fernando cotait maluf diretor do departamento de oncologia clínica hospital são...
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Fernando Cotait MalufFernando Cotait Maluf
Diretor do Departamento de Oncologia ClínicaDiretor do Departamento de Oncologia Clínica
Hospital São José-Beneficência PortuguesaHospital São José-Beneficência Portuguesa
Doutor em Urologia FMUSPDoutor em Urologia FMUSP
Médico Integrante Clínica OncovidaMédico Integrante Clínica Oncovida
Uma Viagem ao Novo Mundo do Uma Viagem ao Novo Mundo do Câncer de PróstataCâncer de Próstata
UPTODATE Brasília UPTODATE Brasília
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Ref.: Hussain M et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4)
Deprivação Androgência Intermitente versus Contínua no Câncer de Próstata Metastático
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Ref.: Hussain M et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4)
Deprivação Androgência Intermitente versus Contínua no Câncer de Próstata Metastático
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Ref.: Hussain M et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4)
Deprivação Androgência Intermitente versus Contínua no Câncer de Próstata Metastático
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Câncer de Próstata Hormone-Câncer de Próstata Hormone-SensívelSensível
Progressão após TratamentoProgressão após Tratamento
Hormônio -Hormônio -SensívelSensível
SupressãoSupressãoTestosteronaTestosterona
Hormônio-Hormônio-SensívelSensível
Hormônio-Refratário
Hormônio-Refratário
Tx Hormonal2nd linha
Tx 10 linha
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Câncer de PróstataCâncer de PróstataDoença Androgênio “Resistente”Doença Androgênio “Resistente”
• HormônioterapiaHormônioterapia- Segunda linhaSegunda linha- Manutenção da Manutenção da
castraçãocastração
• QuimioterapiaQuimioterapia- Manutenção da Manutenção da
castraçãocastração
• BisfosfonadosBisfosfonados
• Radioterapia Radioterapia PaliativaPaliativa– ExternaExterna– RadiofármacosRadiofármacos
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Câncer de Próstata Câncer de Próstata
Doença Androgênio Doença Androgênio “Resistente”: “Resistente”:
Tratamentos Hormonais de Tratamentos Hormonais de 22ndnd-Linha-Linha
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Respostas ClínicaRespostas ClínicaManipulação Hormonal de Segunda-Manipulação Hormonal de Segunda-
linhalinha• Retirada de Anti-androgênio 15-
30%
• Bicalutamida 25%
• Nilutamida 25% (?)
• DES 30-55%
• PC-SPES 40-50%
• Ketoconazole (+ corticóide) 20-60%
• Glucocorticóide 20-80%
• Acetato Megestrol 15%
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Manipulação Hormonal de Segunda-
linha Questões / Aspectos
•Duração média é limitada (2-4
m)
• Impacto a longo prazo até
2012 ?
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V1.0
COU-AA-302
Interim Analysis Results of COU-AA-302, a Randomized, Phase 3 Study of Abiraterone Acetate
(AA) in Chemotherapy-Naïve Patients With Metastatic Castration-Resistant
Prostate Cancer (mCRPC)
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
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V1.0
COU-AA-302 Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
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V1.0
COU-AA-302
Overall Study Design of COU-AA-302
Phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted at 151 sites in 12 countries; USA, Europe, Australia, Canada
Stratification by ECOG performance status 0 vs. 1
AA 1000 mg dailyPrednisone 5 mg BID
(Actual n = 546)
AA 1000 mg dailyPrednisone 5 mg BID
(Actual n = 546)
Co-Primary:
• rPFS by central review
• OS
Secondary:• Time to opiate use
(cancer-related pain)• Time to initiation of
chemotherapy• Time to ECOG-PS
deterioration• TTPP
Efficacy end points
Placebo dailyPrednisone 5 mg BID
(Actual n = 542)
Placebo dailyPrednisone 5 mg BID
(Actual n = 542)
RANDOMIZED
1:1
RANDOMIZED
1:1
• Progressive chemo-naïve mCRPC patients(Planned N = 1088)
• Asymptomatic or mildly symptomatic
Patients
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
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V1.0
COU-AA-302
Statistically Significant Improvement in rPFS Primary End Point
Data cutoff 20/12/2010
100
80
60
40
20
0
0
Pro
gre
ssio
n-F
ree
(%)
3 6 9 15 1812
546542
489400
340204
16490
123
00
AAPL
4630
Time to Progression or Death (Months)
AA + PPL + P
AA + P (median, mos): NR
PL + P (median, mos): 8.3
HR (95% CI): 0.43 (0.35-0.52)
P value: < 0.0001
