Fetal Alcohol syndrome

Friska Juliarty Koedoeboen

102008183

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida wacana

friskakoedoeboen@ymail.com

2014

Pendahuluan

Ketergantungan obat adalah adanya kebutuhan secara psikologis terhadap suatu obat dalam

jumlah yang makin lama makin bertambah besar untuk menghasilkan efek yang diharapkan. Pengertian

menurut WHO merupakan gabungan berbagai bentuk penyalahgunaan obat dan didefiniskan sebagai

suatu keadaan (psikis maupun fisik) yang terjadi karena interaksi suatu obat dengan organisme hidup. Hal

ini termasuk reaksi perilaku dan selalu terpaksa menggunakan obat secara periodik untuk mengalami

efek psikis dan mencegah efek yang tidak enak karena kehilangan obat tersebut.

Penyalahgunaan NAZA saat hamil dapat mempengaruhi perkembangan janin baik secara

langsung maupun tidak langsung. Pengaruh langsung dari obat melalui plasenta dapat menimbulkan efek

pada sel embrio, sedang pengaruh tidak langsung dengan mempengaruhi perfusi plasenta dan oksigenasi

janin.

Efek obat ditentukan oleh jenis obat, frekuensi pemakaian, efek aliran darah plasenta, efek

terhadap jaringan janin, dan waktu pemakaian dalam kehamilan. Disamping pengaruh buruk terhadap

kehamilan, juga meningkatkan biaya untuk penanganan bayi yang baru dilahirkan (fetal alcohol

syndrome). Selain itu akan menyebabkan timbul masalah, seperti penyakit menukar seksual termasuk

HIV, hepatitis virus B dan C, PNC yang terlambat atau tidak sama sekali, dan gizi buruk.1

1

Teratogenesis dan Mutagenensis

Teratogen adalah semua agen bahan kimia, virus, bahan di lingkungan, factor fisik, dan obat yang

bekerja selama perkembangan mudigah atau janin untuk menimbulkan perubahan fungsi atau bentuk

yang permanen.

Kriteria untuk bukti teratogenitas pada manusia:

1. Pemisahan kasus klinis secara cermat

2. Pajanan lingkungan yang jarang yang berkaitan dengan cacat

3. Bukti bhawa agen yang bersangkutan bekerja pada mudigah tau janin, langsung tak langsung

4. Pajanan ke bahan pada masa-masa kritis perkembangan prenatal terbukti

5. Kemungkinan keterkaitan Hrua logis secara biologis

6. Temuan-temuan yang konsisten oleh dua atau lebih studi epidemiologi berkualitas tinggi :

a. kontrol factor-faktor pengacau

b. jumlah memadai

c. ekslusi factor bias positif dan negative

d. studi prospektif, jika mungkin

e risiko relative tiga atau lebih

7. Teratogenitas pada hewan percobaan, khususnya primate

Teratogen cenderung bekerja dengan mengganggu proses-proses fisiologis spesifik, yang menyebabkan

kematian sel, perbahan jaringan, maka pajanan teratogenetik sering menimbulkan efek multiple.2

Mutagen

Mutasi dapat dihasilkan dengan beberapa cara. Kesalahan selama replikasi, perbaikan, atau

rekombinasi DNA dapat mengarah pada subsitusi, insersi, delesi, pasangan basa, sama seperti terjadinya

mutasi yang mempengaruhi rentangan DNA yang lebih panjang. Mutasi-mutasi yang dihasilkan oleh

kesalahan-kesalahan seperti itu disebut mutasi spontan. Sejumlah agen fisis dan kimiawi disebut mutagen,

berinteraksi dengan DNA sehingga menyebabkan mutasi. Pada tahun 1920’an, Herman Muller

menemukan bahwa jika lalat buah dikenakan sinar x, terjadi peningkatan frekuensi perubahan genetic.

Dengan metode ini, Muller mendapatkan mutan Drosophilla yang dapat ia gunakan untuk penelitian

genetic. Tetapi dia juga menemukan dampak yang mengkhawatir dari penemuannya: karena merupakan

mutagen, sinar xdan bentuk lain radiasi energy tinggi merupakan agen berbahaya bagi materi genetic

manusia, begitu juga organism-organisme laboratorium. Radiasi mutagenitik, suatu mutagen fisis,

meliputi sinar UV, yang dapat membentuk dimer timin yang menggangu dalam DNA.

