Fejezetek az agy vérellátásának

szabályozásából 1.

2016. szeptember 8.

1

A tervezett tematika

• Bevezetés – agyi érbetegségek (Bari F)

• Az agyi vérkeringés vizsgáló módszerei

• Az agyi értónus szabályozása- endotheliális mechanizmusok & az agyi érsimaizom élettana

• Az agyi vérkeringés idegi és humorális szabályozása

• Az agy metabolizmusa és vérellátása

• A vér-agy gát

• A dura mater vérellátásának szabályozása

• Az újszülött agy vérellátása

• Stroke

• A neurovaszkuláris csatolásról

• Az öregedés és a demencia agyi vaszkuláris vonatkozásai

• Vizsga

2

Céljaink:

• Áttekinteni az agyi vérkeringés szabályozó mechanizmusait– Neurális, humorális, miogén

• Képet adni a jelenleg legfontosabbnak tartott kutatási irányokról– Alapkutatások, alkalmazások

• Megismertetni a legfontosabb vizsgáló módszeretekkel, azok elméletével

• Pathofiziológiai vonatkozások: perinatális hipoxiás károsodások

migrén, demencia

3

A stroke-ról

• A harmadik leggyakoribb halálok

• A rokkantság legfontosabb oka

• Stroke után a betegek 53%-a nem tud segítség

nélkül élni

• 12%-ban intézeti elhelyzés kellene 1 év után is

• (Anglia: a biztosítók által finanszírozott ágyak

12%-án stroke-os beteg fekszik

• (az idősek otthonainak lakói 25%-ban stroke

betegek)

4

Mi a stroke?

• „fokális vagy globális neurológiai deficittel

járó állapot, amely 24 óránál tovább áll

fenn vagy halált okoz, és amelynek

hátterében egyéb ok, mint az agyi

érrendszerben kialakult elváltozás, nem

bizonyítható”

5

Az agyi érbetegségekkel

összefüggő halálozások

6

7

8

BNO az egészségügyben használt, a betegségek nemzetközi osztályozására

szolgáló kódrendszer rövidítése.

A nemzetközi szakirodalom a kódrendszert ICD-nek rövidíti

9

10

Stroke előfordulása

Magyarországon

• a stroke prevalenciája meredeken

emelkedik az életkorral,

• a 45–54 éves férfiak 0,5–2%-a, illetve a

nők 0,5–1,5%-a elszenvedett már

életében stroke-ot.

• Az arányok a 65–74 éves korra elérik a

2,5–9, illetve a 1,5–5%-ot.

11

Nagyon jelentős a halálozás veszélye

• Az USA-ban évente 700 000 friss stroke esetet regisztrálnak

• Évente ~150 000 ember hal meg stroke következtében

• A stroke-on átesett betegek száma összesen: kb. 5 400 000

• Magyarországon évente kb. 40-50 000 akut esetet regisztrálnak

• Stroke következtében évente 16 000 ember hal meg.

12

Az agyi érkatasztrófák

kórok szerinti osztályozása

A stroke lehet vérzéses

• Állományvérzéses kb. 10%

• Subarachnoidalis vérzéses kb.5%

(Ez az ún. pókhálóhártya alatti vérzést jelenti.)

Lehet azonban érelzáródásos stroke is

• Ischaemiás stroke kb. 85%

Az orvosi beavatkozás lehetőségei az érelzáródásos stroke esetén a kedvezőbbek.

13

Érelzáródásos stroke felvétele

14

Állományvérzéses stroke felvétele

15

Pókhálóhártya alatti vérzéses stroke

16

Mi az érelzáródás?

Az érelzáródás

megakadályozza,

hogy a vér az agy-

ba áramoljék.

17

A lerakodások elszakadhatnaka helyükről, eljuthatnakaz agyállományba,és megakadályozhatjáka véráramnak az agyba jutását.

18

A stroke gyógyítása ma

• A legnagyobb szerepe nézetünk szerint a megelőzésnek van.

• A másodlagos prevenció is nagyon fontos: szükséges az életmódváltás, a rizikófaktorok egyéni és orvosi kezelése, gyógyszeres terápiával és ha szükséges, sebészeti beavatkozással is. (Pl. preventív érműtét)

• Nagy előrelépést jelent, hogy az akut stroke ellátásban ma már a sürgősségi szemlélet érvényesül.

