SZEGEDI TUDOMÁNYEGYETEMGyermekgyógyászati Klinika és Gyermekegészségügyi Központ

PKU Centrum

Dr. Kásáné Dr. Soltysiak Janina

FENILKETONURIAFENILKETONURIA

Szeged 2007-10-15

1920: Az elsı PKUs beteg(Buck Pearl leánya Karolina), akirıl utólagosan, a tünetek alapján állapították meg a betegséget.

1934: Dr. Fölling A. elsınek diagnosztizált PKUs beteget ferrikloridos próbával1954: Dr. Bickel H.elıállította az elsı diétát PKUs egyének kezelésére.1961: Dr. Szabó L. és mtsai: A phenylketonuriáról. Orv. Hetilap1961: Zalay L. és Lénárt Gy.: ..gyors eljárás a PKU kimutatására. Orv. Hetilap1963: Dr. Guthrie R. fejlesztette ki a róla elnevezett szőrési teszteta betegség

diagnosztizálására, melyet a mai napig is alkalmaznak.1967: Dr. Szabó L. javaslatára Dr. Kása P-né Varsóban elsajátítja a Gathrie-

teszt kivitelezését1968: PKU szőrés kezdete Szegeden1975: A PKU kötelezı szőrése Magyarországon1978: PKU szőrés Franciaországban2007: USA-ban ma sincs kötelezı szőrés

A BETEGSÉGRİLA BETEGSÉGRİL

A SZEGEDI KÖZPONTBAN KEZELT PKUs BETEGEK MEGYÉNKÉNTI MEGOSZLÁSA 2002-ben

A SZEGEDI KÖZPONTBAN KEZELT PKUs BETEGEK MEGYÉNKÉNTI MEGOSZLÁSA 2002-ben

20

15

20

15

33

85

3

9

1

1

2024

8

A FENILKETONURIA SZ ŐRÉSEPrenatalisan: Chorion boholyból

Születés után: Guthrie-tesztTandem (kettıs) tömegspektrográf, MS/MS

(100 ezer/év minta felett)HPLC Mágneses Rezonancia Spektroszkópia (MRS)

Rendes terhesség esetén:Szüléskor normál paraméterek várhatókPKUs anya esetében(helytelen diéta alkalmával):

Javaslat: ultraszonográfiás ellenırzés a terhesség elsı 3 hónapja alatt.A magzatnál születéskor(várható):

MikrokefáliaTesthossz csökkenés Szív rendellenesség.

A késıbbiekben:Neurológiai:

Periventrikuláris fehérállomány elváltozás (MRI)Ataxia, hiperreflexia, tremor, diszkoordinált mozgás, hipermotilitás Koncentráló képesség csökkenés, memória zavar, Kognitív funkció csökkenés, IQ csökkenés), Vizuális és szomatoszenzoros potenciál csökkenésMagatartási zavarok, düh-roham

Osteológiai:Csont sőrőség csökkenés (Osteopenia), Gyakoribb csonttörés

Bır elváltozás:ekcéma

KLINIKAI TÜNETEKKLINIKAI TÜNETEK

Születés után azonnal:Differenciál diagnózis:

a) típusos:FAHb) atípusos:DHPR

FA szint csökkentése: anyatej megvonás, diétaAlkalmazott tápszerek: (SHS, MILUPA)Újszülött kor: AnalogLCP, Milupa PKU1 MIX Milupan2-8 év között: PAM1, PAM2, Maxamaid XP, PKU1, PKU2 10-14 év között: PAM214 év felett:PKU3, PAM3, MaxamumXP

Fehérje helyett: 3.3 g/kg/napÁltalános teendı:

A gyermekek rendszeres klinikai ellenırzése és a FA szint folyamatos monitorizálásaLaboratóriumi eredmények rendszeres rögzítéseNagy neutrális aminosavak beviteleNyomelemek (cink, réz, vas) és vitaminok bevitelének ellenırzése

PKUs gyermekek kezelése és gondozása

<6.5 6.5-12.5 12.5-20 SohaA DIÉTA ABBAHAGYÁSÁNAK ÉVE

80

70

60

50

40

30

20

10

0ÉR

ET

TS

ÉG

I ME

GS

ZE

RZ

ÉS

E %

PKU News, 2003

A DIÉTA ÉS A SZELLEMI TELJESÍTMÉNY KÖZÖTTI ÖSSZEFÜGGÉS

A DIÉTA ÉS A SZELLEMI TELJESÍTMÉNY KÖZÖTTI ÖSSZEFÜGGÉS

Helytelen illetve magas FA szint esetén várható:szívhiba, mikrokefália, szomatikus és szellemi visszamaradottság

Követelmény:A vér FA szint 120-360 µµµµmol/L tartásaA diéta terhesség elıtti és alatti szigorú betartása

Általános feladat:Folyamatosan ellenırizni és megelızni a hiperfenilalaninémia kialakulását

Ha szükséges:PAM maternal és Milupa PKU3FA szint csökkentéseL-tirozin szupplementáció: 1.3 g (A magzat normál protein és katekolamin

szintézishez szükséges.)