2

Mutagen-mutagen kimiawi dibagi ke dalam beberapa ke dalam beberapa kategori. Basa-basa

analog adalah bahan-bahan kimiawi yang mirip seperti basa-basa analog adalah bahan kimiawi yang

mirip seperti basa basa DNA normal tetapi berpasangan dengan tidak tepat replikasi DNA. Mutagen-

mutagen kimiawi lain menggangu replikasi DNA yang benar dengan menyisipkan dirinya ke dalam DNA

dan menditorsi heliks ganda. Adanya mutagen lain yang menyebabkan perubahan kimiawi pada basa

yang mengubah sifat pasangan miliknya. 7

Gambaran klinis

Sindrom alcohol janin memiliki criteria spesifik. Criteria ini diperbarui oleh suatu gugus tugas

nasional dan centers for diseases control and prevention dan mencakup gambaran wajah dismorfik,

gangguan petumbuhan pra dan pascanatal, serta klainan susunan sraf pusat yang mungkin struktual,

neurologis, atau fungsional. Individu yang terkena mungkinmengalami cacat lahir mayor dan minor

terkait alcohol lain, termasuk anomaly jantung dan ginjal, masalah ortopedik dan kelainan mata dan

telinga. Gangguan spectrum alcohol janin adalah suatu istilah umum yang mencakup keseluruhan ragam

kerusakan alcohol prenatal yang mungkin tidak memenuhi criteria untuk sindrom alcohol janin dan

diperkirakan terjadi pada hampir 1 dari 100 ana k yang lahir di amerika serikat.

3

Table 1. Sindrom Alkohol Janin dan cacat lahir terkaot alcohol

Kriteria Diagnostik Sindrom Alkohol Janin-semua diperlukan

1.gambaran wajah dismorfik

a.fisura palpebra kecil

b.batas vermilion tipis

c.filtrum halus

2. gangguan pertumbuhan pra-dan/atau pascanatal

3. kelainan susunan saraf pusar

a. structural : ukuran kepala kurang dari persentil ke 10, kelaina otak signiikan pada pencitraan

b.neurologis

c.fungsional :deficit intelektual atau kognitif global, deficit fungsional pada paling sedikit tiga ranah

Cacat Lahir terkait alcohol

1.jantung: cacat sekat atrium atau ventrikel, kelainan pembuluh besar, cacat jantung konotrokus

2. tulang : sinostosis radiochular,cacat segmentasi,vertebra,kontraktur sendi,skoliosis

3. ginjal : ginjal hipoplastik, aplastik, atau displastik,ginjal tapal kuda,duplikasi ureter

4.mata:strabismus,ptosis,kelainan vascular retina,hipoplasia saraf optic

5.telinga : gangguan pendengaran konduktif atau neurosensorik

6.Minor: hipoplasia kuku,kinodaktil,pektuskarinatus atau ekskavatus.kamtodaktil,alur telapak tangan “stik hoki” kelainan refraksi, tenlinga”rel kereta”

Fetal Alkohol Sindrom

ALKOHOL

Alkohol yang dimaksudkan disini ialah etanol atau etil alkohol, telah lama dikenal masyarakat.

senyawa ini memiliki sifat mendepresi fungsi SSP. Alkohol mengganggu pengaturan eksitasi atau inhibisi

di otak, sehingga mengkonsumsi alkohol dapat mengakibatkan terjadinya disinhibi, ataksia,dan sedasi.

Alkohol adalah suatu bahan yang mempunyai efek farmakologik dan cenderung menimbulkan

ketergantungan serta dapat berinteraksi dengan obat lain. Peminum alkohol berat sering mendapatkan

kecelakaan, kehilangan prokduktivitas, terlibat kejahatan, mendapat gangguan kesehatan sampai terjadi

kematian.

4

Alkohol berefek pada berbagai sistem organ tubuh, termasuk saluran cerna, kardiovaskular,

sistem SSP. Perkembangan embrio dan fetus juga dipengaruhi oleh konsumsi alkhol.8

Alkohol mendepresi SSP seperti halnya anestetik. Karena efek depresinya pada pusat-pusat

hambatan maka didapat kesan adanya efek stimulasi SSP pada alkohol. Minum alkohol secara kronis,

secara langsung terkait dengan ganggiuan mental dan neurologis yang berat misalnya kerusakan otak,

kehilangan ingatan, gangguan tidur dan psikis. Selain itu defisiensi vitamin dan nutrisi akibat gangguan

saluran cerna dan fungsi hati, akan mengakibatkan berbagai gejala neuropsikiatrik yang biasa terdapat

pada peminum alkohol, mislnya ensefalopati werniche, psikosis korsakoff dan polineuritis dan

ensefalopati akibat defisiensi asamnikotinat.