19

Riasztó adatok:

az 50-es, 60-as években a hazai stroke-halálozás megegyezett az európai átlaggal, addig ma Magyarország az áldozatok számát tekintve az élen áll. Ráadásul ezek az áldozatok átlag 10 évvel fiatalabbak, mint nyugat-európai sorstársaik;

– Az adatok szerint a betegek mindössze 37 százaléka kerül 6 órán belül, és 32 százalékuk 24 órán belül a stroke-betegek ellátására specializálódott osztályokra. Az ideális pedig legfeljebb három óra lenne.

20

• Az 1950-es években a hazai stroke halálozás 140/100.000 lakos körüli értékkel az európai átlaghoz tartozott.

• a 80-as évek második feléig, nemzetközi viszonylatban is kiugró mértékű romlás következett be. Az ekkora elért 240/100.000 lakos értékkel Magyarország Európában a legutolsó helyre került,

• Jelenleg a halálozások aránya 180/100 000 fő, ami még mindig az európai országokban mért agyi éreredetű halálozás kétszerese.

• A nemek közötti megoszlás: a nők esetében a halálozási mutatók lényegesen kedvezőbbek, 120/100.000 fő,

• a 25-54 éves férfi korcsoportokban ez a mutató elfogadhatatlanul magas. Szélütés szempontjából az aktív kereső korú férfi lakosság ma Magyarországon rendelkezik a legrosszabb életkilátásokkal Európában.

• A roncsoló agyvérzés vagy az agytrombózis okozta agykárosodás 30 napon belül mintegy 12-20%-ban, egy éven belül pedig 25-30%-ban vezet halálhoz. A szélütés bekövetkeztétől számított várható élettartam valamennyi szélütéses beteget figyelembe véve 2-3 év. A stroke esetek mintegy 60-70%-a nem a megfelelő profilú osztályra kerül. Itt az akut halálozás mintegy 4%-kal magasabb, ami évi 1000-1500 elkerülhető halálozást jelent.

• Az agyi érbetegségek további következménye az összes eset mintegy 60%-ban megjelenő maradandó egészségkárosodás, ami nemcsak testi tünetekben (pl. mozgáskorlátozottság, beszédképtelenség, nyelésképtelenség) jelentkezik, de az esetek mintegy 20%-ában elbutulás és 40%-ban depresszió is kialakul. Ez az életminőség súlyos romlását idézi elő. Az időskori életminőség romlás legfontosabb tényezője az agyi érbetegségek okozta károsodás. 21

HELSINGBORGI DEKLARÁCIÓ A STROKE ELLÁTÁSRÓL

(2006)

A stroke ellátásának öt fő aspektusát vitatták meg:

• A stroke ellátás megszervezése

• Akut stroke ellátás

• Prevenció

• Stroke-ot követő rehabilitáció

• A kezelésben elért eredmények értékelése és a minőség ellenőrzése

22

Alapkövetelmények

Primer prevenció

Az egész társadalmat átfogó kezdeményezés, hogy megelőzzük, felismerjük, kezeljük

a krónikus betegségek fő rizikófaktorait és meghatározó tüneteit.

Stroke esetében a legfontosabb

a hypertensio

, a dohányzás,

a fizikai aktivitás hiánya,

a pitvarfibrilláció

és a diabetes.

Szekunder prevenció

Minden olyan egészségügyi intézménynek, amely stroke betegek akut fázisban

történő ellátásával foglalkozik, szervezett programmal kell rendelkeznie a szekunder

prevenciós eljárások megkezdésére. Azon egészségügyi szolgáltatóknak, amelyek a

stroke betegek hosszú távú követéséért felelősek (általában háziorvosok), azoknak

szervezett prevenciós programmal kell rendelkezniük az újabb cardiovascularis

események megelőzésére. Azon betegeknél, akik újabb stroke-ot szenvednek, ismét

át kell vizsgálni a háttérben levő okokat, ez a másodlagos prevenció stratégiáját

megváltoztathatja.

