fertőzések immunológiája...chlamydia trachomatis –urogenitális traktus, szem oszlopos...
TRANSCRIPT
Fertőzeacutesek immunoloacutegiaacuteja
7
Intracellulaacuteris bakteriaacutelis fertőzeacutesek
TBC
2019 november 7
Bajtay Zsuzsa
- egyensuacutely alakul ki mindkeacutet feacutel bdquotanulrdquo
- labilis a szimbioacutezis
- patogeacutenek vaacuteltozeacutekonyak
- emberi beavatkozaacutesok (veacutedőoltaacutesok antibiotikumok)
- megvaacuteltozott koumlrnyezet ndash nagyvaacuterosok koumlzlekedeacutes taacutevolsaacutegok bdquoroumlviduumlleacuteserdquo
- nincs idő adaptaacutecioacutera
Nem minden mikroba kaacuteros
ndash szaacutemos mikroorganizmus a szervezet fizioloacutegiaacutes mikrobiaacutelis floacuteraacutejaacutet alkotja
1014 bakteacuterium = 01 kg
- eacutelőbevonat (biofilm) kuumlloumlnboumlző feluumlleteken (bőr nyaacutelkahaacutertya)
- egyesek a kaacuteros mikrobaacutekat pusztiacutetoacute antibakteriaacutelis feheacuterjeacuteket termelnek
A koacuterokozoacutek eacutes a gazdaszervezet kapcsolata
Jellemzői Viacuterusok Bakteacuteriumok Gombaacutek Protozoonok
eacutes feacutergek
sejt nem igen igen igen
meacuteret
(aacutetmeacuterő m)
002-02 1-5 33-10 (eacutelesztő) 15-25
(trofozoitaacutek)
nukleinsav DNS vagy RNS DNS eacutes RNS DNS eacutes RNS DNS eacutes RNS
a mag tiacutepusa (nincs) prokariota eukariota eukariota
riboszoacutema (nincs) 70S 80S 80S
mitokondrium nincs nincs van van
kuumllső felsziacuten
jellege
protein kapszid
eacutes lipoprotein
burok
peptidoglikaacuten
tartalmuacute
merev fal
kitin tartalmuacute
merev fal
flexibilis
membraacuten
motilitaacutes nincs kis meacuterteacutekű nincs jelentős
szaporodaacutes
moacutedja
nem binaacuteris
fuacutezioacute
binaacuteris fuacutezioacute eacutelsztő -
ruumlgyezeacutes
peneacutesz -
mitoacutezis
mitoacutezis
Koacuterokozoacutek
jellemzői
Fertőzeacutes
seacuteruumllt bőroumln
nyaacutelkahaacutertyaacuteval boriacutetott feluumlleten
Az immunvaacutelasz
kialakulaacutesa
- Immunrendszer elemeinek
oumlsszehangolt műkoumldeacutese
- Patogeacuten bdquokoumllcsoumlnhataacutesokrdquo
A nyaacutelkahaacutertya veacutedelme
Peyer- plakk szerkezete
M sejt
Patogeacuten mitaacutezat felismerő Toll-szerű receptorok
TLR4 LPS TLR2-TLR6 lipotejkolsav diacil-lipopeptid TLR2-TLR1 triacil-lipopeptid TLR9 CpG TLR5flagellin
TLR11 uropatogeacutenek
Az antigeacuten-
prezentaacutecioacute
moacutedja eacutes az
adaptiacutev
immunvaacutelasz fő
mechanizmusai
kuumlloumlnboumlző
patogeacutenek
eseteacuteben
Az intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
elleni fő veacutedelmet a sejt-
koumlzvetiacutetett cellulaacuteris
immunvaacutelasz biztosiacutetja
- IFN-γ (TH1) aktivaacutelt Mf
- Tc
A citotoxikus (Tc) eacutes a segiacutető (Th) T limfocitaacutek
MHC fuumlggő antigeacutenfelismereacutesi folyamatainak kuumlloumlnbseacutegei
Gyulladaacutesi citokinek kaszkaacutedja bakteriaacutelis fertőzeacutest koumlvetően
szeptikus sokk
Makrofaacutegok
erek endoteacutelsejtjeink
aktivaacutelaacutesa
eacuteretlen DC
bőrben mukoacutezaacuteban
fagocitaacutel antigeacuten-felveacutetel
eacuterett DC
szekunder nyirokszervek T-sejtes reacutegioacuteja
antigeacuten prezentaacutecioacute
Dendritikus sejt (DC)
Hivataacutesos APC-k MHCI eacutes MHCII konstitutiacutev expresszioacute
dendritikus sejt
B sejt
makrofaacuteg
Fagocitaacutek szerepe akut eacutes kroacutenikus gyulladaacutes soraacuten
Kroacutenikus gyulladaacutes ha a fertőző aacutegens nem eliminaacuteloacutedik- pl sebbe idegen test keruumll - nem gyoacutegyul be
- intracellulaacuteris mikrobaacutek nem pusztulnak el a mf-ban
- kialakulhat a kivaacuteltoacute ok felismereacutese neacutelkuumll is
sejtjei
makrofaacutegok
granuloacutema-keacutepződeacutes ndash bdquooacuteriaacutes sejtekrdquo
Akut gyulladaacutes a szervezet bdquoegeacuteszseacuteges vaacutelasza a
seacuteruumlleacutesek fertőzeacutesek ellen
sejtjei
polimorfonukleaacuteris sejtek
hiacutezoacutesejtek
1810 aacutebra Fizioloacutegiaacutes eacutes bdquofrusztraacuteltrdquo fagocitoacutezis
- a gazdaszervezet sejtjein beluumll eacutelőskoumldnek
az ellenanyagok eacutes a komplementrendszer aacuteltal toumlbbnyire
eleacuterhetetlenek
-az endo- eacutes a lizoszoacutemaacutekban citoszolban telepszenek meg
Mycobacterium tuberculosis ndash alveolaacuteris mf
Mycobacterium leprae ndash bőr eacutes koumlrnyeacuteki idegek
Listeria monocytogenes ndash beacutel epiteacutelsejtei alveolaacuteris mf
Chlamydia trachomatis ndash urogenitaacutelis traktus szem oszlopos epiteacutelsejtjei
Salmonella typhimurium ndash beacutel epiteacutelsejtei
Intracellulaacuteris bakteacuteriumok
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
- egyensuacutely alakul ki mindkeacutet feacutel bdquotanulrdquo
- labilis a szimbioacutezis
- patogeacutenek vaacuteltozeacutekonyak
- emberi beavatkozaacutesok (veacutedőoltaacutesok antibiotikumok)
- megvaacuteltozott koumlrnyezet ndash nagyvaacuterosok koumlzlekedeacutes taacutevolsaacutegok bdquoroumlviduumlleacuteserdquo
- nincs idő adaptaacutecioacutera
Nem minden mikroba kaacuteros
ndash szaacutemos mikroorganizmus a szervezet fizioloacutegiaacutes mikrobiaacutelis floacuteraacutejaacutet alkotja
1014 bakteacuterium = 01 kg
- eacutelőbevonat (biofilm) kuumlloumlnboumlző feluumlleteken (bőr nyaacutelkahaacutertya)
- egyesek a kaacuteros mikrobaacutekat pusztiacutetoacute antibakteriaacutelis feheacuterjeacuteket termelnek
A koacuterokozoacutek eacutes a gazdaszervezet kapcsolata
Jellemzői Viacuterusok Bakteacuteriumok Gombaacutek Protozoonok
eacutes feacutergek
sejt nem igen igen igen
meacuteret
(aacutetmeacuterő m)
002-02 1-5 33-10 (eacutelesztő) 15-25
(trofozoitaacutek)