Energi yang dihasilkan ± 7 Kcal/g. Tetapi menambah alkohol pada diet cukup nutrisi dan cukup

kalori seringkali menyebabkan penurunan berat badan. Hal ini juga berhubungan dengan efek toksik

alkohol/asetaldehid pada mitokondria sehingga afesiensi fosfolirasa teganggu.

Mekanisme kerja Sejak lama diduga bahwa efek depresan alkohol dan anastetik bedasarkan pelarutan

dalam membran lipid. Efek alkohol terdapat berbagai saraf berbeda karena tidak uniform distribusi

fosfolipid dan kolestrol di membran. Juga ada fakta aksperinmental yang menyongkong dugaan bahwa

mekanisme kerja alkohol di SSP serupa barbiturat.

Alkohol digunakan untuk berbagai keadaan oleh orang awam tetapi penggunaan yang sah diklinik

sedikit sekali. Alkohol digunakan sebagai pelarut obat. Berdasarkan sifatnya sebagai pelarut digunakan

pada keracunan toksikodendrol. Alkohol cepat menguap dan digunakan menurunkan suhu tubuh dengan

mengusapkannya pada kulit.

Efek buruk mengkonsumsi alkohol telah diketahui selama berabad-abad, akan tetapi

hubungannya degan anomaly janin baru diketahui pada tahun 1968. Jones and Smith (1973) merupakan

orang yang pertama kali memakai istilah sindroma alkohol janin (fetal alcohol syndrome) untuk

menggambarkan gejala yang berhubungan dengan pemakaian alkohol yang berat berupa: defisiensi

pertumbuhan pre dan postnatal, gangguan sistem saraf pusat yang berpengaruh terhadap kecerdasan dan

perilaku, muka yang khas ditandai dengan posisi telinga yang rendah dan tdak pararel, philtrum yang

penek dan datar, muka yang panjang, kepala kecil, hidung pendek, malformasi organ, terutama pada

jantung berupa defek septum. Dapat pula terjadi hipoplasia ginjal, divertikulum buli-buli, dan gangguan

traktus urogenitalis yang lain, serta deformitas anggota gerak.2

5

Pemeriksaan Fisik

Dari hasil pemeriksaan fisik yang ditemukan hypoplastic midface dengan epicantus, long and fat

philtrum, narrow upper lip vermillion, dan retardasi mental dengan gangguan perilaku.

Pemeriksaan Penunjang

Laboratorium Alkohol (etil atau etanol) serum atau plasma

Nilai-nilai rujukan

0,00 % Normal atau tidak alcohol

0,05% atau 50mg/dl tidak ada pengaruh alcohol yang berarti

0,05%-0,10% atau 50-100mg/dl ada pengaruh alcohol

O,10%-0,15% atau 100-150mg/dl menunjukan intoksikasi alcohol

0,25% atau 250 mg/dl intoksikasi alcohol berat

0,30% atau 300mg/dl koma

0,40% atau 400mg/dl fatal

Pemeriksaan etil alcohol (etanol) dalam darah, seringkali dilakukan karena alasan medis dan hukum. Di

beberapa Negara bagian, kadar alcohol lebih dari 0,1% atau 100mg/dl secara hukum dipertimbangkan

untuk pembuktian adanya intoksikasi alcohol. Etanol terdistribusi di fasa air plasma dan eritrosit, karena

kandungan air dalam eritrosit lebih rendah daripada plasma, maka konsentrasi etanol dalam plasma atau

serum adalah sekitar 12% lebih tinggi daripada darah lengkap yang diambil pada saat yang sama. Untuk

keseragaman , alcohol umumnya diukur dalam sampai darah lengkap, walaupun pengukuran juga dapat

dilakukan pada plasma atau serum.4

Ultrasonografi

Ultrasonografi pada akhir-akhor ini telah menjadi metode pencitraan pilihan untuk menegakkan