23

Életmód változtatások

Társadalmi programokat kell indítani az egészséges életmódra való

ösztönzés céljából, különösen

a dohányzás abbahagyása,

az egészséges étkezés,

a túlsúlyosság és elhízás és az ezt kísérő magas vérnyomás,

magas koleszterinszint és csökkent glükóztolerancia megelőzése és a

rendszeres fizikai aktivitás érdekében.

Ennek megfelelő rendelkezéseket kell hozni minden országban. Ajánlott,

hogy az egészségügyi szolgáltatók személyzete evidenciákon alapuló

módszereket alkalmazzon az egészséges életmódnak a jelenleginél sokkal

nagyobb mértékű elterjesztésére.

Ez magában foglalja a rövid, strukturált tanácsadást és dohányosok

esetén a nikotinhelyettesítő terápiákat. Ezeket a módszereket a primer és

szekunder prevencióban is alkalmazni kell.

24

A megelőzés lehetőségei

• A magas vérnyomás kezelése

• Véralvadásgátlók szedése

• Magas koleszterintszint gyógyszeres csökkentése

• Preventív érműtétek (Általában 70%-nál nagyobb mértékű szűkületnél kerül szóba.)

25

A magas vérnyomás a legnagyobb rizikó

26

A magas vérnyomás kezeléseHazánk a világ élvonalában van a megfelelően beállított betegek

arányát tekintve

27

Újszülöttkori agyérbetegségek

• évente a világon 5 millió gyermek hal meg

újszülött korban, és ezen belül 1 millió a

szülés közben elszenvedett oxigénhiányos

állapot (asphyxia) miatt

• Neurológiai károsodások

• Agyi vérkeringés szabályozása-

neuroprotekció

28

Az élet másik végén

Az idős betegek agyi erei (a koponyán belüli

erei) elmeszesednek, az erek

alkalmazkodóképessége,

áteresztőképessége csökken, kis gócok

alakulnak ki az agyállományban. Ennek lehet

következménye a feledékenység, a szédülés,

a fülzúgás, a fejfájás.

29

Nagy populáció, gondos statisztikai

elemzés:

ismert, befolyásolható rizikófaktorok

• hipertenzió (6x kockázat), antihipertenzív terápia 40% kal ↓

• dohányzás (2x) egy éven belül 40%, 5 év után normális

• diabetesz független kockázati tényező (2-6X), hipertenzió és glükóz

szint-mikrovaszkuláris elváltozások (inzulin tolerancia)

• Aszimptotikus karotisz szűkület (férfi 10%, nő 7%)

• Pitvar fibrilláció (Warfarin 68% ↓, aszpirin 23%)

• elhízás

• Hiperlipidémia (2-3x), statinok 20-30% ↓

• Életkor

• Nem (ffi: 93 vs nő 79/100 000)

• Genetikai prediszpozíció + szinergista hatások30

31

A stroke-kal kapcsolatos tudományos közlemények

alakulása a nemzetközi szakirodalomban

1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015

"S

tro

ke" k

özle

mén

yek s

zám

a

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

32

Mi az, amit kutatnak

• Update on the Genetics of Stroke and Cerebrovascular Disease (ischemic stroke no single locus-genetic markers for complex diseases: coronary artery disease, type-2 diabetes etc)

• Advances in Emerging Therapies (free radical traping agent-animal studies+, human trials-; proteolysis:desmoteplase – number of patients? And follow up iv vs. intra art. Administration, stenting devices)

• Advances in Prevention and Health Services Delivery (primary and secondary prevention- anticoagulation therapy atrial fibrillation, aspirin, warfarin- TIA followed by stroke)

• Advances in Critical Care and Emergency Medicine (front line in the battle against stroke-time window tPA)

• Advances in Health Policy (Stroke prevention and treatment, stroke guidelines)

33

Advances in Interventional Neuroradiology (intracranial angioplasty and

stenting, aneurisms, vasospasms etc)

Advances in Stroke Regenerative Medicine (reprograming fibroblast to

make stem cells, Epo, VEGF etc)

Advances in Imaging (stoke diagnosis, management, CT, MRI, fMRI)

Advances in Vascular Cognitive Impairment

Advances in Population Studies

Advances in Neuronal Cell Death

Advances in Emerging Nondrug Therapies for Acute Stroke

34

Néhány téma a számok tükrében:

• Ion csatornák és az agyi artériák:

– 259 cikk

Edvinsson L, Uddman R. Neurobiology in primary headaches. Brain Res Brain Res Rev. 2005 Jun;48(3):438-56.