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
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V1.0
COU-AA-302
Strong Trend in OS Primary End Point
Pre-specified significance level by O’Brien-Fleming Boundary = 0.0008
546542
538534
482465
452437
2725
00
524509
503493
02
120106
258237
412387
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
%)
3 12 15 27
Time to Death (Months)
33
AA + PPL + P
6 9 30242118
AAPL
AA + P (median, mos): NR
PL + P (median, mos): 27.2
HR (95% CI): 0.75 (0.61-0.93)
P value: 0.0097
Data cutoff 20/12/2011Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
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V1.0
COU-AA-302
Serologic and Clinical Responses
AA + P(n = 546)
Placebo + P(n = 542) RR (95% CI) P Value
PSA decline ≥50% 62% 24% NA <0.0001
N=220 N=218
RECIST: Defined objective response
Complete response
Partial response
Stable disease
Progressive disease
36%
11%
25%
61%
2%
16%
4%
12%
69%
15%
2.273 (1.591, 3.247)
<0.0001
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
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V1.0
COU-AA-302
No New Safety Concerns Identified with Longer AA Treatment than in 301 Study
AA + P(n = 542)
%
Placebo + P(n = 540)
%
All Grades Grades 3/4 All Grades Grades 3/4
Fatigue 39 2 34 2
Fluid retention 28 0.7 24 1.7
Hypokalemia 17 2 13 2
Hypertension 22 4 13 3
Cardiac disorders 19 6 16 3
Atrial fibrillation 4 1.3 5 0.9
ALT increased 12 5.4 5 0.8
AST increased 11 3.0 5 0.9
Most ALT and AST increases occurred during the first 3 months of treatment
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
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Câncer de Próstata Hormone-Câncer de Próstata Hormone-SensívelSensível
Progressão após TratamentoProgressão após Tratamento
Hormônio -Hormônio -SensívelSensível
SupressãoSupressãoTestosteronaTestosterona
Hormônio-Hormônio-SensívelSensível
Hormônio-Refratário
Hormônio-Refratário
Tx Hormonal2nd linha
Tx 10 linha
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Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio Resistente Resistente
QuimioterapiaQuimioterapia
Novos Agentes e Novos Novos Agentes e Novos ResultadosResultados
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Estudo Europeu 134 pts HFRT134 pts HFRT
Prednisona 5mg 2 x dia Prednisona 5mg 2 x dia Prednisona 5mg 2 x Prednisona 5mg 2 x diadia
++Docetaxel 30mgDocetaxel 30mg/m/m22 d1,8,15,22,29 d1,8,15,22,29 (cada 6 semanas x 6 ciclos) (cada 6 semanas x 6 ciclos)
Objetivo Primário:Objetivo Primário:- Resposta PSA 6 semanas: esperado 40%-D/P vs Resposta PSA 6 semanas: esperado 40%-D/P vs
20%-P20%-P Objetivos Secundários: Objetivos Secundários:
- SVG, SLP, toxicidade, qualidade de vida SVG, SLP, toxicidade, qualidade de vida - Forç estatística 80%, p=0.05Forç estatística 80%, p=0.05
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Fossa et al. Prostate ASCO, 2006
Estudo EuropeuEficácia
DCT/P(57 pts)
P52 (pts)
p
RR PSA 57% 26% .01
Diminuição Dor 50% 15% .01
Melhora Qualidade Vida
32% 25% .01
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Estudo EuropeuQualidade de Vida
Fossa et al. Prostate ASCO, 2006
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Estudo EuropeuSobrevida
Fossa et al. Prostate ASCO, 2006
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TAX 3271006 pts HFRT1006 pts HFRT
(supressão de testosterona) (supressão de testosterona)
Docetaxel 75mgDocetaxel 75mg/m/m22 Docetaxel 30mgDocetaxel 30mg/m/m2 2 Mitoxantrona Mitoxantrona 12mg12mg/m/m22 (cada 3 semanas) (5 sem(cada 3 semanas) (5 sem/ cada / cada 6 sem)6 sem) (cada 3 (cada 3 semanas)semanas)
Estratificação: KPS: ≤ 70 vs > 80 Grau de dor: PPI ≥ 2 ou AS ≥ 10 vs PPI < 2 ou AS < 10
Objetivos: * SVG (força estatística 90%, HR: 0,75, two-sided, 0.05) Resposta PSA, melhora de dor óssea, QOL, toxicidade
P P P
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TAX 327Eficácia
DCT 3 sem(335 pts)
DCT sem(334 pts)
M 3 sem(337 pts)
p
SVG média
18,9 m 17,4 m 16,5 m 0.009
HR Morte0,76
(0,62 – 0,94)
0,91(0,75 – 1,11)
RR PSA 45% 48% 32%0.000
5
RR mens. 12% 8% 7% 0.1
RR Dor 35% 31% 22% 0.01
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Sobrevida GlobalSobrevida Global
TAX 327Eficácia
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Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio
Resistente Resistente
Questões de Ordem PráticaQuestões de Ordem Prática
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Quando iniciar quimioterapia no câncer de próstata androgênio-
resistente ?