nukleinsav DNS vagy RNS DNS eacutes RNS DNS eacutes RNS DNS eacutes RNS
a mag tiacutepusa (nincs) prokariota eukariota eukariota
riboszoacutema (nincs) 70S 80S 80S
mitokondrium nincs nincs van van
kuumllső felsziacuten
jellege
protein kapszid
eacutes lipoprotein
burok
peptidoglikaacuten
tartalmuacute
merev fal
kitin tartalmuacute
merev fal
flexibilis
membraacuten
motilitaacutes nincs kis meacuterteacutekű nincs jelentős
szaporodaacutes
moacutedja
nem binaacuteris
fuacutezioacute
binaacuteris fuacutezioacute eacutelsztő -
ruumlgyezeacutes
peneacutesz -
mitoacutezis
mitoacutezis
Koacuterokozoacutek
jellemzői
Fertőzeacutes
seacuteruumllt bőroumln
nyaacutelkahaacutertyaacuteval boriacutetott feluumlleten
Az immunvaacutelasz
kialakulaacutesa
- Immunrendszer elemeinek
oumlsszehangolt műkoumldeacutese
- Patogeacuten bdquokoumllcsoumlnhataacutesokrdquo
A nyaacutelkahaacutertya veacutedelme
Peyer- plakk szerkezete
M sejt
Patogeacuten mitaacutezat felismerő Toll-szerű receptorok
TLR4 LPS TLR2-TLR6 lipotejkolsav diacil-lipopeptid TLR2-TLR1 triacil-lipopeptid TLR9 CpG TLR5flagellin
TLR11 uropatogeacutenek
Az antigeacuten-
prezentaacutecioacute
moacutedja eacutes az
adaptiacutev
immunvaacutelasz fő
mechanizmusai
kuumlloumlnboumlző
patogeacutenek
eseteacuteben
Az intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
elleni fő veacutedelmet a sejt-
koumlzvetiacutetett cellulaacuteris
immunvaacutelasz biztosiacutetja
- IFN-γ (TH1) aktivaacutelt Mf
- Tc
A citotoxikus (Tc) eacutes a segiacutető (Th) T limfocitaacutek
MHC fuumlggő antigeacutenfelismereacutesi folyamatainak kuumlloumlnbseacutegei
Gyulladaacutesi citokinek kaszkaacutedja bakteriaacutelis fertőzeacutest koumlvetően
szeptikus sokk
Makrofaacutegok
erek endoteacutelsejtjeink
aktivaacutelaacutesa
eacuteretlen DC
bőrben mukoacutezaacuteban
fagocitaacutel antigeacuten-felveacutetel
eacuterett DC
szekunder nyirokszervek T-sejtes reacutegioacuteja
antigeacuten prezentaacutecioacute
Dendritikus sejt (DC)
Hivataacutesos APC-k MHCI eacutes MHCII konstitutiacutev expresszioacute
dendritikus sejt
B sejt
makrofaacuteg
Fagocitaacutek szerepe akut eacutes kroacutenikus gyulladaacutes soraacuten
Kroacutenikus gyulladaacutes ha a fertőző aacutegens nem eliminaacuteloacutedik- pl sebbe idegen test keruumll - nem gyoacutegyul be
- intracellulaacuteris mikrobaacutek nem pusztulnak el a mf-ban
- kialakulhat a kivaacuteltoacute ok felismereacutese neacutelkuumll is
sejtjei
makrofaacutegok
granuloacutema-keacutepződeacutes ndash bdquooacuteriaacutes sejtekrdquo
Akut gyulladaacutes a szervezet bdquoegeacuteszseacuteges vaacutelasza a
seacuteruumlleacutesek fertőzeacutesek ellen
sejtjei
polimorfonukleaacuteris sejtek
hiacutezoacutesejtek
1810 aacutebra Fizioloacutegiaacutes eacutes bdquofrusztraacuteltrdquo fagocitoacutezis
- a gazdaszervezet sejtjein beluumll eacutelőskoumldnek
az ellenanyagok eacutes a komplementrendszer aacuteltal toumlbbnyire
eleacuterhetetlenek
-az endo- eacutes a lizoszoacutemaacutekban citoszolban telepszenek meg
Mycobacterium tuberculosis ndash alveolaacuteris mf
Mycobacterium leprae ndash bőr eacutes koumlrnyeacuteki idegek
Listeria monocytogenes ndash beacutel epiteacutelsejtei alveolaacuteris mf
Chlamydia trachomatis ndash urogenitaacutelis traktus szem oszlopos epiteacutelsejtjei
Salmonella typhimurium ndash beacutel epiteacutelsejtei
Intracellulaacuteris bakteacuteriumok
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Jellemzői Viacuterusok Bakteacuteriumok Gombaacutek Protozoonok
eacutes feacutergek
sejt nem igen igen igen
meacuteret
(aacutetmeacuterő m)
002-02 1-5 33-10 (eacutelesztő) 15-25
(trofozoitaacutek)
nukleinsav DNS vagy RNS DNS eacutes RNS DNS eacutes RNS DNS eacutes RNS
a mag tiacutepusa (nincs) prokariota eukariota eukariota
riboszoacutema (nincs) 70S 80S 80S
mitokondrium nincs nincs van van
kuumllső felsziacuten
jellege
protein kapszid
eacutes lipoprotein
burok
peptidoglikaacuten
tartalmuacute
merev fal
kitin tartalmuacute
merev fal
flexibilis
membraacuten
motilitaacutes nincs kis meacuterteacutekű nincs jelentős
szaporodaacutes
moacutedja
nem binaacuteris
fuacutezioacute
binaacuteris fuacutezioacute eacutelsztő -
ruumlgyezeacutes
peneacutesz -
mitoacutezis
mitoacutezis
Koacuterokozoacutek
jellemzői
Fertőzeacutes
seacuteruumllt bőroumln
nyaacutelkahaacutertyaacuteval boriacutetott feluumlleten
Az immunvaacutelasz
kialakulaacutesa
- Immunrendszer elemeinek
oumlsszehangolt műkoumldeacutese
- Patogeacuten bdquokoumllcsoumlnhataacutesokrdquo
A nyaacutelkahaacutertya veacutedelme
Peyer- plakk szerkezete
M sejt
Patogeacuten mitaacutezat felismerő Toll-szerű receptorok
TLR4 LPS TLR2-TLR6 lipotejkolsav diacil-lipopeptid TLR2-TLR1 triacil-lipopeptid TLR9 CpG TLR5flagellin
TLR11 uropatogeacutenek
Az antigeacuten-
prezentaacutecioacute
moacutedja eacutes az
adaptiacutev
immunvaacutelasz fő
mechanizmusai
kuumlloumlnboumlző
patogeacutenek
eseteacuteben
Az intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
elleni fő veacutedelmet a sejt-
koumlzvetiacutetett cellulaacuteris
immunvaacutelasz biztosiacutetja
- IFN-γ (TH1) aktivaacutelt Mf
- Tc
A citotoxikus (Tc) eacutes a segiacutető (Th) T limfocitaacutek
MHC fuumlggő antigeacutenfelismereacutesi folyamatainak kuumlloumlnbseacutegei
Gyulladaacutesi citokinek kaszkaacutedja bakteriaacutelis fertőzeacutest koumlvetően
szeptikus sokk
Makrofaacutegok
erek endoteacutelsejtjeink
aktivaacutelaacutesa
eacuteretlen DC
bőrben mukoacutezaacuteban
fagocitaacutel antigeacuten-felveacutetel
eacuterett DC
szekunder nyirokszervek T-sejtes reacutegioacuteja
antigeacuten prezentaacutecioacute
Dendritikus sejt (DC)
Hivataacutesos APC-k MHCI eacutes MHCII konstitutiacutev expresszioacute