diagnosis dan membantu dalam pngelolaan cacat bawaan dbandingkan dengan metode pencitraan lainnya

karena selain aman, tidak invasive, cukup akurat, juga cukup sedrhana dibanding metode pencitraan

lainnya. Namun, akurasi pemeriksaannya masih sangat tergantung pada kemampuan resolusi alat serta

pengetahuan dan pengalaman opereter. 3

6

Patofisiologi

Mekanisme teratogenetik alcohol tidak diketahui tetapi mungkin berhubungan dengan

metabolism asetalhedid. Kadar asetaldehid yang tinggi dalam darah menyebabkan kelainan FAS pada

bayi. Pada tingkat selular metabolit ini menyebabkan kerusakan sintesis protein sehingga sel-sel

mengalami hambatan pertumbuhan. Kelainan ini termasuk kelainan pada perkembangan otak. Leiomone

dkk melaporkan gangguan pertumbuhan dan perkembangan janin yang disebabkan oleh ibu yang

mengalami ketergantungan alcohol, penelitian selanjutnya menemukan efek toksistas pada janin. Bayi

menderita sindroma ini akan tampak gelisah, hipotonia, tremor, dan menderita retardasi mental. Gejala

lain dapat terjadi hipoplasia N.optikus, visus jelek,tuli, dan terlambat berbicara. 2

Etanol menyebabkan diuresis dengan menghambat sekresi hormone antidiuretik dari hipofisis

posterior. Etanol juga menghambat sekresi oksitosin oleh hipofisis posterior dan karena itu pernah

digunakan untuk menghentikan kontraksi uteris (yang dipicu oleh oksitosin) pada partus premturus.

Etanol bedifusi bebas ke dalam cairan-cairan tubuh dan secara parsial diberiskan ke dalam urin dan

eksresi tubuh lain.4

Resiko terhadap pasien

Resiko maternal : meningkatkan tekanan darah, palpitasi, gangguan kepribadian

Resiko perinatal : fetal alcohol sindro tediri dari : ganguan pertumbuhan janin, gangguan kecerdasan dan

perilaku, hiperaktivitas, iritabilitas, kelainan otak, kelainan jantung, kelainan tulang belakang, anomaly

kraniofasial, muka yang khas (posisi telinga yang rendah, tidak pararel,muka panjang, kepala kecil, bibir

atas lebih tipis, tulang hidung pendek dan mendatar,mikrognatia, mikroflatamia/jaringan palpebra yang

pendek).2

Komplikasi

Mekanisme dasar terjadinya komplikasi yang menyebabkan efek buruk pada janin yang terpapar dengan

senyawa legal (alkohol, tembakau, amfetamin da benzodiazepine) maupun senyawa illegal

(narkotikapsikotoprika) selama kehamilan meliputi efe biologi a lingkungan serta interaksi antara

keduanya.

Menunjukan efek pemaparan senyawa terhadap sistem saearf yang sedang berkembang.

Menyebabkan persalinan kurang bulan dan gngguan pertumbuhan janin melalui mekanisme :

- Efek langsun pada pertumbuhan otak dan vasokonstriksi pada pembuluh darah uterus.

7

- Efek yang menyebabkan nafsu makan berkurang sehingga terjadi gangguan nutrisi, berat

badan sebelum hamil lebih rendah dan pertambahan berat badan selama hamil rendah.

- Kemampuanmerawat dir saat jehamilanyang tidak memadai. Hal ini merupakan karekteristik

mayoritas perempuan penggunaan obat terlarang.

Mempunyai kareteristik lebih mudah depresi, agresif, dan kurang dan kurang menghargai dirinya

sendiri.2

Efek terhadap perkembangan janin. Penentu suatu bahan kimia mempunyai kemampuan atau potensi

untuk terjadinya gangguan pertumbuhan janin sangat bergantung pada kepekaan spesies, tingkat

perkembangan spesies, dan dosis tertentu.