Volume de DoençaVolume de Doença Sobrevida Sobrevida MédiaMédia
Quimioterapia Quimioterapia IndicadaIndicada
Aumento de PSAAumento de PSA ~ 4 a~ 4 a NãoNão
Doença M1 Doença M1 Assintomática (Assintomática (doença doença limitadalimitada))
18 – 24 m18 – 24 m NãoNão
Doença M1 Doença M1 AssintomáticaAssintomática
((doença extensadoença extensa))~18 m~18 m SimSim
Doença M1 Doença M1 SintomáticaSintomática 9 – 16 m9 – 16 m SimSim
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Tratamento de Segunda-linhaTratamento de Segunda-linhaPeríodo de “Férias” Período de “Férias”
(do Oncologista e da Quimioterapia)(do Oncologista e da Quimioterapia)
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Câncer de Próstata Câncer de Próstata
Tratamento de Segunda-linha após Tratamento de Segunda-linha após
falha a Docetaxelfalha a Docetaxel
![Page 30: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/30.jpg)
Férias de QT
ÓtimaRR Ausência RR
Tratamento de Segunda-linhaTratamento de Segunda-linha
Taxano Não-Taxano
TaxanoRe-tx Estudo Clínico
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Férias de QT
ÓtimaRR Ausência RR
Tratamento de Segunda-linhaTratamento de Segunda-linha
Taxano Não-Taxano
TaxanoRe-tx Cabazitaxel
![Page 32: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/32.jpg)
Cabazitaxel Foi Selecionado para Superar a Resistência à
Quimioterapia• Atividade demonstrada em modelos de tumor insensíveis
à quimioterapia, incluindo docetaxel1,2
• Dados pré-clínicos mostram que o cabazitaxel é3,4:– Mais citotóxico in vitro que o docetaxel em células tumorais expressando
o gene 1 (mdr-1) de múltipla resistência à drogas, assim como em linhagenscelulares com resistência adquirida à doxorrubicina, vincristina, vimblastina e paclitaxel
– Ativo in vivo em modelos de tumor pouco sensíveis, insensíveis eresistentes ao docetaxel e ixabepilona
– Capaz de cruzar a barreira hematoencefálica in vivo
• Dados pré-clínicos sustentam o desenvolvimento clínico no CPCRm após tratamento com docetaxel
1. Bissery MC, et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2000;41:214. Abstract 1364. 2. Dados em arquivo. Relatório de estudo clínico. EFC6193 (TROPIC). 3. Bissery MC, et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 1995;36:316. Abstract 1882. 4. Informações para prescrição do cabazitaxel nos EUA. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis EUA LLC; junho de 2010.
•12
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57
TROPIC: Phase III Registration Study 146 Sites in 26 Countries
Primary endpoint: OSSecondary endpoints: Progression-freesurvival (PFS), response rate, and safety
Inclusion: Patients with measurable disease must have progressed by RECIST; otherwise must have had new lesions or PSA progression
cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 cycles
(n=378)
mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 cycles
(n=377)*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.
Stratification factorsECOG PS (0, 1 vs. 2) • Measurable vs. non-measurable disease
mCRPC patients who progressed during and after treatment with a docetaxel-based regimen
(N=755)
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58
Numberat risk
Proportionof PFS (%)
80
60
40
20
0
100
0 months 3 months 9 months 15 months 18 months 21 months6 months 12 months
Progression-Free Survival (PFS) Results
PFS composite endpoint: PSA progression, pain progression, tumor progression, symptom deterioration, or death.
2.81.4Median PFS (months)
0.64–0.8695% CI<.0001P-value
0.74Hazard Ratio
CBZPMP
MP 377 115 52 27 9 6 4 2 CBZP 378 168 90 52 15 4 0 0
![Page 35: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/35.jpg)
59
Primary Endpoint: Overall Survival (ITT Analysis)
MP 377 300 188 67 11 1 CBZP 378 321 231 90 28 4
Numberat risk
Proportionof OS (%)
80
60
40
20
0
100
0 months 6 months 12 months 18 months 24 months 30 months
15.112.7Median OS (months)
0.59–0.8395% CI<.0001P-value
0.70Hazard Ratio
CBZPMP
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61
Secondary Endpoints Response Rates and Time to Progression (TTP)
*Determined only for subjects with pain or PSA ≥20 or measurable disease at baseline, respectively.NR=Not reached.
NR: Not reached.
MP (n=377) CBZP (n=378) Hazard ratio (95% CI) P-value
Tumor assessment
Response rate* (%) 4.4 14.4 – .0005
Median TTP (months) 5.4 8.8 0.61 (0.49–0.76) <.0001
PSA assessment
Response rate* (%) 17.8 39.2 – .0002
Median TTP (months) 3.1 6.4 0.75 (0.63–0.90) .0010
Pain assessment
Response rate* (%) 7.7 9.2 – .6286
Median TTP (months) NR 11.1 0.91 (0.69–1.19) .5192
![Page 37: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/37.jpg)
62
Most Frequent Grade ≥3 Treatment-Emergent AEs*Safety Population
MP (n=371) CBZP (n=371)
All grades (%) Grade ≥3 (%) All grades (%) Grade ≥3 (%)
Any adverse event 88.4 39.4 95.7 57.4
Febrile neutropenia 1.3 1.3 7.5 7.5
Diarrhea 10.5 0.3 46.6 6.2
Fatigue 27.5 3 36.7 4.9
Asthenia 12.4 2.4 20.5 4.6
Back pain 12.1 3 16.2 3.8
Nausea 22.9 0.3 34.2 1.9
Vomiting 10.2 0 22.6 1.9
Hematuria 3.8 0.5 16.7 1.9
Abdominal pain 3.5 0 11.6 1.9
*Sorted by decreasing frequency of events grade ≥3 in the CBZP arm.