dendritikus sejt
B sejt
makrofaacuteg
Fagocitaacutek szerepe akut eacutes kroacutenikus gyulladaacutes soraacuten
Kroacutenikus gyulladaacutes ha a fertőző aacutegens nem eliminaacuteloacutedik- pl sebbe idegen test keruumll - nem gyoacutegyul be
- intracellulaacuteris mikrobaacutek nem pusztulnak el a mf-ban
- kialakulhat a kivaacuteltoacute ok felismereacutese neacutelkuumll is
sejtjei
makrofaacutegok
granuloacutema-keacutepződeacutes ndash bdquooacuteriaacutes sejtekrdquo
Akut gyulladaacutes a szervezet bdquoegeacuteszseacuteges vaacutelasza a
seacuteruumlleacutesek fertőzeacutesek ellen
sejtjei
polimorfonukleaacuteris sejtek
hiacutezoacutesejtek
1810 aacutebra Fizioloacutegiaacutes eacutes bdquofrusztraacuteltrdquo fagocitoacutezis
- a gazdaszervezet sejtjein beluumll eacutelőskoumldnek
az ellenanyagok eacutes a komplementrendszer aacuteltal toumlbbnyire
eleacuterhetetlenek
-az endo- eacutes a lizoszoacutemaacutekban citoszolban telepszenek meg
Mycobacterium tuberculosis ndash alveolaacuteris mf
Mycobacterium leprae ndash bőr eacutes koumlrnyeacuteki idegek
Listeria monocytogenes ndash beacutel epiteacutelsejtei alveolaacuteris mf
Chlamydia trachomatis ndash urogenitaacutelis traktus szem oszlopos epiteacutelsejtjei
Salmonella typhimurium ndash beacutel epiteacutelsejtei
Intracellulaacuteris bakteacuteriumok
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Fertőzeacutes
seacuteruumllt bőroumln
nyaacutelkahaacutertyaacuteval boriacutetott feluumlleten
Az immunvaacutelasz
kialakulaacutesa
- Immunrendszer elemeinek
oumlsszehangolt műkoumldeacutese
- Patogeacuten bdquokoumllcsoumlnhataacutesokrdquo
A nyaacutelkahaacutertya veacutedelme
Peyer- plakk szerkezete
M sejt
Patogeacuten mitaacutezat felismerő Toll-szerű receptorok
TLR4 LPS TLR2-TLR6 lipotejkolsav diacil-lipopeptid TLR2-TLR1 triacil-lipopeptid TLR9 CpG TLR5flagellin
TLR11 uropatogeacutenek
Az antigeacuten-
prezentaacutecioacute
moacutedja eacutes az
adaptiacutev
immunvaacutelasz fő
mechanizmusai
kuumlloumlnboumlző
patogeacutenek
eseteacuteben
Az intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
elleni fő veacutedelmet a sejt-
koumlzvetiacutetett cellulaacuteris
immunvaacutelasz biztosiacutetja
- IFN-γ (TH1) aktivaacutelt Mf
- Tc
A citotoxikus (Tc) eacutes a segiacutető (Th) T limfocitaacutek
MHC fuumlggő antigeacutenfelismereacutesi folyamatainak kuumlloumlnbseacutegei
Gyulladaacutesi citokinek kaszkaacutedja bakteriaacutelis fertőzeacutest koumlvetően
szeptikus sokk
Makrofaacutegok
erek endoteacutelsejtjeink
aktivaacutelaacutesa
eacuteretlen DC
bőrben mukoacutezaacuteban
fagocitaacutel antigeacuten-felveacutetel
eacuterett DC
szekunder nyirokszervek T-sejtes reacutegioacuteja
antigeacuten prezentaacutecioacute
Dendritikus sejt (DC)
Hivataacutesos APC-k MHCI eacutes MHCII konstitutiacutev expresszioacute
dendritikus sejt
B sejt
makrofaacuteg
Fagocitaacutek szerepe akut eacutes kroacutenikus gyulladaacutes soraacuten
Kroacutenikus gyulladaacutes ha a fertőző aacutegens nem eliminaacuteloacutedik- pl sebbe idegen test keruumll - nem gyoacutegyul be
- intracellulaacuteris mikrobaacutek nem pusztulnak el a mf-ban
- kialakulhat a kivaacuteltoacute ok felismereacutese neacutelkuumll is
sejtjei
makrofaacutegok
granuloacutema-keacutepződeacutes ndash bdquooacuteriaacutes sejtekrdquo
Akut gyulladaacutes a szervezet bdquoegeacuteszseacuteges vaacutelasza a
seacuteruumlleacutesek fertőzeacutesek ellen
sejtjei
polimorfonukleaacuteris sejtek
hiacutezoacutesejtek
1810 aacutebra Fizioloacutegiaacutes eacutes bdquofrusztraacuteltrdquo fagocitoacutezis
- a gazdaszervezet sejtjein beluumll eacutelőskoumldnek
az ellenanyagok eacutes a komplementrendszer aacuteltal toumlbbnyire
eleacuterhetetlenek
-az endo- eacutes a lizoszoacutemaacutekban citoszolban telepszenek meg
Mycobacterium tuberculosis ndash alveolaacuteris mf
Mycobacterium leprae ndash bőr eacutes koumlrnyeacuteki idegek
Listeria monocytogenes ndash beacutel epiteacutelsejtei alveolaacuteris mf
Chlamydia trachomatis ndash urogenitaacutelis traktus szem oszlopos epiteacutelsejtjei
Salmonella typhimurium ndash beacutel epiteacutelsejtei
Intracellulaacuteris bakteacuteriumok
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Az immunvaacutelasz
kialakulaacutesa
- Immunrendszer elemeinek
oumlsszehangolt műkoumldeacutese
- Patogeacuten bdquokoumllcsoumlnhataacutesokrdquo
A nyaacutelkahaacutertya veacutedelme
Peyer- plakk szerkezete
M sejt
Patogeacuten mitaacutezat felismerő Toll-szerű receptorok
TLR4 LPS TLR2-TLR6 lipotejkolsav diacil-lipopeptid TLR2-TLR1 triacil-lipopeptid TLR9 CpG TLR5flagellin
TLR11 uropatogeacutenek
Az antigeacuten-
prezentaacutecioacute
moacutedja eacutes az
adaptiacutev
immunvaacutelasz fő
mechanizmusai
kuumlloumlnboumlző
patogeacutenek
eseteacuteben
Az intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
elleni fő veacutedelmet a sejt-
koumlzvetiacutetett cellulaacuteris
immunvaacutelasz biztosiacutetja
- IFN-γ (TH1) aktivaacutelt Mf
- Tc
A citotoxikus (Tc) eacutes a segiacutető (Th) T limfocitaacutek
MHC fuumlggő antigeacutenfelismereacutesi folyamatainak kuumlloumlnbseacutegei
Gyulladaacutesi citokinek kaszkaacutedja bakteriaacutelis fertőzeacutest koumlvetően
szeptikus sokk
Makrofaacutegok
erek endoteacutelsejtjeink
aktivaacutelaacutesa
eacuteretlen DC
bőrben mukoacutezaacuteban
fagocitaacutel antigeacuten-felveacutetel
eacuterett DC
szekunder nyirokszervek T-sejtes reacutegioacuteja
antigeacuten prezentaacutecioacute
Dendritikus sejt (DC)
Hivataacutesos APC-k MHCI eacutes MHCII konstitutiacutev expresszioacute
dendritikus sejt
B sejt
makrofaacuteg
Fagocitaacutek szerepe akut eacutes kroacutenikus gyulladaacutes soraacuten