A diéta jelentısége anyai PKU-ban

XP Analog LCP (SHS)XP Maxamaid (SHS)XP Maxamum (SHS)P-AM-1 (SHS)P-AM-2 (SHS)P-AM-3 (SHS)PKU1 Mix (Milupa)PKU1 (Milupa)PKU2 (Milupa)PKU3 (Milupa)

JELENLEG ALKALMAZOTT TÁPSZEREK

1997:Fenilalanin ammónia liáz “PAL” . “PKU”s modell állatokban.

1998:Gén terápia(FA-hidroxiláz elétrehozása a májon kívül)

1998:Alpha-Lac Amerikában transzgenikus módszerrel olyan tehenethoztak létre, melynek tejében 2.5 g/L fenilalanin-mentesalpha lactalbumintalálható.

1999:PreKUnil -Tyrozin, L-Triptofán és más aminosavakkal rendelkezıtabletta (0.5 g). Napi dózisa: 0.2 g/kg testsúly. (Maximum 30 tabletta/nap).

2000:Gamma-Zein: Új FA mentes magas fehérjetartalommal rendelkezıprotein elıállítása.

2003:Magyar próbálkozás,Gödöllı, Biotechnológiai Int.: FA mentes tejtermék elıállítása nyúlban és tehénben (2000-2003, 27 M Ft)

2007:Kuvan (sapropterin dihydrochloride a BH4 szintetikus formája) (BioMarin, Merck Serono) FA szint csökkentése 4-12 éveseknek + diéta

A JÖVİ THERÁPIÁJAA JÖVİ THERÁPIÁJA

“PAL” injekciós adása (Kísérleti stádiumban van.)

Patkányban 50%-al csökkentette a FA-szintet. Humán alkalmazásának gátló tényezıje a PAL

nagymennyiségben való elıállításának magas költsége.

A lehetséges terápiára még éveket kell várni, mert az ütemezési terv szerint:

1998. PAL stabilitási vizsgálatok1999. Hatás és dózis vizsgálat állatokban2000. PAL termelés fokozása2001. Felkészülés a toxikológiai vizsgálatokra 2002. Toxikológiai vizsgálatok2003. Fázis 1 vizsgálatok2004. Fázis 2 vizsgálatok2006. Fázis 3 vizsgálatok2009. FDA ellenırzés és jóváhagyás2011. Kész a betegek rendelkezésére

A TÁPSZEREK NYOMELEM TARTALMA

Vas (mg)

Cink (mg)

Réz (mg)

Kalcium (mg)

Foszfor (mg)

Szelén(µµµµg)

1-2 éves kor között

XP Analog LCP (SHS) 7 5 0.45 325 230 15

PKU1 (Milupa) 34 26 6.7 2400 1860 ?

PKU1 Mix (Milupa)

P-AM-1 (SHS) 41 29 3.6 2572 1387 ?

XP Maxamaid (SHS) 12 13 2.0 810 810 40

2-12 éves kor között

P-AM-2 (SHS) 25 21 3.0 1308 934 ?

PKU2 (Milupa) 15 7.8 2.0 1310 1010 ?

XP Maxamum (SHS) 23.5 13,6 1.4 670 670 50

12-18 éves korban

P-AM-3 (SHS) 30 26 3.0 1170 830 ?

PKU3 (Milupa) 21 24 3.6 1310 1010 ?

18 év felett és terhesek

P-AM-4 (maternal) 30 22 3.0 1193 840 ?

N. Gy. N. Gy.kezelés elıtt kezelés után

A CINKHIÁNYOS ÁLLAPOT KÖVETKEZMÉNYE

A bırtünetek gyógyítása 8 napon keresztül adott 300 mg/nap cinkszulfát, 50 mg/nap vasszulfát és egyéb kiegészítı tápszerekkel és vitaminokkal sikerült

Sz. V. 2006-07-16

Sz. V. 2006-07-16

MRS Blood-brain measurements in 5 normal personsranged from .051 to .081 mmol/L,

with a mean of .058 mmol/L.

Their simultaneously measured brain levels of Phe ranged from .002 to .15mmol/L, with a mean of .09 mmol/L.

Similar measurements were obtained in 4 carriers of the gene causing PKU. Their blood levels varied between .068 and .109 mmol/L, with a mean of .091 mmol/L

and simultaneously obtained brain levels of Phe varied between .06 and .21mmol/L, with a mean of .11 mmol/L. Twenty subjects with a mean IQ of 104 exhibited a mean blood level of 1.428 mmol/L and a simultaneous mean brain

level of .23 mmol/L, whereas 9 persons with a mean IQ of 98.7 exhibited a mean blood Phe level of 1.424 and a mean brain Phe level of .64 mmol/L. The

correlation between blood and brain levels was not significant.

R. Koch*, R. Moats, F. Guttler §, P. Guldberg

PEDIATRICS 106, 1093-1096 (2000)

Blood-Brain Phenylalanine Relationships in Persons With Phenylketonuria