• Az agyi erek simaizma:

– 1258 cikk

Wilkerson MK, Heppner TJ, Bonev AD, Nelson MT. Inositol Trisphosphate Receptor Calcium Release is Required for Cerebral Artery Smooth Muscle Cell Proliferation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 Aug 19;

• Az agyi erek endotheliuma:

– 6301cikk

Weksler BB, Subileau EA, Perriere N, Charneau P, Holloway K, Leveque M, Tricoire-Leignel H, Nicotra A, Bourdoulous S, Turowski P, Male DK, Roux F, Greenwood J, Romero IA, Couraud PO. Blood-brain barrier-specific properties of a human adult brain endothelial cell line. FASEB J. 2005 Sep 1;

• Agyi metabolizmus és agyi vérkeringés:

– 12518 cikk

Nishikawa T. Metabolism and Functional Roles of Endogenous D-Serine in Mammalian Brains. Biol Pharm Bull. 2005;28(9):1561-1565.

• A vér agy gát:

– 19628 cikk

Kuribayashi M, Wang J, Fujiwara O, Doi Y, Nabae K, Tamano S, Ogiso T, Asamoto M, Shirai T. Lack of effects of 1439 MHz electromagnetic near field exposure on the blood-brain barrier in immature and young rats. Bioelectromagnetics. 2005 Sep 2;

• Stroke:

– 95297 cikk

Nys GM, van Zandvoort MJ, Algra A, Kappelle LJ, de Haan EH. Cognitive and functional outcome after intravenous recombinant tissue plasminogen activator treatment in patients with a first symptomatic brain infarct. J Neurol. 2005 Sep 12; 35

Az előzmények

Sherrington 1932-ben kapott orvosi Nobel-díjat

1905-ben, Carl Wiggers az Am. J. Physiol.-ban a

következőt írta „Perhaps no other organ of the body

is less adapted to an experimental study of its

circulation than the brain”

””These facts seem to us to indicate the existence of an automatic

mechanism by which the blood-supply of any part of the cerebral tissue

is varied in accordance with the activity of the chemical changes which

unlderlie the functional action of that part”

36

Az emberi agy vérellátásának jellemzői

• Az agy a test tömegének ~ 2%-a (1400-1500

g)

• A rajta átfolyó vér mennyisége 700 -750

ml/perc (a szív által kipumpált vér ~15%-a)

• test teljes O2 felhasználásának 20% -át

fogyasztja• 3x annyi oxigént kap, mint amennyit felhasznál (35%

extrakció)-

• 7x annyi glükózt-először hipoxia alakul ki

37

Az agynak nagy a metabolikus aktivitása

test teljes O2 felhasználásának 20% -át fogyasztja

a KIR nagyon keveset tud tárolni- a vérből kell biztosítani

a KIR-ben nincs vagy alig van anaerob metabolizmus- glikogén

raktár alig

a neuronok anyagcseréje nagy és gyors-

pumpák és ionáramok fenntartása

hatalmas az ATP igény

kicsi a max és min vérellátás közötti hányados

3x annyi oxigént kap, mint amennyit felhasznál (35%

extrakció)-

7x annyi glükózt-először hipoxia alakul ki

a vérellátás zavara

4-8 sec- öntudatvesztés

5-10 perc után irreverzibilis károsodások38

kompartmentek

88% agyszövet

8% liquor

4-5% vér

együttesen a koponyaűrt kitöltik

Monroe-Kelly elv

bármely kompartment változása hatással van a többire

az intrakraniális nyomás jelentősége

Az effektív perfúziós nyomás- Peff= MAP-ICP

minimálisan 50 Hg mm-nek kell lenni

lehetőleg ennél magasabb 70-80 Hgmm a kívánatos

a vénás áramlás gátolt- fokozódik az ICP

ördögi kör39

Az agy artériás rendszere

40

Az emberi agy érhálózata

Zlokovic and Apuzzo: Neurosurgery, 43.: 877-878 1998.