Kroacutenikus gyulladaacutes ha a fertőző aacutegens nem eliminaacuteloacutedik- pl sebbe idegen test keruumll - nem gyoacutegyul be
- intracellulaacuteris mikrobaacutek nem pusztulnak el a mf-ban
- kialakulhat a kivaacuteltoacute ok felismereacutese neacutelkuumll is
sejtjei
makrofaacutegok
granuloacutema-keacutepződeacutes ndash bdquooacuteriaacutes sejtekrdquo
Akut gyulladaacutes a szervezet bdquoegeacuteszseacuteges vaacutelasza a
seacuteruumlleacutesek fertőzeacutesek ellen
sejtjei
polimorfonukleaacuteris sejtek
hiacutezoacutesejtek
1810 aacutebra Fizioloacutegiaacutes eacutes bdquofrusztraacuteltrdquo fagocitoacutezis
- a gazdaszervezet sejtjein beluumll eacutelőskoumldnek
az ellenanyagok eacutes a komplementrendszer aacuteltal toumlbbnyire
eleacuterhetetlenek
-az endo- eacutes a lizoszoacutemaacutekban citoszolban telepszenek meg
Mycobacterium tuberculosis ndash alveolaacuteris mf
Mycobacterium leprae ndash bőr eacutes koumlrnyeacuteki idegek
Listeria monocytogenes ndash beacutel epiteacutelsejtei alveolaacuteris mf
Chlamydia trachomatis ndash urogenitaacutelis traktus szem oszlopos epiteacutelsejtjei
Salmonella typhimurium ndash beacutel epiteacutelsejtei
Intracellulaacuteris bakteacuteriumok
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
A nyaacutelkahaacutertya veacutedelme
Peyer- plakk szerkezete
M sejt
Patogeacuten mitaacutezat felismerő Toll-szerű receptorok
TLR4 LPS TLR2-TLR6 lipotejkolsav diacil-lipopeptid TLR2-TLR1 triacil-lipopeptid TLR9 CpG TLR5flagellin
TLR11 uropatogeacutenek
Az antigeacuten-
prezentaacutecioacute
moacutedja eacutes az
adaptiacutev
immunvaacutelasz fő
mechanizmusai
kuumlloumlnboumlző
patogeacutenek
eseteacuteben
Az intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
elleni fő veacutedelmet a sejt-
koumlzvetiacutetett cellulaacuteris
immunvaacutelasz biztosiacutetja
- IFN-γ (TH1) aktivaacutelt Mf
- Tc
A citotoxikus (Tc) eacutes a segiacutető (Th) T limfocitaacutek
MHC fuumlggő antigeacutenfelismereacutesi folyamatainak kuumlloumlnbseacutegei
Gyulladaacutesi citokinek kaszkaacutedja bakteriaacutelis fertőzeacutest koumlvetően
szeptikus sokk
Makrofaacutegok
erek endoteacutelsejtjeink
aktivaacutelaacutesa
eacuteretlen DC
bőrben mukoacutezaacuteban
fagocitaacutel antigeacuten-felveacutetel
eacuterett DC
szekunder nyirokszervek T-sejtes reacutegioacuteja
antigeacuten prezentaacutecioacute
Dendritikus sejt (DC)
Hivataacutesos APC-k MHCI eacutes MHCII konstitutiacutev expresszioacute
dendritikus sejt
B sejt
makrofaacuteg
Fagocitaacutek szerepe akut eacutes kroacutenikus gyulladaacutes soraacuten
Kroacutenikus gyulladaacutes ha a fertőző aacutegens nem eliminaacuteloacutedik- pl sebbe idegen test keruumll - nem gyoacutegyul be
- intracellulaacuteris mikrobaacutek nem pusztulnak el a mf-ban
- kialakulhat a kivaacuteltoacute ok felismereacutese neacutelkuumll is
sejtjei
makrofaacutegok
granuloacutema-keacutepződeacutes ndash bdquooacuteriaacutes sejtekrdquo
Akut gyulladaacutes a szervezet bdquoegeacuteszseacuteges vaacutelasza a
seacuteruumlleacutesek fertőzeacutesek ellen
sejtjei
polimorfonukleaacuteris sejtek
hiacutezoacutesejtek
1810 aacutebra Fizioloacutegiaacutes eacutes bdquofrusztraacuteltrdquo fagocitoacutezis
- a gazdaszervezet sejtjein beluumll eacutelőskoumldnek
az ellenanyagok eacutes a komplementrendszer aacuteltal toumlbbnyire
eleacuterhetetlenek
-az endo- eacutes a lizoszoacutemaacutekban citoszolban telepszenek meg
Mycobacterium tuberculosis ndash alveolaacuteris mf
Mycobacterium leprae ndash bőr eacutes koumlrnyeacuteki idegek
Listeria monocytogenes ndash beacutel epiteacutelsejtei alveolaacuteris mf
Chlamydia trachomatis ndash urogenitaacutelis traktus szem oszlopos epiteacutelsejtjei
Salmonella typhimurium ndash beacutel epiteacutelsejtei
Intracellulaacuteris bakteacuteriumok
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Patogeacuten mitaacutezat felismerő Toll-szerű receptorok
TLR4 LPS TLR2-TLR6 lipotejkolsav diacil-lipopeptid TLR2-TLR1 triacil-lipopeptid TLR9 CpG TLR5flagellin
TLR11 uropatogeacutenek
Az antigeacuten-
prezentaacutecioacute
moacutedja eacutes az
adaptiacutev
immunvaacutelasz fő
mechanizmusai
kuumlloumlnboumlző
patogeacutenek
eseteacuteben
Az intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
elleni fő veacutedelmet a sejt-
koumlzvetiacutetett cellulaacuteris
immunvaacutelasz biztosiacutetja
- IFN-γ (TH1) aktivaacutelt Mf
- Tc
A citotoxikus (Tc) eacutes a segiacutető (Th) T limfocitaacutek
MHC fuumlggő antigeacutenfelismereacutesi folyamatainak kuumlloumlnbseacutegei
Gyulladaacutesi citokinek kaszkaacutedja bakteriaacutelis fertőzeacutest koumlvetően
szeptikus sokk
Makrofaacutegok
erek endoteacutelsejtjeink
aktivaacutelaacutesa
eacuteretlen DC
bőrben mukoacutezaacuteban
fagocitaacutel antigeacuten-felveacutetel
eacuterett DC
szekunder nyirokszervek T-sejtes reacutegioacuteja
antigeacuten prezentaacutecioacute
Dendritikus sejt (DC)
Hivataacutesos APC-k MHCI eacutes MHCII konstitutiacutev expresszioacute
dendritikus sejt
B sejt
makrofaacuteg
Fagocitaacutek szerepe akut eacutes kroacutenikus gyulladaacutes soraacuten
Kroacutenikus gyulladaacutes ha a fertőző aacutegens nem eliminaacuteloacutedik- pl sebbe idegen test keruumll - nem gyoacutegyul be
- intracellulaacuteris mikrobaacutek nem pusztulnak el a mf-ban
- kialakulhat a kivaacuteltoacute ok felismereacutese neacutelkuumll is
sejtjei
makrofaacutegok
granuloacutema-keacutepződeacutes ndash bdquooacuteriaacutes sejtekrdquo
Akut gyulladaacutes a szervezet bdquoegeacuteszseacuteges vaacutelasza a
seacuteruumlleacutesek fertőzeacutesek ellen
sejtjei
polimorfonukleaacuteris sejtek
hiacutezoacutesejtek