Kerusakan yang berat selama blastogenesis menyebakan kematian pada anin, kerusakan ringan dapat

sembuh sama sekali tanpa cacat karena sel-sel pada saat ini maish berdiferensiasi mampu beregeneasi

dalam umlah besar. Selama embryogenesis dalam jumlah besar. Selama embryogenesis kerusakan

bergantung pada tingkat organogenesis, arena aktu itu organ-organ dibentuk. Ada tingkat blastula

belum terjadi diferensiasi sehingga kerusakan tidak fatal bahkan masih ada kemungkinan untuk

restitusio dan integrum. Sebaliknya jika senyawa yang mungkin merugikan mencapai blastula yang

sedang berada dalam fase diferensiasi, maka dapat terjadi cacat. Jika diferensiasi organ selesa,

kerusakan tidak lagi menimbulkan cacat, melainkan gangguan pertumbuhan atau persalinan kurang

bulan.

Umunya komplikasi terberat yang terjadi adalah kelian congenital dan asfiksia janin maupun bayi

akibat ketergantungan obat dan NAZA. Asfiksia adalah keadaan yang ditandai dengan hipoksia dan

asidosi metabolic. Adanya asfiksia, sebagian besar akan menjdi kematian segera setelah lahir.

Asfiksia berat yang berlangsung lama berhubungan dengan peingkatan risiko disfungsi neurologic

lebih lanjut.

Dalamm penilaian asfiksia perinatal, semua criteria berikut harus diperhatikan :

Asidosis metabolic atau gabungan degan asifiksia respiratorik berat pada arteri umbilical (pH <

7,0)

Nilai APGAR selama lebih dari 5 menit tetap 0-3

Gejala sisa neurologic neonatal )misalnya kejang, koa, hipotoni)

Disfungsi sistem multiorgan (misalnya : kardiovaskular, gastrointestinal, hematologic, pulmonal,

atau renal).

8

Konseling genetic

Konseling genetik dapat didefinisikan sebagi suatu proses mempersiapkan seorang individu untuk

menghadapi kemungkinan mengalami dan atau meneruskan suatu penyakit yang diturunkan dan

bagaiman mencegah keadaan tersebut. Prinsipya dasarnya adalah bagi mereka yang meminta pertolongan

hendaknya diberikan informasi, bukan nasehat, yang dapat membuat mereka sanggup untuk membuat

keputusan sendiri (berdasarkan inormasi yang diberikan) tentang mempunyai anak di masa mendatang.

Secara universal telah disepakati bahwa konseling genetic sifatnya jangan memaksa dan tidak mencoba

mengarahkan pasien pada suatu tindakan khusus. Jika mungkin, seorang yang memberikan konseling

genetika hendaknya juga mencoba melakukan suatu pendekatan yang sifatnya bukan mengajukan

pendapat.

Sebagian besar konseling genetika dapat dilakukan oleh para dokter umum dan para dokter anak.

Pasien-pasien dengan masalah-masalah yang relative kompleks dapat dirujuk ke klinik genetic khusus

yang ada di hampir semua rumah sakit besar dan pusat-pusat pendidikan. Pusat-pusat ini bertanggung

jawab untuk beberapa tugas termasuk pemeliharaan registrasi keluarga-keluarga yang individu-individu

mungkin berisiko mengalami atau meneruskan suatu penyakit genetic. Peranan registrasi genetic ini

adalah untuk menyakinkan bahwa selalu ada cara yang cepat untuk melakukan komunikasi dua arah

sehingga anggota-anggota keluarga-keluarga ini dapat mencari informasi sesingkat mungkin dan

sebaliknya sewaktu-waktu dapat diperingatkan tentang perkembangan-perkembangan baru dengan

penemuan-penemuan teknis.5

Penatalakasanaan

Bayi

Penatalaksanaan bayi –bayi ini mungkin sukar , karena tidak adanya terapi yang spesifik. Di

samping mengantuk, bayi dapat tetap hipotoni dan tremor, dan prognosisnya jelek. Konsultasi mengenai

kekambuhan (rekurensi) penting dilakukan.6

Ibu

Barbiturat selama beberapa saat telah digunakan secara ekstensif sebagai hipnotik dan sedatif.

Namun sekarang kecuali untuk beberapa penggunaan yang spesifik, barbiturat telah banyak digantikan

oleh benzodiazepin yang lebih aman.

9

Efek utama barbiturat ialah depresi SSP. Semua tingkat depresi dapat dicapai, mulai dari sedasi,

hipnosis, berbagai tingkat anestesia, koma, sampai dengan mati. Efek hipnotik barbiturat dapat dicapai

dalam waktu 20-60 menit dengan dosis hipnotik. Tidurnya menyerupai tidur fisiologis, tidak disertai

mimpi yang mengganggu. Barbiturat sedikit menyebabkan sikap masa bodoh terhadap rangsangan luar.