Az agytérfogat 25-30%-át az erezet képezi

A kapillárisok 6-7μm átmérő, egymástól 40 μm –re

összes hosszuk ~650 km

41

Az ereket belülről egymáshoz szorosan

illeszkedő sejtek (endothelium) borítják

az emberi agyban összfelülete ~12 m2

funkciója: a védelem (vér-agy gát), a szelektív

átjárhatóság, szabályozott folyadék és

anyagtranszport

42

Mit mérünk, ha az agy

véráramlását mérjük ?

1. Ér átmérőt és áramlást (elektromágneses érzékelő)

2. Agyi véráramlást (be- és ki)

3. Agyi vértérfogatot

4. Az agyon átfolyó vér oxigenizáltságát

5. Az agy glükóz metabolizmusát

6. Az agy oxigén metabolizmusát

43

Az agyi vérkeringésre vonatkozó korai vizsgálatok

• Paul Broca, 1861: első sorban a beszéddel kapcsolatos vizsgálatai során hőmérőkkel mérte a koponya hőmérsékletét (6 vagy több higanyos hőmérő) 1-3 C-os emelkedést mért (epilepszia, agyvérzés stb. kapcsán)- termo encefalográfia

• Angelo Mosso, 1881: koponya sérülteket vizsgált és nézte a pulzálást- arra következtetett, hogy az agyi vérkeringés az idegi aktivitással együtt változik

• DDirekt mérések szinte lehetetlenek:

44

Az agyi vérkeringésre vonatkozó

korai vizsgálatok

Roy and Sherrington, 1890: alapvető megfigyelés- a neurovaszkuláriscsatolás metabolikus teóriája

Leonard Hill , 1896: kiváló fiziológus arra a következtetett,hogy nincs összefüggés az agy aktivitása és az agyi vérkeringés között

John Fulton, 1928: egy beteg látókérgét tudta hallgatózással megfigyelni és ha vizuális stimulációt alkalmaztak, akkor nagyobb volt a zörej (arteriovenózusmalformáció és turbulencia)

Kety, 1955: kifejlesztette az első olyan módszert, amellyel kvantitatív méréseket

lehetett végezni emberen (véráramlás és metabolizmus)

Ingvar & Risberg, 1965: bebizonyították, hogy embereben az agyi aktivitás lokális véráramlás változással jár

45

46

47

Módszerek

• Mikroszkópia (érátmérő)

• Inert gázok (kimosódás)

• Doppler eljárások (carotis,

trascraniális)

• Radioaktív jelölés

(felhalmozódás)

• CT (érzékeny fénykép)

• MRI (folyadék terek)

• SPECT (izotóp)

• PET

Louis Sokoloff

48

Diffúzibilis nemesgázok

49

A piális és a parenchia ereinek

átmérője (intravitális mikroszkópia)• Állandó perfúziós nyomás- érátmérő 4. hatványa

• Agyi ablak technika

• Zárt és nyitott ablak

• Előnyök és hátrányok

Mi figyelhető meg: érdenzitás - artériák, vénák száma, nagysága, szögek, elágazások, színek (oxigén extrakció)

Szisztémás hatásokra bekövetkező változások (pl. hipo-vagy hipertenzió, hypoxia, hypercapnia, asphyxia)

Lokális hatások

Mesterséges cerebrospinális folyadék (ionösszetétel, gázösszetétel, pH stb)- lokálisan ható gyógyszerek

50

51

Ischaemiát követően gátolt a

hypercapnia agyi értágító hatásaA

zé

rátm

érő

vá

lto

zá

sa

(%

)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

10% CO2

5% CO2

kontroll 1 ó 2 ó 4 ó

Ischaemia után

*

*

**

*

*

*

*

*

52

250 µm

100

120

140

160

5 10 15 20 25

100

120

140

160

min

10 mol/LNMDA

100 mol/LNMDA

50 mol/LNMDA

(m)

Az NMDA az agykérgen dózis-függő

értágulatot hoz létre

53

Angiográfia

1927 óta ismert az orvoslásban

1 mm körüli érátmérőig

Időbeli felbontás 1 s

Sugárterhelés!!!