1810 aacutebra Fizioloacutegiaacutes eacutes bdquofrusztraacuteltrdquo fagocitoacutezis
- a gazdaszervezet sejtjein beluumll eacutelőskoumldnek
az ellenanyagok eacutes a komplementrendszer aacuteltal toumlbbnyire
eleacuterhetetlenek
-az endo- eacutes a lizoszoacutemaacutekban citoszolban telepszenek meg
Mycobacterium tuberculosis ndash alveolaacuteris mf
Mycobacterium leprae ndash bőr eacutes koumlrnyeacuteki idegek
Listeria monocytogenes ndash beacutel epiteacutelsejtei alveolaacuteris mf
Chlamydia trachomatis ndash urogenitaacutelis traktus szem oszlopos epiteacutelsejtjei
Salmonella typhimurium ndash beacutel epiteacutelsejtei
Intracellulaacuteris bakteacuteriumok
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Az antigeacuten-
prezentaacutecioacute
moacutedja eacutes az
adaptiacutev
immunvaacutelasz fő
mechanizmusai
kuumlloumlnboumlző
patogeacutenek
eseteacuteben
Az intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
elleni fő veacutedelmet a sejt-
koumlzvetiacutetett cellulaacuteris
immunvaacutelasz biztosiacutetja
- IFN-γ (TH1) aktivaacutelt Mf
- Tc
A citotoxikus (Tc) eacutes a segiacutető (Th) T limfocitaacutek
MHC fuumlggő antigeacutenfelismereacutesi folyamatainak kuumlloumlnbseacutegei
Gyulladaacutesi citokinek kaszkaacutedja bakteriaacutelis fertőzeacutest koumlvetően
szeptikus sokk
Makrofaacutegok
erek endoteacutelsejtjeink
aktivaacutelaacutesa
eacuteretlen DC
bőrben mukoacutezaacuteban
fagocitaacutel antigeacuten-felveacutetel
eacuterett DC
szekunder nyirokszervek T-sejtes reacutegioacuteja
antigeacuten prezentaacutecioacute
Dendritikus sejt (DC)
Hivataacutesos APC-k MHCI eacutes MHCII konstitutiacutev expresszioacute
dendritikus sejt
B sejt
makrofaacuteg
Fagocitaacutek szerepe akut eacutes kroacutenikus gyulladaacutes soraacuten
Kroacutenikus gyulladaacutes ha a fertőző aacutegens nem eliminaacuteloacutedik- pl sebbe idegen test keruumll - nem gyoacutegyul be
- intracellulaacuteris mikrobaacutek nem pusztulnak el a mf-ban
- kialakulhat a kivaacuteltoacute ok felismereacutese neacutelkuumll is
sejtjei
makrofaacutegok
granuloacutema-keacutepződeacutes ndash bdquooacuteriaacutes sejtekrdquo
Akut gyulladaacutes a szervezet bdquoegeacuteszseacuteges vaacutelasza a
seacuteruumlleacutesek fertőzeacutesek ellen
sejtjei
polimorfonukleaacuteris sejtek
hiacutezoacutesejtek
1810 aacutebra Fizioloacutegiaacutes eacutes bdquofrusztraacuteltrdquo fagocitoacutezis
- a gazdaszervezet sejtjein beluumll eacutelőskoumldnek
az ellenanyagok eacutes a komplementrendszer aacuteltal toumlbbnyire
eleacuterhetetlenek
-az endo- eacutes a lizoszoacutemaacutekban citoszolban telepszenek meg
Mycobacterium tuberculosis ndash alveolaacuteris mf
Mycobacterium leprae ndash bőr eacutes koumlrnyeacuteki idegek
Listeria monocytogenes ndash beacutel epiteacutelsejtei alveolaacuteris mf
Chlamydia trachomatis ndash urogenitaacutelis traktus szem oszlopos epiteacutelsejtjei
Salmonella typhimurium ndash beacutel epiteacutelsejtei
Intracellulaacuteris bakteacuteriumok
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
A citotoxikus (Tc) eacutes a segiacutető (Th) T limfocitaacutek
MHC fuumlggő antigeacutenfelismereacutesi folyamatainak kuumlloumlnbseacutegei
Gyulladaacutesi citokinek kaszkaacutedja bakteriaacutelis fertőzeacutest koumlvetően
szeptikus sokk
Makrofaacutegok
erek endoteacutelsejtjeink
aktivaacutelaacutesa
eacuteretlen DC
bőrben mukoacutezaacuteban
fagocitaacutel antigeacuten-felveacutetel
eacuterett DC
szekunder nyirokszervek T-sejtes reacutegioacuteja
antigeacuten prezentaacutecioacute
Dendritikus sejt (DC)
Hivataacutesos APC-k MHCI eacutes MHCII konstitutiacutev expresszioacute
dendritikus sejt
B sejt
makrofaacuteg
Fagocitaacutek szerepe akut eacutes kroacutenikus gyulladaacutes soraacuten
Kroacutenikus gyulladaacutes ha a fertőző aacutegens nem eliminaacuteloacutedik- pl sebbe idegen test keruumll - nem gyoacutegyul be
- intracellulaacuteris mikrobaacutek nem pusztulnak el a mf-ban
- kialakulhat a kivaacuteltoacute ok felismereacutese neacutelkuumll is
sejtjei
makrofaacutegok
granuloacutema-keacutepződeacutes ndash bdquooacuteriaacutes sejtekrdquo
Akut gyulladaacutes a szervezet bdquoegeacuteszseacuteges vaacutelasza a
seacuteruumlleacutesek fertőzeacutesek ellen
sejtjei
polimorfonukleaacuteris sejtek
hiacutezoacutesejtek
1810 aacutebra Fizioloacutegiaacutes eacutes bdquofrusztraacuteltrdquo fagocitoacutezis
- a gazdaszervezet sejtjein beluumll eacutelőskoumldnek
az ellenanyagok eacutes a komplementrendszer aacuteltal toumlbbnyire
eleacuterhetetlenek
-az endo- eacutes a lizoszoacutemaacutekban citoszolban telepszenek meg
Mycobacterium tuberculosis ndash alveolaacuteris mf
Mycobacterium leprae ndash bőr eacutes koumlrnyeacuteki idegek
Listeria monocytogenes ndash beacutel epiteacutelsejtei alveolaacuteris mf
Chlamydia trachomatis ndash urogenitaacutelis traktus szem oszlopos epiteacutelsejtjei
Salmonella typhimurium ndash beacutel epiteacutelsejtei
Intracellulaacuteris bakteacuteriumok
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Gyulladaacutesi citokinek kaszkaacutedja bakteriaacutelis fertőzeacutest koumlvetően
szeptikus sokk
Makrofaacutegok
erek endoteacutelsejtjeink
aktivaacutelaacutesa
eacuteretlen DC
bőrben mukoacutezaacuteban
fagocitaacutel antigeacuten-felveacutetel
eacuterett DC
szekunder nyirokszervek T-sejtes reacutegioacuteja
antigeacuten prezentaacutecioacute
Dendritikus sejt (DC)
Hivataacutesos APC-k MHCI eacutes MHCII konstitutiacutev expresszioacute
dendritikus sejt
B sejt
makrofaacuteg
Fagocitaacutek szerepe akut eacutes kroacutenikus gyulladaacutes soraacuten
Kroacutenikus gyulladaacutes ha a fertőző aacutegens nem eliminaacuteloacutedik- pl sebbe idegen test keruumll - nem gyoacutegyul be
