fenotip nedir? küme analizi ne kattı? tedavi nasıl bireyselleştirilir?
DESCRIPTION
Fenotip nedir? Küme analizi ne kattı? Tedavi nasıl bireyselleştirilir?. Prof. Dr. Ertürk Erdinç. Çıkar Çatışması Beyanı. Araştırmalar (Kurumsal) : B oehringer Ingelheim / Pfizer , Novartis Danışma Kurulu : Novartis - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Fenotip nedir? Fenotip nedir? Küme analizi ne kattı?Küme analizi ne kattı?
Tedavi nasıl bireyselleştirilir?Tedavi nasıl bireyselleştirilir?
Prof. Dr. Ertürk ErdinçProf. Dr. Ertürk Erdinç
Çıkar Çatışması Beyanı
Araştırmalar (Kurumsal): Boehringer Ingelheim/ Pfizer, NovartisDanışma Kurulu: NovartisDavetli Konuşmacı: Astra-Zeneca, Boehringer Ingelheim/ Pfizer, Abdi İbrahim, Novartis, Chiesi, Bilim
• Astım ve KOAH, tek
bir hastalık değil.
• Birçok hastalığın
birlikte bulunduğu
kompleks bir
SENDROM
Havayolu hastalıkları, günümüzde; Havayolu hastalıkları, günümüzde;
astım, - kronik bronşit ve amfizemi astım, - kronik bronşit ve amfizemi
de kapsayan- ‘KOAH’ olarak de kapsayan- ‘KOAH’ olarak
tanımlanmaktadır. tanımlanmaktadır.
Ancak bu tanımlar, havayolu Ancak bu tanımlar, havayolu
hastalıklarının ‘gerçek fenotipleri’ni hastalıklarının ‘gerçek fenotipleri’ni
yansıtmamaktadır: yansıtmamaktadır:
Hastalık seyri farklı Hastalık seyri farklı
Klinik özellikler farklı Klinik özellikler farklı
Tedaviye yanıtlar farklı Tedaviye yanıtlar farklı
ProblemProblem Nedir ? Nedir ?
Calverley et al, Thorax 2003
KOAH’DA REVERZİBİLİTE
Tashkin DP. ERJ 2008; 31:742-750
KOAH’da bronkodilatatöre yanıtKOAH’da bronkodilatatöre yanıt
Zaman İçinde Zaman İçinde FEVFEV11 DeğişikliğiDeğişikliği
FEV1
Reverzibilite TestiReverzibilite Testi
1831
1394 437
2271167 199238
1019 148
923 96 109 39
147 80
111 36 37 43
162 76
123 39 43 33
76 123
48 28 51 72
Vizit 1:%76 reverzibl değilVizit 2:%77 reverzibl değil
Vizit 3:%77 reverzibl değil
Vizit 4:%79 reverzibl değil
Reverzibl değil Reverzibl
Albert PA ve ark, 2010
TANIMTANIM Genotip; Organizmanın genetik Genotip; Organizmanın genetik
kompozisyonukompozisyonu
Fenotip Fenotip Genotip + Çevresel etkilerin Genotip + Çevresel etkilerin interaksiyonu interaksiyonu
Fenotip; hastalığın gözlenebilir klinik Fenotip; hastalığın gözlenebilir klinik
özellikleridir özellikleridir
ERS 2010, Fenotip Kursu ERS 2010, Fenotip Kursu
Fenotip Neden Önemli Fenotip Neden Önemli ??