Ma már gyakran computer tomográfia

angiográfia

54

The cerebral angiogram

of an 87-year-old man

with acute onset left

hemiplegia.

A: preoperatively,

middle cerebral artery

occlusion (no collateral

supply)

B: after intra-arterial

thrombolysis. One

segment has

recanalized with

restoration of blood flow

to the superior division,

but a persistent

occlusion in the inferior

division

Cerebral Angiography – Case

Report

short arrow: right internal carotid artery

long arrow: middle cerebral artery

arrowhead: anterior cerebral artery 55

Cerebral Angiography – Case

Report

short arrow: left vertebral artery

long arrow: basilar artery

arrowhead: posterior inferior cerebellar

arteries

white arrow: posterior cerebral arteries

white arrowhead: superior cerebellar

arteries

The cerebral

angiogram of a 67-

year-old woman

presenting with

acute onset

unresponsiveness

and quadriparesis.

A: occlusion at the

mid-basilar level

with absent flow to

the distal basilar

artery as well as the

distal branches of

the basilar arteryB: post-thrombolysis, complete

recanalization of the basilar artery 56

CT angiogramm-részletesen (3D vizsgálhatók az

agyi erek)

Lent carotis aneurizma

57

Ér malformáció

58

Vazospazmus

angiográfiás képe

A véráramlás

sebességének

meghatározása

59

Hogyan tehetők láthatóvá az

erek• A mágneses tulajdonság alapján a

kontrasztanyag lehet paramágneses és ferromágneses. A paramágneses kontrasztanyagok makromolekulákhoz kötött gadolínium (Gd) tartalmú kelátok (az első, kereskedelmi forgalomban kapható kontrasztanyag a Gd-DTPA)

• jódtartalmú röntgen kontrasztanyag. Az erekbe fecskendezve a vérárammal eloszlik a szervezetben. A jód elnyeli a röntgen sugarakat, és ezáltal megjeleníti az ereket, valamint a vérrel ellátott belső szerveket.

60

MCA Stenosis

61

Computer tomográfia (CT)

• Röntgen képekből (sík vetületekből)

rekonstruálja az anatómai viszonyokat

• Xenon-segítségével fokozhatók a

kontrasztok

Xenon-enhanced Computed Tomography

(XeCT)

62

A diagnosztika fizikai háttere

• Legyen akkor CTA komputertomográfia (Computed [Axial] Tomography, CT vagy

CAT) a szakirodalomban gyakran számítógépes

tomográfia a radiológiai diagnosztika egyik ága. A tomográfia szó a

szeletelésre utal. A tomográfiás felvételeken a vizsgálat tárgya

képzeletbeli szeletekre bontva látható.

1979-ben Allan M. Cormack és Godfrey N. Hounsfield orvosi Nobel-

díjat kaptak a komputertomográfia kifejlesztésért

Sík vetületek.

A CT elve: a vetületekből

Rekonstruálható a mátrix

63

CT angiográfia

• Röntgen sugarakat használ az artériásés vénás vérkeringés vizualizálására

• Rétegfelvételek készülnek, amelyből lehetséges a 3 dimenziós térben a rekonstrukció

• Pontos anatómiai kép kapható (érátmérők meghatározható, a környező lágy szövetrészek és csontos struktúrák is láthatók)

64

CT Angiográfia

Előnyei

• Az anatómiai

részletek mindennél

jobban

megjeleníthetők (jobb

mint az ultrahang,

vagy MRA)

Hátrányai

• Indikátor anyag

(vesebetegségek

vagy súlyos dianbetes

mellitus)

• Allergiás reakció

lehetősége

• Sugárterhelés

65

A CT felvételen

látható

diagnosztikus

jellegű eltérések

Szubdurális hematóma

az agyalapon, kiterjed a

felső konvexitásig,

továbbá megfigyelhető

az intehemiszferikus

térben, a jobb kamra

minimálisan

összenyomódott,

fejtraumára utaló jelek

(törés nincs)

66

CT és az agyi erek

Agyvérzés CT képe(a nyilak jelzik az stroke-határát (kontrasztanyaggal)

Ugyanez színkódolva (minél pirosabb annál kevesebba vér)

67

133Xenon és normál CT

68