- intracellulaacuteris mikrobaacutek nem pusztulnak el a mf-ban
- kialakulhat a kivaacuteltoacute ok felismereacutese neacutelkuumll is
sejtjei
makrofaacutegok
granuloacutema-keacutepződeacutes ndash bdquooacuteriaacutes sejtekrdquo
Akut gyulladaacutes a szervezet bdquoegeacuteszseacuteges vaacutelasza a
seacuteruumlleacutesek fertőzeacutesek ellen
sejtjei
polimorfonukleaacuteris sejtek
hiacutezoacutesejtek
1810 aacutebra Fizioloacutegiaacutes eacutes bdquofrusztraacuteltrdquo fagocitoacutezis
- a gazdaszervezet sejtjein beluumll eacutelőskoumldnek
az ellenanyagok eacutes a komplementrendszer aacuteltal toumlbbnyire
eleacuterhetetlenek
-az endo- eacutes a lizoszoacutemaacutekban citoszolban telepszenek meg
Mycobacterium tuberculosis ndash alveolaacuteris mf
Mycobacterium leprae ndash bőr eacutes koumlrnyeacuteki idegek
Listeria monocytogenes ndash beacutel epiteacutelsejtei alveolaacuteris mf
Chlamydia trachomatis ndash urogenitaacutelis traktus szem oszlopos epiteacutelsejtjei
Salmonella typhimurium ndash beacutel epiteacutelsejtei
Intracellulaacuteris bakteacuteriumok
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
eacuteretlen DC
bőrben mukoacutezaacuteban
fagocitaacutel antigeacuten-felveacutetel
eacuterett DC
szekunder nyirokszervek T-sejtes reacutegioacuteja
antigeacuten prezentaacutecioacute
Dendritikus sejt (DC)
Hivataacutesos APC-k MHCI eacutes MHCII konstitutiacutev expresszioacute
dendritikus sejt
B sejt
makrofaacuteg
Fagocitaacutek szerepe akut eacutes kroacutenikus gyulladaacutes soraacuten
Kroacutenikus gyulladaacutes ha a fertőző aacutegens nem eliminaacuteloacutedik- pl sebbe idegen test keruumll - nem gyoacutegyul be
- intracellulaacuteris mikrobaacutek nem pusztulnak el a mf-ban
- kialakulhat a kivaacuteltoacute ok felismereacutese neacutelkuumll is
sejtjei
makrofaacutegok
granuloacutema-keacutepződeacutes ndash bdquooacuteriaacutes sejtekrdquo
Akut gyulladaacutes a szervezet bdquoegeacuteszseacuteges vaacutelasza a
seacuteruumlleacutesek fertőzeacutesek ellen
sejtjei
polimorfonukleaacuteris sejtek
hiacutezoacutesejtek
1810 aacutebra Fizioloacutegiaacutes eacutes bdquofrusztraacuteltrdquo fagocitoacutezis
- a gazdaszervezet sejtjein beluumll eacutelőskoumldnek
az ellenanyagok eacutes a komplementrendszer aacuteltal toumlbbnyire
eleacuterhetetlenek
-az endo- eacutes a lizoszoacutemaacutekban citoszolban telepszenek meg
Mycobacterium tuberculosis ndash alveolaacuteris mf
Mycobacterium leprae ndash bőr eacutes koumlrnyeacuteki idegek
Listeria monocytogenes ndash beacutel epiteacutelsejtei alveolaacuteris mf
Chlamydia trachomatis ndash urogenitaacutelis traktus szem oszlopos epiteacutelsejtjei
Salmonella typhimurium ndash beacutel epiteacutelsejtei
Intracellulaacuteris bakteacuteriumok
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Fagocitaacutek szerepe akut eacutes kroacutenikus gyulladaacutes soraacuten
Kroacutenikus gyulladaacutes ha a fertőző aacutegens nem eliminaacuteloacutedik- pl sebbe idegen test keruumll - nem gyoacutegyul be
- intracellulaacuteris mikrobaacutek nem pusztulnak el a mf-ban
- kialakulhat a kivaacuteltoacute ok felismereacutese neacutelkuumll is
sejtjei
makrofaacutegok
granuloacutema-keacutepződeacutes ndash bdquooacuteriaacutes sejtekrdquo
Akut gyulladaacutes a szervezet bdquoegeacuteszseacuteges vaacutelasza a
seacuteruumlleacutesek fertőzeacutesek ellen
sejtjei
polimorfonukleaacuteris sejtek
hiacutezoacutesejtek
1810 aacutebra Fizioloacutegiaacutes eacutes bdquofrusztraacuteltrdquo fagocitoacutezis
- a gazdaszervezet sejtjein beluumll eacutelőskoumldnek
az ellenanyagok eacutes a komplementrendszer aacuteltal toumlbbnyire
eleacuterhetetlenek
-az endo- eacutes a lizoszoacutemaacutekban citoszolban telepszenek meg
Mycobacterium tuberculosis ndash alveolaacuteris mf
Mycobacterium leprae ndash bőr eacutes koumlrnyeacuteki idegek
Listeria monocytogenes ndash beacutel epiteacutelsejtei alveolaacuteris mf
Chlamydia trachomatis ndash urogenitaacutelis traktus szem oszlopos epiteacutelsejtjei
Salmonella typhimurium ndash beacutel epiteacutelsejtei
Intracellulaacuteris bakteacuteriumok
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
1810 aacutebra Fizioloacutegiaacutes eacutes bdquofrusztraacuteltrdquo fagocitoacutezis
- a gazdaszervezet sejtjein beluumll eacutelőskoumldnek
az ellenanyagok eacutes a komplementrendszer aacuteltal toumlbbnyire
eleacuterhetetlenek
-az endo- eacutes a lizoszoacutemaacutekban citoszolban telepszenek meg
Mycobacterium tuberculosis ndash alveolaacuteris mf
Mycobacterium leprae ndash bőr eacutes koumlrnyeacuteki idegek
Listeria monocytogenes ndash beacutel epiteacutelsejtei alveolaacuteris mf
Chlamydia trachomatis ndash urogenitaacutelis traktus szem oszlopos epiteacutelsejtjei
Salmonella typhimurium ndash beacutel epiteacutelsejtei
Intracellulaacuteris bakteacuteriumok
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
- a gazdaszervezet sejtjein beluumll eacutelőskoumldnek
az ellenanyagok eacutes a komplementrendszer aacuteltal toumlbbnyire
eleacuterhetetlenek
-az endo- eacutes a lizoszoacutemaacutekban citoszolban telepszenek meg
Mycobacterium tuberculosis ndash alveolaacuteris mf
Mycobacterium leprae ndash bőr eacutes koumlrnyeacuteki idegek
Listeria monocytogenes ndash beacutel epiteacutelsejtei alveolaacuteris mf
Chlamydia trachomatis ndash urogenitaacutelis traktus szem oszlopos epiteacutelsejtjei
Salmonella typhimurium ndash beacutel epiteacutelsejtei
Intracellulaacuteris bakteacuteriumok
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
1714 aacutebra
Listeria monocytogenes
ellen kialakuloacute immunvaacutelasz
Listeria monocytogenes (Gram+)
-monocitaacutek granulocitaacutek