• Spesifik Fenotip Belirlenmesi
– Altta yatan mekanizmalar
– Risk faktörleri
– Doğal Seyir
– İzlem
– Tedavi
Agusti A, Vestbo J. AJRCCM 2011;184:507Agusti A, Celli B. AJRCCM 2011;183:1129
Genotip – endotip – fenotip – klinik Genotip – endotip – fenotip – klinik fenotipfenotip
Cluster-analysis Cluster-analysis
Calculates the “distance” between every individual based on a combination of different variables in a statistical model, a multi-dimensional vector
Results in groups, clusters, with similar characteristics and differentiates these groups from groups with other characteristics
Küme analizinde göz önünde bulundurulması gerekenler
1. Bireylerin seçimi
2. Ölçüm yapılacak değişkenler,
farklı fenotiplerin klinik özelliklerini ve altta yatan
patogenetik mekanizmaları yansıtmalı
3. Kullanılması gereken değişken sayısı
Agnes metodu: Kümelerin birleştiğiaralık Gower’s aralığı
Diana metodu: Kümelerin ayrıştığıaralık Gower’s aralığı
N= 175 ,Klinik bilgi, SFT, NO, kan testleri, Toraks BTKüme analizi solunum semptomları ve spirometrik
sonuçlara göre yapıldı
AAge composition:ge composition: 25-75 y; 25-75 y; n: 3 500n: 3 500
Methods: Methods: 1/ postal questionnaire survey1/ postal questionnaire surveyall responders, 2 319, toall responders, 2 319, to 2/ structured interview, LF, CT, 2/ structured interview, LF, CT, 749 participated749 participated
All subjects > 50 y were included in the analyses,All subjects > 50 y were included in the analyses,n = 469; n = 469; (COPD 96; non-COPD 373)(COPD 96; non-COPD 373)
Wellington Respiratory Wellington Respiratory SurveySurvey (3500) (3500)
Eur Respir J 2009;34:812-818
Kümeleme Değişkenleri Kümeleme Değişkenleri
Pre-bronPre-bronkokodiladilatatattöör FEVr FEV11/ / FVCFVC
FEVFEV11 % predicted % predicted
FRC % predictedFRC % predicted
DLCO/VA % predictedDLCO/VA % predicted
FEVFEV11 reverzibilitesi reverzibilitesi
Sigara öyküsü Sigara öyküsü
Balgam çıkarma Balgam çıkarma
SSerum IgEerum IgE
Exhaled NOExhaled NO Eur Respir J 2009;34:812-818
Küme Analizi Sonrası 5 Fenotipik GruplamaKüme Analizi Sonrası 5 Fenotipik Gruplama 1.1. Atopik astım özelliği taşıyan , kronik bronşit ve amfizem Atopik astım özelliği taşıyan , kronik bronşit ve amfizem
(Overlap Sendromu) :(Overlap Sendromu) :
Ciddi havayolu obstrüksiyonuCiddi havayolu obstrüksiyonu
Reverzibilitesi fazlaReverzibilitesi fazla
Pik flow değişkenliği Pik flow değişkenliği
2.2. Pür amfizem (Astım & Kr. Bronşit özelliklerini taşımıyor)Pür amfizem (Astım & Kr. Bronşit özelliklerini taşımıyor)
3.3. Eozinofilik enflamasyonlu Eozinofilik enflamasyonlu AtopiAtopikk ast astımım
Egzema, rinit, Egzema, rinit,
Kronik bronşit ve amfizem yok Kronik bronşit ve amfizem yok
4.4. Diğer fenotip özelliklerini taşımayan hafif havayolu Diğer fenotip özelliklerini taşımayan hafif havayolu
enflamasyonu enflamasyonu
5.5. SSigara içmeyenlerde basit kronik bronşitigara içmeyenlerde basit kronik bronşit
EgzemaRinitCiddi sigara öyküsüAzalmış yaşam kalitesi
Ciddi havayolu obstrüksiyonuCiddi sigara öyküsüMinimal reverzibiliteNon-atopik
Eur Respir J Eur Respir J 20092009
+
Eur Respir J 2009;34:812-818
Eur Respir J 2009;34:812-818
Clinical COPD phenotypes: a novelClinical COPD phenotypes: a novel approach approach using principal component andusing principal component and cluster analyses cluster analyses
Genç, ağır hastalık, zayıfGenç, ağır hastalık, zayıf
Genç, orta şiddette hastalıkGenç, orta şiddette hastalık
Yaşlı, hafif hastalık, kilolu Yaşlı, hafif hastalık, kilolu