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Férias de QT
ÓtimaRR Ausência RR
Tratamento de Segunda-linhaTratamento de Segunda-linha
Taxano Não-Taxano
TaxanoRe-tx Abiraterona
![Page 39: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/39.jpg)
V2.0
COU-AA-301
Abiraterone acetate plus low dose prednisone improves overall survival in patients with metastatic castration-
resistant prostate cancer (CRPC) who have progressed after docetaxel-based chemotherapy
Results of COU-AA-301, a randomized double-blind placebo-controlled phase 3 study
de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
![Page 40: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/40.jpg)
V2.0
COU-AA-301
COU-AA-301 Study Design
Abiraterone acetate 1000 mg daily
Placebo daily
Phase 3, multinational, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study (147 sites in 13 countries; USA, Europe, Australia, Canada)
OS (25% improvement; HR 0.8)Primary endpoint:
• 1195 patients with progressive, mCRPC
• Failed 1 or 2 chemotherapy regimens, one of which contained docetaxel
• Randomised 2:1• Stratification by:
• ECOG performance status (0-1 vs. 2)
• Worst pain over previous 24 hours (BPI short form; 0-3 [absent] vs. 4-10 [present])
• Prior chemotherapy (1 vs. 2)
• Type of progression (PSA only vs. radiographic progression with or without PSA progression)
TREAT
UNTIL
PROGRESSION
Prednisone 5mg twice daily
Prednisone 5mg twice daily
de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
![Page 41: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/41.jpg)
V2.0
COU-AA-301
Overall Survival – Interim Analysis
AA 797 736 657 520 282 68 2 0
Placebo 398 355 306 210 105 30 3 0
21
Hazard ratio = 0.65 (0.54-0.77) P < 0.001
Placebo: 10.9 months (95% CI, 10.2-12.0)
Abiraterone acetate: 14.8 months (95% CI, 14.1-15.4)
100
80
60
40
20
Sur
viva
l (%
)
00 3 6 9 12 15 18
PlaceboAA
Time to Death (Months)
de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
![Page 42: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/42.jpg)
V2.0
COU-AA-301
Survival by Baseline ECOG Status Favors AA for ECOG 0-1, but not for ECOG 2; May be Attributed by the Small Sample Size
Median OS – AA vs. Placebo ECOG 0-1: 17 vs. 12.3 months (HR=0.74; 95% CI: 0.63-0.86)
ECOG 2: 7.3 vs. 7 months (HR=0.77; 95% CI: 0.50-1.17)
ECOG 0-1
20
00 6 12 18 24
715353
608281
452174
26397
146
AAPlacebo
Time to Death (Months)
Su
rviv
al
(%)
30
00
ECOG 2 (10% of patients)100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
8245
4925
219
103
10
AAPlacebo
Time to Death (Months)
Su
rviv
al
(%)
30
00
100
80
60
40
Abiraterone:7.3 months
Abiraterone:17 months
Placebo:7 months
Placebo:12.3 months
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
![Page 43: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/43.jpg)
V2.0
COU-AA-301
Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With and Without Pain at Study Entry
Median OS – AA vs. PlaceboPain absent: 18.4 vs. 13.9 months (HR=0.69; 95% CI: 0.56-0.85)Pain present: 13.3 vs. 9.3 months (HR=0.78; 95% CI: 0.63-0.96)
Pain(0-3 [absent])100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
440219
382181
293118
18665
93
AAPlacebo
Time to Death (Months)
Su
rviv
al
(%)
30
00
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
357179
275125
18065
8735
63
AAPlacebo
Time to Death (Months)
Su
rviv
al
(%)
30
00
Pain(4-10 [present])
Abiraterone:18.4 months
Placebo:13.9 months
Abiraterone:13.3 months
Placebo:9.3 months
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
![Page 44: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/44.jpg)
V2.0
COU-AA-301
Survival Benefit Observed With AA for Subgroups with 1 or 2 Prior Lines of Chemotherapy at Study Entry
Median OS – AA vs. Placebo 1 prior line of chemotherapy: 17.1 vs. 11.7 months (HR=0.71; 95% CI:0.59-0.85)2 prior lines of chemotherapy: 14.2 vs. 10.4 months (HR=0.80; 95% CI: 0.61-1.03)
1 Prior Line of Chemotherapy100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557275
467214
348130
21072
95
AAPlacebo
Time to Death (Months)
Su
rviv
al
(%)
30
00
2 Prior Lines of Chemotherapy100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240123
19092
12553
6328
61
AAPlacebo
Time to Death (Months)
Su
rviv
al
(%)
30
00
Abiraterone:17.1 monthsPlacebo:
11.7 months
Abiraterone:14.2 months
Placebo:10.4 months
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
![Page 45: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/45.jpg)
V2.0
COU-AA-301
Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With PSA Progression Only or Radiographic Progression at Study Entry
Median OS – AA vs. Placebo: PSA only: 18.3 vs. 13.6 months (HR=0.63; 95% CI: 0.47-0.84)
Radiographic: 14.8 vs. 10.5 months (HR=0.78; 95% CI: 0.65-0.93)
Radiographic100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
238125
205100
15566
9639
53
AAPlacebo
Time to Death (Months)
Su
rviv
al
(%)
30
00
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
559273
452206
318117
17761
103
AAPlacebo
Time to Death (Months)
Su
rviv
al
(%)
30
00
PSA Only
Abiraterone:18.3 months
Placebo:13.6 months
Abiraterone:14.8 months
Placebo:10.5 months
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
![Page 46: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/46.jpg)
V2.0
COU-AA-301 Survival Benefit Observed With AA Across All Age Groups