vezikulumaiban eacutel
eacutes szaporodik
- gennyes agyhaacutertyagyulladaacutes
listeriosis spontaacuten abortuszt okozhat
(placentaacuten aacutetjut)
IL 12
aktivaacutelja TH eacutes TC + NK sejteket
IFNγ
makrofaacuteg aktivaacutelaacutes
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
1715 aacutebra Az eacutetelmeacutergezeacutest okozoacute
Salmonella typhimurium aacutetjutaacutesa a beacutel epiteacutelreacutetegeacuten
NOD
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Epiteacutel barrier aacutettoumlreacutese PAMP koumlzvetiacutetett aktivaacutecioacute
PMN eredetű gyulladaacutesos citokin haacutetteacuter
Aktivaacuteloacutedoacute Mf DC IL-6 eacutes IL-12 termeleacutes
Indukaacutelt Th1 eacutes Th17 Treg gaacutetlaacutespatogeacuten eacutes szoumlveti destrukcioacute
Patoloacutegiaacutes gyulladaacutesNyugalmi aacutellapot
(bdquoFizioloacutegiaacutesrdquo gyulladaacutes)
Sansonetti
Immunity
2009
Nyugvoacute epiteacutel barrier lokaacutelis TGF-β szekreacutecioacute
Tolerancia kommenzalista bakteacuteriumokkal szemben
IgA szerepe MAIT (mucosal associated T cell)
szerepe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Granuloma szerkezete
Mycobacterium tuberculosis
fertőzeacutes eseteacuten
A gazdasejt komponenseinek
szervezett interakcioacuteja
hozza leacutetre
CD4+ eacutes CD8+ T sejtek
makrofaacutegok eacutes ezek
effektor-moleklulaacutei
iNOS
TNF-α
IFN-γ
perforin
granulizin
Szoumlveti kaacuterosodaacutes (nekroacutezist) hegszoumlvetkeacutepződeacutes (fibroacutezis)
TBC- a neacutepesseacuteg 13-a fertőzoumltt kb 10-uk lesz beteg
- bakteacuterium granuloacutemaacutekban re-aktivaacuteloacutedhatnak
- BCG oltaacutes hateacutekonysaacutega
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
171 aacutebra
A polarizaacutelt T sejtek
aacuteltal termelt citokinek szerepe
a Mycobacterium leprae-vel
valoacute fertőzeacutes hataacutesaacutera
kialakuloacute koacuterkeacutepekben
Nem mutathatoacute ki ellenanyag Magas ellenanyag szint
Granuloacutemaacutek tuumldőben Leacutezioacutek a bőrben eacutes csontokban
T-DTH sejt aktivaacutecioacute
Ml fenolos glikolipidjei
semlegesiacutetik a ROI-t
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Intracellulaacuteris koacuterokozoacutek
menekuumlleacutesi uacutetjai
Mycobacteriumok gaacutetoljaacutek a fagolizoszoacutema keacutepződeacuteseacutet
M leprae fenolos glikolipidje semlegesiacuteti a reaktiacutev oxigeacutengyoumlkoumlket
L monocytogenes hemolizinje lehetőveacute teszi a patogeacuten citoplazmaacuteba
bdquomenekuumlleacuteseacutetrdquo
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
A tiacutefuszos laacutez (Salmonella
typhi) eacutes a tuberkuloacutezis
hasonloacutesaacutega elteacutereacutesei
-a koacuterokozoacute-gazda kapcsolata
dinamikus folyamat
-a fertőzeacutes kuumlloumlnboumlző faacutezisaiban a
koacuterokozoacute kuumlloumlnboumlző koumlrnyezetbe
keruumll amihez alkalmazkodik az
immunvaacutelasz elkeruumlleacutese eacuterdekeacuteben
- a mf elpusztiacutethatja a patogeacutent
- a patogeacuten elpusztiacutethatja a mf-ot
- a mf a bakteacuterium gazdasejtje lehet
- kialakul a betegseacuteg
- tovaacutebbi fertőzeacutes toumlrteacutenhet
Salmonella
typhi
ndash mf-ot fertőz
a Peyer-plakkban
Mycobacterium
Tuberculosis
-tuumldő alveolaacuteris
mf-ot fertőz
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
TBCMycobacterium tuberculosis (MT)
Gram-pozitiacutev lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
bakteacuterium
MTB rokona az M Bovis az M Africanum eacutes a M Microti
Az M Bovis teheacutentej uacutetjaacuten valoacute fertőzeacuteseacutet csak keacutesőbb kezdteacutek
el sejteni eacutes a fertőzeacutes terjedeacuteseacutet Louis Pasteur javaslataacutera a tej
felheviacuteteacuteseacutevel pasztoumlrizaacutelaacutesaacuteval sikeruumllt csoumlkkenteni
4411532 bp 3959 protein koacutedoloacute geacuten 2441 ismert funkcioacutejuacute
geacuten 606 ismeretlen funkcioacutejuacute Open reading frame (ORF)
hiaacutenyzik az M Bovis-ban (BCG)
Gram+ bakteacuterium
lassan szaporodoacute (6-20 oacutera osztoacutedaacutes) aerob paacutelca
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Figures above the bars are the numbers of pathogens
causing the majority of deaths from each disease
Dye Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2014
Top 10 causes of death from infectious diseases in 2010
A legtoumlbb aacuteldozatot szedő
fertőző betegseacutegek
AIDS
kanyaroacute
malaacuteria
tuumldőgyulladaacutes
tuberkuloacutezis
etc
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Fertőzoumltt esetek 100 000 lakosra szaacutemiacutetva
gt300
200ndash300
100ndash200
50ndash100
lt50
A TBC előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Public Health Action 2014
gt30100000gt20100000
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Global examples of emerging and re-emerging diseases
Fauci Nat Immunol2005
Fertőző betegseacutegek előfordulaacutesa a Foumlldoumln
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Tuberkuloacutezis - TBC
betegek frac34-ben a tuumldőt taacutemadja bdquoguumlmőkoacuterrdquo (tuberculum=guumlmő)
első fertőzeacutesre utaloacute jelek oacutekori Egyiptom
1700-as eacutevek ndash Anglia ndash jaacutervaacuteny
1700-as eacutevek veacutege ndash Magyarorszaacuteg a bdquonyomor betegseacutegerdquo
1882 Robert Koch neacutemet bakterioloacutegus azonosiacutetotta a TBC bacilusaacutet
Mycobacterium Tuberculosis1905 Nobel diacutej Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutes (1890)
1906 ndash Mycobacterium bovis bacillus-t tartalmazoacute
BCG vakcina (bacilus Calmette-Guerin) Mantoux-proacuteba (PPD)