Barbiturat secara oral diabsorpsi cepat dan sempurna. Bentuk garam natrium lebih cepat

diabsorpsi dari bentuk asamnya. Barbiturat yang mudah laut dalam lemak,misalnya tiopental dan

metoheksital, setelah pemberian secara IV, akan timbun di jaringan lemak dan otot. Hal ini akan

menyebabkan penurunan kadarnya dalam plasma dan otak secara cepat. Barbiturat yang kurang lipofiik,

misalnya aprobarbital dan fenobarbital, dimetabolisme hampir sempurna di dalam hati sebelum

diekskresikan lewat ginjal.

Efek samping hangover, gejala ini merupakan residu depresi SSP setelah efek hipnotik berakhir.

Efek residu mungkin berupa vertigo, mual, atau diare. Kadang-kadang timbul kelainan emosional.

Alergi. Reaksi alergi terutama terjadi pada individu alergik.segala bentuk hipersentivitas dapat timbul,

terutama dermatosis. Jarang terjadi dermatosis eksfoliativa yang beakhir fatal pada penggunaan

fenobarbital, kadang-kadang diseratai demam, delirum dan kerusakan degeneratif hati.

Rasa nyeri. Barbiturat sesekali menimbulkan mialgia, neuralgia, artrargia, terutama pada penderita

psikoneurotik yang menderita insomnia. Bila diberikan pada keadaan nyeri, dapat menyababkan gelisah,

eksitasi dan bahkan delirium.

Mekanisme kerja Barbiturat bekarja pada seluruh SSP, walaupun pada setiap tempat tidak sama

kuatnya. Dosis nonanestesi terutama menekan respons pasca sinaps. Penghambatan hanya terjadi pada

sinaps GABA-nergik. Walaupun demikian efek yang terjadi mungkin tidak semuanya melalui GABA

sebagai mediator. Kapasitas barbiturat membantu keraja GABA sebagian menyerupai kerja

benzodiazepin, namun pada dosis yang lebih tinggi bersifat sebagai agonis GABA-nergik,sehingga pada

dosis tinggi barbiturat dapat menimbulkan depresi SSP yang berat.

Indikasi penggunaan babiturat sebagai hipnotik-sedatif telah menurun secara nyata

karena efek terhadap SSP kurang spesifik, barbiturat memiliki indeks terapi yang lebih rendah

dibandingkan terhadap benzodiazepin, kecenderungan disalahgunakan lebih besar, dan banyak

terjadi interaksi obat. Barbiturat masih digunakan pada terapi darurat terhadap kejang, seperti

pada tetanus, eklamsia, status epilepsi, pendarahan serebral dan keracunan konvulsan.

10

Terapinya adalah pemberian barbiturate jangka pendek untuk mengontrol gejala. Alcohol juga

dapat berdampak pada defisiensi makanan, sehingga wanita hamil yang peminum perlu perhatikan asupan

nutrisi dan suplementasi vitamin. Wanita peminum alcohol yang berat juga akan mengalami gangguan

enzim hati sehingga harus dilakukan pemeriksaan fungsi hati. 1

11

Daftar pustaka

1. Obstretri Williams,F.Gary Cunningham;alih bahasa,Bram U.Ed23,Jakarta:EGC,2012

2. Ilmu kebidanan Sarwono Prawirohardjo/editor ketua, Abdul Bari Saifudin,editor,Triajiatmo

Rachimhadhi,Gulardi H.Wiknjosastro,-Ed.4,Cet 3-Jakarta: PT Bina Pustaka,2010

3. UltraSonoGrafi Obstretri dan Ginekologi,Adhi Pribadi, Johanes C Mose, Firman

F.wirakusumah,Jakarta,2011

4. Tinjauan Klinis hasil laboratorium. Ronald A. Sacher, Richad A,Mcpherson. Ed 11, Jakarta:

EGC 2004

5. Dasar-dasar Pediatri. David Hull, Derek I Jhonson. ED 3, Jakarta:EGC 2008

6. Ilmu Kesehatan anak Nelson, Berhman,Kliegman,Arvin.Ed 15, Jakarta:EGC

7. Biology Jl.1.Campbell,Reece,Mitchell.Ed 5, Jakarta :2000

12