Median OS – AA vs. Placebo: < 65 years: 15.0 vs. 11.2 months (HR=0.69; 95% CI: 0.53-0.91)≥ 65 years: 16.2 vs. 11.1 months (HR=0.76; 95% CI: 0.63-0.90)≥ 75 years: 15.6 vs. 9.3 months (HR=0.64; 95% CI: 0.48-0.85)
Placebo:11.2 months
Placebo:11.1 months
Placebo:9.3 months
< 65 Years ≥ 65 Years ≥ 75 Years
0
232119
18388
13755
7522
20
AAPlacebo
Time to Death (Months)
Su
rviv
al
(%)
06 12 18 24 30
00
20
40
60
80
100
0
565278
474218
336128
19878
136
AAPlacebo
Time to Death (Months)
Su
rviv
al
(%)
06 12 18 24 30
00
20
40
60
80
100
0
220111
18082
13144
7627
64
AAPlacebo
Time to Death (Months)
06 12 18 24 30
00
20
40
60
80
100
Su
rviv
al
(%)Abiraterone:
15.0 months
Abiraterone:16.2 months
Abiraterone:15.6 months
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
![Page 47: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/47.jpg)
V2.0
COU-AA-301
Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With and Without Visceral Disease at Study Entry
Median OS – AA vs. Placebo: Without visceral disease: 17.1 vs. 12.3 months (HR = 0.69; 95% CI: 0.58-0.82)
With visceral disease: 12.9 vs. 8.3 months (HR = 0.79; 95% CI: 0.59-1.05)
With Visceral Disease100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
544299
466242
345146
20278
155
AAPlacebo
Time to Death (Months)
Su
rviv
al
(%)
30
00
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
25399
19164
12837
7122
01
AAPlacebo
Time to Death (Months)
Su
rviv
al
(%)
30
00
Without Visceral Disease
Abiraterone:17.1 months
Placebo:12.3 months
Abiraterone:12.9 months
Placebo:8.3 months
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
![Page 48: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/48.jpg)
V2.0
COU-AA-301 All Secondary End Points Achieved Statistical Significance
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
HR95% CI
P Value
TTPP (months) 10.2 6.6 0.58(0.46, 0.73)
< 0.001
rPFS (months) 5.6 3.6 0.67(0.58, 0.78)
< 0.001
PSA response rate
Total 38.0% 10.1% - < 0.001
Confirmed 29.1% 5.5% - < 0.001
Objective response (RECIST)
14.0% 2.8% - < 0.001
de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
![Page 49: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/49.jpg)
V2.0
COU-AA-301
AEs of Special Interest
de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005
AA (n = 791)
Placebo (n = 394)
All Grades
Grade 3 Grade 4All
GradesGrade 3 Grade 4
Fluid retention and edema
31% 2% <1% 22% 1% 0
Hypokalemia 17% 3% <1% 8% 1% 0
Cardiac disorders 13% 3% 1% 11% 2% <1%
LFT abnormalities 10% 3% <1% 8% 3% <1%
Hypertension 10% 1% 0 8% <1% 0
![Page 50: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/50.jpg)
V2.0
COU-AA-301
Pain and Time to Skeletal Events
![Page 51: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/51.jpg)
V2.0
COU-AA-301 Symptomatic Improvement -Pain Intensity Palliation
Logothetis et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract 4520 (oral presentation)
155/349
(44.4%)
44/163
(27.0%)
P = 0.0002
![Page 52: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/52.jpg)
V2.0
COU-AA-301
Patient Reported Outcomes (PROs)
![Page 53: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/53.jpg)
V2.0
COU-AA-301 AA Was Associated WithHigher FACT-P Responses
* **
*p = 0.284 †
† *
70
40
30
10
0
Total S
core
Pat
ien
ts W
ith
Im
pro
vem
ent
(%)
20
60
50
* p < 0.001† p < 0.05
Physic
al W
B
Social
/Fam
ily W
B
Emotio
nal W
B
Functio
nal W
B
FACT-GPCS
Placebo + prednisone (n = 398)
TOI
AA + prednisone (n = 797)
48 32 46 28 54 48 54 39 41 28 58 40 46 2544 33
Harland et al. ECCO 2011: Abstract 7001 (oral presentation)
![Page 54: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/54.jpg)
Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio Resistente Resistente
Da Literatura para o Da Literatura para o “Campo de Batalha”“Campo de Batalha”
![Page 55: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/55.jpg)
Estratégia Terapêutica CPAI
Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Análogo LHRH
Quimioterapia
![Page 56: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/56.jpg)
Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes• Altos valores de DHL• Gleason 8-9
Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
![Page 57: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/57.jpg)
Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes• Altos valores de DHL• Gleason 8-9
Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Abiraterona
![Page 58: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/58.jpg)
Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes• Altos valores de DHL• Gleason 8-9
Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Abiraterona
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Quimioterapia
Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes• Altos valores de DHL• Gleason 8-9
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Abiraterona
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Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Quimioterapia
Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes• Altos valores de DHL• Gleason 8-9
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
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Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Quimioterapia
Dediferenciação Tumoral ~ Ca Pequenas Células• PSA baixo com alto volume de doença• Comprometimento visceral não-ósseo• Sintomas constitucionais relevantes• Altos valores de DHL• Gleason 8-9
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofármaco
AbirateronaCabazita
xel
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Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes
Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
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Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes
Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Abiraterona
![Page 64: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/64.jpg)
Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes
Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Abiraterona
![Page 65: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/65.jpg)
Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes
Estratégia Terapêutica CPAI
QuimioterapiaAnálogo LHRH
Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Abiraterona
![Page 66: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/66.jpg)
Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes
Estratégia Terapêutica CPAI
QuimioterapiaAnálogo LHRH
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
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Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes
Estratégia Terapêutica CPAI
QuimioterapiaAnálogo LHRH
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Zolendronato
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Sintomas Ósseos RelevantesSintomas Constitucionais Relevantes
Estratégia Terapêutica CPAI
QuimioterapiaAnálogo LHRH
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Zolendronato
Radiofármaco
AbirateronaCabazita
xel
![Page 69: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/69.jpg)
Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !
![Page 70: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/70.jpg)
Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !
Abiraterona
![Page 71: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/71.jpg)
Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Análogo LHRH
Quimioterapia
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !
Abiraterona
![Page 72: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/72.jpg)
Cetoconazol + Predn. Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgênio (retirada) Anti-androgênio
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !
Quimioterapia
Abiraterona
![Page 73: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/73.jpg)
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !
Quimioterapia
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
![Page 74: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/74.jpg)
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !
Quimioterapia
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Zolendronato
![Page 75: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/75.jpg)
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !
Quimioterapia
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Zolendronato
![Page 76: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/76.jpg)
Análogo LHRH
Estratégia Terapêutica CPAI
Ausência de sintomasDoença óssea muito extensa !
Quimioterapia
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Zolendronato
AbirateronaCabazita
xel
![Page 77: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/77.jpg)
Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio Resistente Resistente após Falha a após Falha a
Quimioterapia Quimioterapia
Novos Agentes e Novos Novos Agentes e Novos ResultadosResultados
![Page 78: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/78.jpg)
Overall Survival Benefit of Radium-223 Chloride (Alpharadin) in the Treatment of Patients With Symptomatic Bone Metastases in
Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC): A Phase III Randomised Trial (ALSYMPCA)
C. Parker,1 D. Heinrich,2 J.M. O’Sullivan,3 S. Fosså,4 A. Chodacki,5 T. Demkow,6
A. Cross,7 B. Bolstad,8 J. Garcia-Vargas,9 andO. Sartor,10 on behalf of the ALSYMPCA Investigators
1The Royal Marsden Hospital, Surrey, UK; 2Haukeland Univ Hospital, Bergen, Norway; 3Centre for Cancer Research and Cell Biology, Queen’s Univ, Belfast, Northern Ireland;
4Radiumhospitalet, Oslo, Norway; 5Hospital Kochova, Chomutov, Czech Republic; 6Centrum Onkologii – Instytut im Sklodowskiej-Curie, Warsaw, Poland; 7PharmaNet,
Hemel Hempstead, UK; 8Algeta ASA, Oslo Norway; 9Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Montville, NJ, USA; 10Tulane Cancer Center, New Orleans, LA, USA
![Page 79: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/79.jpg)
Radium-223 Targets Bone Metastases
• Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
– Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particleRange of alpha-particle
Radium-223Radium-223
Bone surfaceBone surface
1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2007:103.1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2007:103.
![Page 80: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/80.jpg)
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBq/kg) + Best standard of careRadium-223 (50 kBq/kg) + Best standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
2:1
N = 922
PATIENTS
• Confirmed symptomatic CRPC
• ≥ 2 bone metastases
• No known visceral metastases
• Post-docetaxel or unfit for docetaxel
• Confirmed symptomatic CRPC
• ≥ 2 bone metastases
• No known visceral metastases
• Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrials.gov identifier: NCT00699751.
