Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

FCG RECEPTOR JELÁTVITEL

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A humán Fcg receptorok

g2N N

C C

a

C

N Na

C

Na

C

g2N N

C C

a

C

N a

C

NN

a

C

FcgRI FcgRIIA FcgRIIC FcgRIIIA FcgRIIIB FcgRIIB

nagy kis-közepes kis-közepes kis-közepes kis-közepes kis-közepes

FcgRIIA131H FcgRIIA131R

FcgRIIIA158V FcgRIIIA158F

FcgRIIB232I

FcgRIIB232T

Humán

Affinitás

Allélok

GPI

Aktiváló Fc Receptorok Gátló Fc Receptor

ITIM

ITAM

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Egér Fcg receptorok típusai

ITAM

g2N N

C C

a

C

N

kis-közepes

g2N N

C C

a

C

N

kis-közepes

Na

C

kis-közepes

FcgRII FcgRIV FcgRIIB FcgRI

g2N N

C C

a

C

N

nagy

ITIM

Egér

Affinitás

Aktiváló Fc Receptorok Gátló Fc Receptor

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

ITAM-ok szerepe

• Az ITAM egy specifikus aminosav szekvencia (YXXL), ami a receptor intracelluláris részén kétszer fordul elő közel egymáshoz

• Ligand kötést követően az ITAM tirozin (Y) maradékai tirozin kinázok által foszforilálódnak és jelátviteli kaszkádot indítanak el a sejtben

• ITAM található az FcgRIIA és C intracelluláris farkában és az FcgRI és FcgRIIIA láncában

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Aktiváló Fcg receptor jelátvitel

g2a g2a

FcgRIII

Immunkomplex

Plazma membrán

Citoplazma

Ca2+

LYN

SYKITAMP

P

RASSOS

PIP3PLCg

BTK

PIP2

Ca2+

Downstream jelátviteli útvonalak

(ERK, p38, JNK)Sejt aktiváció

ADCCFagocitózi

sCitokin

felszabadulásOxidatív

burst

PI3K

RHO PKC

RAC DAG IP3

Ca2+

ER

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Fcg jelátvitel lépései

1. ITAM-ok Src kináz-mediálta tirozin foszforilációja

2. Syk család kinázainak SH2 domén-mediálta toborzása az ITAM-okhoz

3. PI-3 kináz aktivációja

4. Adapter molekulák pl. SLP-76 és BLNK toborzása

5. Enzimek, mint a phospholipase C és a Tec család kinázainak toborzása

6. IP3 és DAG képződés

7. Szabad, intracelluláris Ca2+ mobilizáció

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Gátló Fcg receptor jelátvitel

Nincs membrán toborzás

SHIP

FcgRIIB

P

a

BCR

Iga Igb

ITIMLYN

PLCgBTK

RAS

SHCDOK

Szimultán keresztkötés

Kalcium áram és proliferáció gátlása

PIP3PIP2

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Gátló Fcg receptor jelátvitel

aa

ITIM PBTK cABL

JNK Apoptózis

FcgRIIB

Immunkomplex

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

ITIM

• Egy YXXL motívum jelenléte elég a gátló jel aktivációjához a sejtekben, ezeket a motívumokat (I/VXXYXXL) Immunoreceptor tirozin-alapú gátló motívumoknak (ITIM) nevezzük

• Az FcgRIIB1 és FcgRIIB2 receptorok ITIM szekvenciával rendelkeznek, gátló Fc receptorként működnek: nem indukálnak fagocitózist, hanem gátolják az antigén indukálta BcR jelet a B- sejtekben, és leállítják a B- sejt aktivációt

• A gátló jelet az SHP-1 és SHIP-foszfatázok szabályozzák

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Az Fcg receptor jelátvitel áttekintése

SYK

SYKSHIP

SYKP

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

g2a a

g2aa

FcgRI FcgRIIA FcgRIIIA FcgRIIB

Ca2+

Ca2+

ITAM

ITIM

RAS

PLCg

BTK

RAC

DAG

IP3ER

Ca2+

Aktin polimerizáció

Fagocitózis

Sejt proliferáció

Aktin polimerizációés remodelling

Citokin felszabadulásADCCDegranuláció

Proinflammatorikusválaszok

Ko-ligáció azaktivációs partnerhez

Fagocitózis

VAV PYK2

PI3K

PIP3

SYK

JNK

BLNK

PKCa

p38

Src családPTKok

Src családPTKok

Rho családGTPázok

MAPK útvonal

IgG Antigén

Kalcium jelátvitel

CaCn

IP3R

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Stimuláló ágensek és szabályozó citokinek

A sejtek által termelt mediátorok

Stimuláló ágensek és szabályozó citokinek

IL-5 IL-3 GM-CSF

IL-5R IL-3R

IL-4

Eozinofil

SCF IgE

FceRI

Bazofil

IL-5 és IL-13

IgG IL-4

KIT

Hízósejt

IL-4R

Hisztamin

TLR

Baktérium és egyéb TLR ligand

Monocita/makrofág

IL-1, IL-6 és TNF

FcgR

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Fcg receptorok szerepe: fagocitózis fokozása

SYKP

P

P

P

g2

a

FcgRIIIA

P

P

a

FcgRIIA

P

P

P

P

g2

a

FcgRI

ITAM

IgG

Antigén IgG opszonizált részecske

Src CsaládPTK-k

PLC2

DAG IP3 PI3K

Ca2+PKC

Aktin polimerizáció és részecske internalizáció

Src CsaládPTK-k

Src CsaládPTK-k

ITAM-ok foszforilációja

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Fcγ receptorok szerepe: fagocitózis fokozása

g2a

FcgR

IgG

Patogén

Effektor sejt

Antigén

D1

D2D2

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

FcRok szerepe: fagocitózis fokozása

Antitest

Mikróba

Fc receptor

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

ADCC

Lítikus enzimek

Perforin

TNF

Granzimek

Neutrofil

NK sejt

Eozinofil

Makrofág

Antitest Ag-hez ésFc receptorhoz kötődik

Fc receptor

Target sejt

Sejfelszíni antigén (Ag)