Yaşlı, orta şiddette hastalık, kiloluYaşlı, orta şiddette hastalık, kilolu
Burgel PR. ERJ 2010; 36: 531-539
AstAstım ve KOAH Grup Analizi ım ve KOAH Grup Analizi (Wardlaw)(Wardlaw)
Klasik KOAHKlasik KOAH
AstAstımım//KOAH örtüşmeKOAH örtüşme
AstAstımım, , yüksek yüksek IgE IgE ve balgam eozinofilisi ve balgam eozinofilisi
AstAstımım, , düşük düşük IgE IgE ve balgam eozinofilisive balgam eozinofilisi
Wardlaw A. Clin Exp Allergy 2005; 35:1254-1262
342 342 olgu, 4 yıl izlemolgu, 4 yıl izlem
KOAH nedeniyle ilk hastane başvurusuKOAH nedeniyle ilk hastane başvurusu
Taburculuktan 3 ay sonra değerlendirmeTaburculuktan 3 ay sonra değerlendirme
224 224 değişkendeğişken
Garcia-Aymerich et al, Thorax 2011; 66: 430-437
KOAH; üç farklı subtipiKOAH; üç farklı subtipi
1.1. Çok ağır solunumsal semptomlar ve fonksiyonlar (126 Çok ağır solunumsal semptomlar ve fonksiyonlar (126 olgu)olgu)
2.2. Hafif solunumsal durum (125 olgu)Hafif solunumsal durum (125 olgu)
3.3. Hafif solunumsal durumHafif solunumsal durum/komorbiditeler (91 olgu)/komorbiditeler (91 olgu)
•• kardiyovasküler hastalıkkardiyovasküler hastalık
•• obeobezite ve diyabetzite ve diyabet
•• artmış sistemik enflamasyonartmış sistemik enflamasyon
Garcia-Aymerich et al, Thorax 2011; 66: 430-437
Garcia-Aymerich et al, Thorax 2011; 66: 430-437
• 40-75 yaş arasında• 10 paket yılı sigara öyküsü• Amfizem yaygınlığı için HRCT
• Sık alevlenme:• Yılda 2
Hastalık evresi Alevlenme şiddeti ve sıklığı
Ölüm oranları: %11 %15 %24
Alevlenme fenotiplerini belirlemede Alevlenme fenotiplerini belirlemede biyomarkırlarbiyomarkırlar
Bafadhel M, 2011
100
75
50
25
0
Sigarayaduyarlı içiciler
(KOAH)
Sigara içmeyenler
Sakatlık
Ölüm
Sigarayı bırakmışolanlar (45 yaşında)
Sigarayı bırakmışolanlar (65 yaşında)
FE
V1 (
bekl
enen
in y
üzde
si)
25 50 75
Fletcher C, Peto R. Br Med J 1977; 1:1645-1648
Sigara İçimi İle Akciğer Fonksiyonu ve Yaş Arasındaki İlişki
Sigaraya duyarlıolmayan içiciler
FEVFEV1 1 Decline: ECLIPSEDecline: ECLIPSEExtent of decline (percent of subjects)Extent of decline (percent of subjects)
ECLIPSE 3 year data
31% of subjects exhibited stable or improved FEV1 over 3 years Substantial decline (>40mL/year) seen in ~40% of subjects
Vestbo J, et al. N Eng J Med. 2011
FEVFEV11’de yıllık değişim’de yıllık değişim
Durumunu Koruyanlar
Yavaş azalanlar
Hızlı azalanlar
Nishimura M. AJRCCM 2012 ;185:44-52
Amfizem Ağırlığına Göre Amfizem Ağırlığına Göre Yıllık FEVYıllık FEV11 Kaybı Kaybı
Görseldeğerlendirme
Bilgisayarlı değerlendirme
Nishimura M. AJRCCM 2012 ;185:44-52
SonuçSonuç
FEVFEV11,, KOAH’ın tüm özelliklerini açıklamada yetersizKOAH’ın tüm özelliklerini açıklamada yetersiz
Tedavi ve prognoz ile fenotipler korele olmalıTedavi ve prognoz ile fenotipler korele olmalı
Potansiyel fenotiplerPotansiyel fenotiplerin validasyonu yapılmalıin validasyonu yapılmalı
FEV1 de hızlı azalma olanlar Amfizematöz/havayolu komponenti fazla olanlar Sık alevlenme geçirenler Sistemik inflamasyonu yoğun olanlar Komorbiditesi fazla olanlar Diğer
Sonuç Sonuç Potansiyel fenotip validasyonlarıPotansiyel fenotip validasyonları
Longitudinal Longitudinal çalışmalarçalışmalar Cevaplanmamış sorularCevaplanmamış sorular::
Bu değişik fenotiplerin doğal seyri Bu değişik fenotiplerin doğal seyri ?? Farklı fenotipler arasındaki ilişkiler Farklı fenotipler arasındaki ilişkiler ?? Farklı fenotipler cinsiyet, yaşla nasıl Farklı fenotipler cinsiyet, yaşla nasıl
bir farklılaşma sürecine giriyor ?bir farklılaşma sürecine giriyor ?
Phenotypes!New phenotypes!