Moltorara: disturbi dell’orecchio, dolore all’orecchio. Alterazioni dell’apparatorespiratorio, del torace e del mediastino Non comune: alterazione dellavoce, dispnea, aumento della tosse, faringite. Rara: broncospasmo,disturbi polmonari, aumento dell’escreato, emottisi, ridotta funzionalitàpolmonare, laringite, epistassi, r inite, asma. Molto rara:iperventilazione, ipossia, sinusite. Alterazioni dell’apparatogastrointestinale Rara: nausea, ulcerazioni alla bocca, vomito,perversione del gusto. Molto rara: diarrea. Alterazioni della cute e deltessuto sottocutaneo Rara: eruzioni cutanee. Alterazioni dell’apparatomuscoloscheletrico e tessuto connettivo Molto rara: dolore allaschiena. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneRara: dolore toracico, astenia, febbre, dolore. Molto rara: doloreaddominale, malessere. Gli aminoglicosidi per via parenterale sonostati associati ad ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedi

precauzioni d’impiego”).paragrafi 4.3 “Controindicazioni”e 4.4 Speciali avvertenze e opportune“

principalmente interferendo con la sintesi delle proteine, causandocosì l’alterazione della permeabilità della membrana cellulare, laprogressiva disgregazione dell’involucro cellulare ed infine la mortedella cellula. La tobramicina svolge un’azione battericida aconcentrazioni pari o leggermente superiori rispetto a quelle chesvolgono un’azione inibitoria. La tobramicina è attiva principalmentenei confronti dei bacilli aerobi gram-negativi, mentre ha scarsa attivitàsui microrganismi anaerobi e sulla maggior parte dei batteri gram-positivi. La tobramicina è più attiva della gentamicina sulloPseudomonas aeruginosa e su alcuni ceppi di Proteus; circa il 50%dei ceppi di Pseudomonas aeruginosa che sono resistenti allagentamicina rimangono sensibili alla tobramicina. La tobramicina èrisultata efficace nell’eradicare lo Pseudomonas aeruginosa anche persomministrazione locale per aerosol e per instillazione intratracheale, inmodelli sperimentali di polmonite nella cavia e di infezione polmonarecronica nel ratto. Per somministrazione aerosolica all’uomo, i valori diMIC della tobramicina sono notevolmente superiori a quelli noti persomministrazione parenterale, a causa dell’effetto inibitorio localeesercitato dall’escreato di pazienti affetti da fibrosi cistica nei confrontidell’attività biologica dell’antibiotico aminoglicosidico somministratoper nebulizzazione. Tuttavia, negli studi controllati effettuati conBRAMITOB, le concentrazioni di tobramicina raggiunte nell’escreatosono risultate adeguate per determinare l’eradicazione delloPseudomonas aeruginosa nel 30% e oltre dei pazienti trattati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche Per via parenterale è necessariosomministrare dosi elevate di tobramicina affinchè si raggiunganonell’escreato concentrazioni inibitorie sullo Pseudomonas aeruginosa,con il rischio di reazioni avverse sistemiche. Per via inalatoria èpossibile invece somministrare concentrazioni adeguate ditobramicina direttamente a livello endobronchiale, riducendo l’esposizione sistemica e di conseguenza il rischio di ototossicità enefrotossicità. Per somministrazione inalatoria di 300 mg di BRAMITOBa pazienti con fibrosi cistica, si raggiunge nell’escreato unaconcentrazione massima di 1289 mcg/g dopo circa 30 minuti, mentrenel plasma si raggiunge una concentrazione massima pari a 758ng/ml dopo circa 1,5 ore; i livelli plasmatici si riducono con andamentomonoesponenziale, con una emivita di eliminazione terminale di 4,5ore. L’eliminazione della quota assorbita in circolo avviene perfiltrazione glomerulare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi preclinici hanno dimostratoche la somministrazione di tobramicina per via sistemica è correlata asegni e sintomi di nefrotossicità ed ototossicità. Negli studi di tossicitàper dose ripetuta, gli organi bersaglio sono i reni e le funzionivestibolari/cocleari. In generale, la tossicità si vede a livelli sistemici ditobramicina più elevati rispetto a quelli raggiungibili alle dosi utilizzatein terapia per via inalatoria. In studi preclinici, la somministrazioneprolungata di tobramicina per via inalatoria ha determinato modestisegni di irritazione a livello del tratto respiratorio, non specifici ecompletamente reversibili, e segni di tossicità renale, reversibili allasospensione del trattamento, evidenti alle dosi più alte. Non sono statieffettuati studi di tossicologia riproduttiva con tobramicinasomministrata per via inalatoria, ma la somministrazione sottocutedurante l’organogenesi e nella prima fase dello sviluppo fetale di dosifino a 100 mg/Kg/die, nel ratto, non si è rivelata teratogena. Nelconiglio dosi di 20-40 mg/Kg s.c. hanno provocato tossicità maternae aborti, ma senza evidenza di effetti teratogeni. Tenendo conto deidati disponibili sugli animali non si può escludere un rischio di tossicità(ototossicità) a livelli di esposizione prenatale. In diversi test in vitro e invivo la tobramicina non è risultata mutagena.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti Cloruro di sodio, acqua per preparazioniiniettabili, acido solforico e idrossido di sodio per aggiustare il pH.

6.2 Incompatibilità BRAMITOB non deve essere diluito o miscelato nelnebulizzatore con nessun altro medicinale.

6.3 Periodo di validità 2 anni. Il contenuto dell’intero contenitoremonodose va utilizzato immediatamente dopo la sua apertura (vediparagrafo 4.2 “Istruzioni per l’uso”). Il periodo di validità indicato siriferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamenteconservato.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare tra +2e +8° C (in frigorifero). Conservare nel contenitore originale. Una voltatolte dal frigorifero, le buste contenenti BRAMITOB possono essere

conservate (intatte o aperte) fino a 25°C per un periodo massimo di 3mesi. La soluzione del contenitore monodose di BRAMITOB ènormalmente di colore da lievemente giallo a giallo; si potrebberoosservare alcune variazioni di colore che non indicano una perdita diattività del medicinale se lo stesso è conservato in modo corretto.

6.5 Natura e contenuto del contenitore BRAMITOB viene fornitoin contenitori monodose da 4 ml di polietilene, in buste sigillatecontenenti ciascuna 4 contenitori monodose. Astucci da 16, 28 e 56contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Istruzioni per l’uso Vedi par. 4.2 “Posologia e modo disomministrazione”.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo 26/A - PARMA

8. NUMERO DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

036646026 - 56 contenitori monodose: 036646038

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE:

Marzo 2006

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:

Determinazione AIFA del

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90

Non soggetto.

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile inambito ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile o in ambito extra-ospedaliero, secondo le disposizioni delle regioni e delle provinceautonome.

Dep.

AIFA

in d

ata

14/0

2/06

M

ater

iale

ad

escl

usiv

o us

o de

lla C

lass

e M

edic

a

Cod.

9027

64

2

16 contenitori monodose: 036646014 - 28 contenitori monodose:

3

CHI

SOFFRE

DI FIBROSI

CISTICA

HA BISOGNO

DI UN

SOSTEGNO

CONTINUO.

CHIESI

SARÀ SEMPRE

AL VOSTRO FIANCO. Dep.

AIF

A in

dat

a 14

/02/

06Ri

vista

dep

. AIFA

in d

ata

09/0

7/20

09

cod

. 903

458