• Total ALP: < 220 U/L vs ≥ 220 U/L• Bisphosphonate use: Yes vs No• Prior docetaxel: Yes vs No
• Total ALP: < 220 U/L vs ≥ 220 U/L• Bisphosphonate use: Yes vs No• Prior docetaxel: Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 yearsPlanned follow-up is 3 years
![Page 81: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/81.jpg)
Month 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Radium- 223 541 450 330 213 120 72 30 15 3 0
Placebo 268 218 147 89 49 28 15 7 3 0
ALSYMPCA Overall Survival
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
8080
9090
100100
% %Radium-223, n = 541Median OS: 14.0 monthsRadium-223, n = 541Median OS: 14.0 months
Placebo, n = 268Median OS: 11.2 monthsPlacebo, n = 268Median OS: 11.2 months
HR 0.695; 95% CI, 0.552-0.875
P = 0.00185HR 0.695; 95% CI, 0.552-0.875
P = 0.00185
![Page 82: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/82.jpg)
Month 0 3 6 9 12 15 18 21
Radium-223 541 379 214 111 51 22 6 0
Placebo 268 159 74 30 15 7 2 0
ALSYMPCA Time to First Skeletal-Related Event
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% W
ith
ou
t S
RE
HR 0.610; 95% CI, 0.461-0.807 P = 0.00046HR 0.610; 95% CI, 0.461-0.807 P = 0.00046
Radium-223, n = 541Median: 13.6 monthsRadium-223, n = 541Median: 13.6 months
Placebo, n = 268Median: 8.4 monthsPlacebo, n = 268Median: 8.4 months
![Page 83: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/83.jpg)
Phase 3 Trial (AFFIRM) of Enzalutamide (MDV3100), an Androgen Receptor Signaling Inhibitor: Primary, Secondary, and Quality-of-Life Endpoint
Results
Johann De Bono MBChB FRCP MSc PhDThe Institute of Cancer Research and Royal Marsden, London, UK
Karim Fizazi, Fred Saad, Mary-Ellen Taplin, Cora N. Sternberg, Kurt Miller, Peter Mulders, Kim N. Chi, Andrew J. Armstrong, Mohammad
Hirmand, Brian Selby, Howard I. Scher, for the AFFIRM Investigators
•133•ASCO June 2012
![Page 84: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/84.jpg)
Enzalutamide (MDV3100)
• An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling, a key driver of prostate cancer growth.
• No agonist effects in pre-clinical models.
Enzalutamide
T
AR
T
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al. Science 2009;324:787–90.
•135•ASCO June 2012
![Page 85: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/85.jpg)
AFFIRM: Enzalutamide vs Placebo in
Post-Chemotherapy Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC)
RANDOMIZED
2:1
RANDOMIZED
2:1
Primary Endpoint:
Overall Survival
Enzalutamide 160 mg daily
n = 800
Enzalutamide 160 mg daily
n = 800
Placebon = 399Placebon = 399
Patient Population*:
1199 patients with progressive CRPC
** Failed docetaxel chemotherapy
**Glucocorticoids were allowed but not required
•136 •ASCO June 2012
*Stratification variables:ECOG Performance Status (0-1, 2)Mean Brief Pain Inventory Q#3 Score (<4, ≥ 4)
![Page 86: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/86.jpg)
Enzalutamide Prolonged Survival, Reducing Risk of Death
HR = 0.631 (0.529, 0.752) P <0.000137% reduction in risk of death
Enzalutamide: 18.4 months (95% CI: 17.3, NYR)
Placebo: 13.6 months (95% CI: 11.3, 15.8)
Enzalutamide
800 775 701 627 400 211 72 7 0
Placebo 399 376 317 263 167 81 33 3 0•141
ASCO June 2012
![Page 87: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/87.jpg)
Enzalutamide had a high PSA Response Rate
•144•ASCO June 2012
Enzalutamide
Placebo
Best PSA Response
90% confirmed response rates:Enza 25%; Placebo 1% (p<0.0001)
50% confirmed response rates:Enza 54% ; Placebo 2% (p<0.0001)
![Page 88: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/88.jpg)
Enzalutamide Prolonged Time to First SRE by a Median of 3.4
MonthsHR = 0.621 P <0.0001
Enzalutamide: 16.7 months (95% CI: 14.6, 19.1)
Placebo: 13.3 months (95% CI: 5.5, NYR)
Enzalutamide
800 676 548 379 209 87 19 2 0
Placebo 399 278 196 128 68 33 11 0 0•148•ASCO June 2012
![Page 89: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/89.jpg)
Adverse Events of Special Interest
*Includes terms hyperbilirubinaemia, AST increased, ALT increased, LFT abnormal, transaminases increased, and blood bilirubin increased.