A vakcina megaacutelliacutetotta a koacuterokozoacute terjedeacuteseacutet az 1980-as eacutevekre
A betegseacuteg kombinaacutelt antibiotikumos kezeleacutessel gyoacutegyiacutethatoacute rifampicin eacutes
isoniazid (6 -12 hoacutenap pirazinamid eacutes etambutol az 1-2 hoacutenapban)
17 milliaacuterd fertőzoumltt - 20 millioacute aktiacutev beteg eacutevente toumlbb mint 2 millioacute beteg belehal
9 millioacute uacutej beteg eacutevente (koumlzuumlluumlk 700ezer az AIDS beteg 200ezer belehal)
a megbetegedeacutesek 95 fejlődő orszaacutegokban alakul ki
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Mantoux teszt
szűrővizsgaacutelat PPD ndash MT Purified Protein Derivative
Pozitiacutev eredmeacuteny koraacutebbi veacutedőoltaacutes lappangoacuteaktiacutev TBC
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Pulmonaacuteris Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes szakaszai
M Tuberculosis fertőzeacutes - Th1 TNFα IFN-γ
- IL-12- IFN-γ-R defektus ndash betegseacuteg progresszioacute
- a fertőzoumlttek 90 -ban latens aacutellapot (LTBI)
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Kaufman
2001 Nat Rev Immun
Mycobacterium tuberculosis fertőzeacutes lehetseacuteges kimenetelei
Spontaacuten
gyoacutegyulaacutes
Akut TBC
Reaktivaacuteloacutedoacute
fertőzeacutes
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
KorbelMicrobes Infect2008
A veleszuumlletett immunvaacutelasz szerepe TBC-ben
- MTuberculosis kapcsoloacutedik
szolubilis eacutes membraacuten-koumltoumltt
Mf DC eacutes Neu receptorokhoz
- NF-kB aktivaacutecioacute citokin szekr
bull gyulladaacutesi citokin
bull kemokin
bull antimikrobiaacutelis molekula
(pl cathelicidin)
-IL-12 IL-18
NK aktivaacutelaacutes (citotox IFN-g )
-IFN-γ
Mf antimikrobiaacutelis hataacutes fokozaacutes
Fagoszoacutema eacutereacutes
-TNF-α
Mf aktivaacutecioacute granuloacutema keacutepzeacutes
- IL-12 (IL-18 IL-23 IL-27)
TH1 IFN- γ
TH17 eacutes γδ T IL-17 (Neu akt)
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Fagoszoacutema eacutereacutes folyamata M Tuberculosis fertőzeacutes soraacuten
Kaufman 2001 Nat Rev Immun
MT fertőzeacutes hataacutesa fagoszoacutema-endoszoacutema eacutereacutesre
bull MT-TACO
(tryptophane aspartate-
containing coat protein)
koumltődeacutes
bull Savas fagoszoacutema eacutereacutes
gaacutetlaacutesa
bull Lizoszoacutema fuacutezioacute gaacutetlaacutes
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
T sejt aktivaacutecioacute MT fertőzeacutesben
Mf fagoszoacutema
- MHCII koumltődeacutes
-Th stimulaacutecioacute
Bakt glikolipid
- Szeparaacutelt vezikulum ndash
- CD1
- transzfer bystender Mf
(peptid is)
- CD4+CD8+DN T-sejt
-MT peptidek Tc-t
aktivaacutelnak TAP-ER
mediaacutelt citoszolikus utak
nem tisztaacutezottak
Kaufman 2001
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
TBC ndash nem megfelelő immunvaacutelasz
IFN-γ IL-18 (IL-12-vel szinergikus funkcioacute) ndash nem noumlvelte a
veacutedettseacuteget
TB fertőzoumlttek ndash csoumlkkent Th1 vaacutelasz
fertőzoumlttek tuacutelnyomoacute reacuteszeacuteben fokozott IFN-γ szint
megnoumlvekedett T-sejt aktivitaacutes
fertőzoumlttek kis reacutesze bdquoanergiaacutesrdquo ndash negatiacutev tuberculin teszt ndash
T sejt csoumlkkent IL-2 IFN-γ fokozott IL-10 szekreacutecioacute
megvaacuteltozott Treg aktivitaacutes - FOXP3-T-sejt eltoloacutedaacutes
a fertőzeacutes korai szakaszaacuteban akadaacutelyoznaacute a Treg funkcioacute a
nornaacutelis Th1 vaacutelasz kialakulaacutesaacutet (~malaacuteria)
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Vakcinaacutecioacute
BCG vakcina a fejlődő orszaacutegokban egyenliacutető koumlzeli orszaacutegokban
hataacutestalan
pozitiacutev bőrteszt mycobakteriaacutelis antigeacutenekre
HIV fertőzeacutes fokozza a tuberkuloacutezis progresszioacutet
PPD antigeacutenre adott vaacutelasz Th2 tiacutepusuacute megnoumlvekedett IL-5 szint
Th2 vaacutelasz ndash feacutereg fertőzeacutesek
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Mieacutert hataacutestalan a BCG a fejlődő orszaacutegokban
bull Paralell parazita fertőzeacutes
kevert Th1Th2 vaacutelaszt
eredmeacutenyez
bull IL-4 IL-4β2 araacuteny vaacuteltozaacutes
latens fertőzoumlttekben protektiacutev
IL-4β2 ndash alternatiacutev splicing
2 exon hiaacuteny
kompetitiacutev agonista
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
Kaufman NRI 2001
Vakcinaacutecioacutes proacutebaacutelkozaacutesok
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe
A jelen
Keacutet gyoacutegyszernek ellenaacutelloacute TB toumlrzs alakult ki
- Multi-Drug Resistant TB (MDR-TB) a Rifampicinnek eacutes az Isoniazidnak
- Extensively Drug Resistant TB (XDR-TB) a leghateacutekonyabb gyoacutegyszereknek is
ellenaacutell
Az Egyesuumllt Aacutellamoktoacutel Kelet-Euroacutepaacuteig vilaacutegszerte terjed az XDR-TB
bakteacuteriumtoumlrzs
Deacutel-Afrikaacuteban veacutegzett kutataacutes felfedte hogy ott is megjelent az XDR-TB toumlrzs a
fertőzoumlttek kiveacutetel neacutelkuumll HIV+ voltak
Az XDR-TB rendkiacutevuumll progressziacutev HIV+ betegekben 25 napon beluumll halaacutelt okoz
Az XDR-TB afrikai megjeleneacutese azeacutert jelent komoly fenyegeteacutest mert a
kontinensen nagyon magas a HIV-fertőzoumlttek szaacutema akik kuumlloumlnoumlsen fogeacutekonyak
maacutes betegseacutegekre Az AIDS-betegek tuacutelnyomoacute reacutesze TBC fertőzeacutesbe hal bele Az
XDR-TB megjeleneacutese suacutelyosan veszeacutelyezteti az afrikai HIV-fertőzoumltteket ceacutelzoacute
kezeleacutesi programot ha a segiacutetseacutegeacutevel eacuteletben tartott AIDS-betegeket paacuter heacuteten
beluumll belehalnak a gyoacutegyszereknek ellenaacutelloacute tbc-fertőzeacutesbe