All Grades Grade ≥ 3 Events
Enzalutamide(n = 800)
Placebo(n = 399)
Enzalutamide
(n = 800)
Placebo(n = 399)
Fatigue 33.6% 29.1% 6.3% 7.3%
Cardiac Disorders 6.1% 7.5% 0.9% 2.0%
Myocardial Infarction
0.3% 0.5% 0.3% 0.5%
LFT Abnormalities*
1.0% 1.5% 0.4% 0.8%
Seizure 0.6% 0.0% 0.6% 0.0%
•151•ASCO June 2012
![Page 90: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/90.jpg)
Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio ResistenteResistente
O passado
![Page 91: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/91.jpg)
Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio ResistenteResistente
O passado
O presente
![Page 92: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/92.jpg)
Câncer de Próstata Androgênio Câncer de Próstata Androgênio ResistenteResistente
O passado
O presenteO futuro
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* 40% dos pacientes não haviam recebido docetaxel
Agentes Relacionados a Ganho de SG no Câncer de Próstata Resistente a HT Pré Docetaxel
Estudo/Data de Aprovação
Mecanismo Comparação Sobrevida (meses) P Value
Sipuleucel –T 2009 Imunoterapia (PAP-GMCSF)
Placebo 25.8 vs 21.7 0.03
COU-AA-302 Abiraterona + Prednisona 2011
Inibidor CYP17 Placebo + Prednisona
NA vs 27.2 0.009
Alfaradin 2011* Radiofármaco emissor de
partícula alfaPlacebo 14.9 vs 11.3 0.0018
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* Somente 60% dos pacientes haviam recebido docetaxel
Agentes Relacionados a Ganho de SG no Câncer de Próstata Resistente a HT e com Falha a
Docetaxel
Estudo/Data de Aprovação
Mecanismo Comparação Sobrevida (meses) P Value
AFFIRM – Enzalutamida 2012
Inibidor do Sinal do
Receptor de Andrógeno
Placebo 18.4 vs 13.6 < 0.0001
COU-AA-301 Abiraterona + Prednisona 2011
Inibidor CYP17 Placebo + Prednisona
14.8 vs 10.9 < 0.0001
TROPIC – Cabazitaxel 20102
Inibidor do microtúbulo
Mitoxantrona + Prednisona
15.1 vs 12.7 < 0.0001
Alfaradin 2011 * Radiofármaco emissor de
partícula alfaPlacebo 14.9 vs 11.3 0.0018
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Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração
Ponto de
largada
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Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração
Ponto de
largada Docetaxel
(2.9 m)
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Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração
Ponto de
largada Docetaxel
(2.9 m)
Sipuleucel T
(4.1 m)
![Page 98: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/98.jpg)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração
Ponto de
largada Docetaxel
(2.9 m)
Sipuleucel T
(4.1 m)
Alfaradin
(3.6m)
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Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração
Ponto de
largada Docetaxel
(2.9 m)
Sipuleucel T
(4.1 m)
Alfaradin
(3.6m)
Cabazitaxel
(2.4 m)
![Page 100: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/100.jpg)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração
Ponto de
largada Docetaxel
(2.9 m)
Sipuleucel T
(4.1 m)
Alfaradin
(3.6m)
Cabazitaxel
(2.4 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(4.6 m)
![Page 101: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/101.jpg)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração
Ponto de
largada Docetaxel
(2.9 m)
Sipuleucel T
(4.1 m)
Alfaradin
(3.6m)
Cabazitaxel
(2.4 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(4.6 m)
Enzalutamida
(4.8 m)
![Page 102: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/102.jpg)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração
Ponto de
largada Docetaxel
(2.9 m)
Sipuleucel T
(4.1 m)
Alfaradin
(3.6m)
Cabazitaxel
(2.4 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(4.6 m)
Enzalutamida
(4.8 m)
Ganho: 22.4 m (km)
![Page 103: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/103.jpg)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração
Ponto de
largada Docetaxel
(2.9 m)
Sipuleucel T
(4.1 m)
Alfaradin
(3.6m)
Cabazitaxel
(2.4 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(4.6 m)
Enzalutamida
(4.8 m)
Alfaradin
(3.6m)
Nunca em um tumor sólido houve tantas drogas aprovadas em um
década
![Page 104: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/104.jpg)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração
Ponto de
largada Docetaxel
(2.9 m)
Sipuleucel T
(4.1 m)
Alfaradin
(3.6m)
Cabazitaxel
(2.4 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(4.6 m)
Enzalutamida
(4.8 m)
Alfaradin
(3.6m)
E pela primeira vez.....
![Page 105: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/105.jpg)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração
Ponto de
largada Docetaxel
(2.9 m)
Sipuleucel T
(4.1 m)
Alfaradin
(3.6m)
Cabazitaxel
(2.4 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(4.6 m)
Enzalutamida
(4.8 m)
Antes de 2004
![Page 106: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/106.jpg)
Ganho de Sobrevida em Câncer de Próstata Resistente a Castração
Ponto de
largada Docetaxel
(2.9 m)
Sipuleucel T
(4.1 m)
Alfaradin
(3.6m)
Cabazitaxel
(2.4 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(4.6 m)
Enzalutamida
(4.8 m)
Antes de 2004
Enzalutamida
(4.8 m)
Maior longevidade e
Melhor qualidade de vida 2012 !
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![Page 109: Fernando Cotait Maluf Diretor do Departamento de Oncologia Clínica Hospital São José-Beneficência Portuguesa Doutor em Urologia FMUSP Médico Integrante](https://reader038.vdocuments.pub/reader038/viewer/2022102900/552fc0f9497959413d8b6dcd/html5/thumbnails/109.jpg)
Obrigado