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女性のライフスパンとてんかん診療葉酸含む食育

金澤 恭子脳神経内科

てんかん診療支援コーディネーター研修会2020.12.19

日本神経学会. てんかん診療ガイドライン2018. 医学書院 2018, 東京

てんかん診療ガイドライン2018

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てんかん診療ガイドライン2018

(https://www.neurology-jp.org/guidelinem/tenkan_2018.html)

本日の内容

1. 月経

2. 避妊

3. 妊娠

4. 分娩・出産後

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発作頻度が月経周期に関連する患者は多い

仮説エストロゲン：発作を起きやすくするプロゲステロン:発作を起きにくくする

• 月経前には、プロゲステロンが急に減少するため発作が起きやすい• 排卵前後は、プロゲステロンに比してエストロゲンが圧倒的に体内で

多くなるため発作が起きやすい

正確なメカニズムは明らかでない (Reddy et al, 2001)

排卵 月経月経

• どの発作型、てんかん症候群でも起こりうる

• 焦点てんかん ＞ 全般てんかん

• 左側頭葉てんかん ＞ 右側頭葉てんかん多焦点性てんかん側頭葉外に焦点のあるてんかん

月経周期に関連した発作の群発

(Herzog, 2008, Foldvary-Schaefer et al, 2003, Herzog et al, 1997, Reddy, 2009, El-Khayat et al, 2008, Morrell et al, 1998, Marques-Assis, 1981, Herzog et al, 2011, Kalinin et al, 2007, Quigg et al, 2009)

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発作を起きにくくするにはどうすればよいか

ホルモンを投与：

• プロゲステロン： 月経15-28日目に、100-200mg/day25人中23人の患者で54-68%発作減過沈静の副作用不正性器出血や乳房痛の可能性も

• その他のホルモン療法： GnRHが有効との報告ありのぼせの副作用

(Herzog, 1995, Bauer et al, 1992)

ホルモン以外の方法：

• AZA： 40%発作減。15%で無効。

• CLB： 18人中14人で発作減過沈静、抑うつの副作用

• LTG： 66%で発作減(22%は発作消失)発疹の副作用

発作を最小限に抑える決め手は無いが、月経前に明らかに発作が増える場合は、これらの薬剤を付加的に投与してみてもよいかも

(Lim et al, 2001, Feely et al, 1982, Gilad et al, 2008, 重藤, 2011)

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月経：まとめ

• 月経前：プロゲステロンが急に減少するため、発作が起きやすい

• 排卵前後：プロゲステロンに比してエストロゲンが

体内で多くなるため、発作が起きやすい

• プロゲステロン、GnRHが効果的な場合がある

• AZA、CLB、LTGが効果的な場合がある

本日の内容

1. 月経

2. 避妊

3. 妊娠

4. 分娩・出産後

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• ホルモン製剤

➢ ピル➢ 避妊パッチ➢ 避妊リング

避妊法について産婦人科専門医の指導を受ける

• 長期作用型可逆的避妊法(LARC; long-acting reversible contraception)

→非常に効果的薬剤相互作用をほぼ回避

➢ 子宮内避妊器具(IUD)➢ インプラント

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• 経口避妊薬の避妊失敗率 0.7/100 woman-years→酵素誘導作用のあるAED内服 → 3.1↑/100 woman-years

• 酵素誘導作用のあるAEDとピル、避妊パッチ、避妊リングの併用を避ける→抗てんかん薬の変更

避妊法の変更

抗てんかん薬の内服で経口避妊薬の効果が減弱

(Morrell et al, 2000, Delgado-Escueta et al, 1992, Coulam et al, 1979, Zupanc, 2006)

• VGB: 酵素誘導作用なしethinyl estradiolの濃度↓

(ACOG Committee on Practice Bulletins-Gynecology, 2006)

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避妊：まとめ

• AEDと各種避妊法との関係について説明

• 長期作用型可逆的避妊法(LARC)は薬剤相互作用を回避

• 酵素誘導作用のあるAEDとピル、避妊パッチ、避妊リングの

併用を避ける

本日の内容

1. 月経

2. 避妊

3. 妊娠

4. 分娩・出産後

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(てんかん診療ガイドライン2018)

妊娠前の対応のポイント

①カウンセリング

• てんかん患者の出産と妊娠の基礎知識➢ 全身けいれん（全般性強直間代発作）を予防➢ 転倒、外傷を防ぐ➢ 妊娠中におけるてんかん発作の頻度： 上昇 25%

不変 50%低下 25%

(てんかん診療ガイドライン2018)

• 生活、服薬指導

• 計画的な妊娠・出産 ← 妊娠6ヵ月前までにAEDの選択・用量調節胎児の器官形成に重要な時期： ～10週

• 家族の協力の重要性

• 必要に応じ心理面での専門的サポート

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② AED

• 長期間発作のない患者 → 妊娠前のAED中止を検討

• 発作再発のリスク ← てんかん症候群により異なる

• 整理、減量の検討 → 発作型に合った薬剤原則として単剤投与必要最低限の投与量

• 催奇形性や認知機能障害の少ないAEDを選択

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• 組み合わせを避けるべき組み合わせ： CBZ+VPAPB+PHT+PRM

• VPAの投与は避ける→投与が必要な場合: 徐放剤を使用

600 mg/日以下を目指す

③ 検査

• AFP測定• 葉酸測定

④その他

• 葉酸の補充（0.4 mg/日程度）• 産婦人科、小児科との連携

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妊娠中の対応のポイント

①AED

• 妊娠期間中のAEDの血中濃度の変動に注意

• 服薬が規則的にもかかわらず発作が悪化したときにのみ増量を検討

• 体重増加も考慮

②検査

• 妊娠16週：AFP測定• 妊娠18週：超音波検査による胎児モニタリング

• 葉酸測定

妊娠中の血中濃度変化

(Tomson et al, 2019)

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女性のてんかん患者は、妊娠中の合併症が多いか

• てんかん患者の自然流産、早産、周産期の高血圧、産後出血の合併症のリスクや、帝王切開を要した比率は若干高い

• 集中治療が必要となる頻度はてんかん以外の症例と差がない

• 発作時の転倒による外傷、頭蓋内出血、静脈血栓症、静脈洞血栓症、虚血性脳卒中等の母体の合併症の頻度も低い

妊娠中に初めて発作が起こったら？

• 診断、治療 → 妊娠していない場合と同様

• 診断： 妊娠関連合併症を考慮子癇脳静脈血栓症

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• AED: 胎児への影響を考え選択

LEV: 安全性高い最初から治療用量で開始可スペクトラムが広い（複数の発作型に効果あり）

CBZ: 妊娠13週以降焦点起始発作

妊娠：まとめ

• 妊娠前にカウンセリングを行い、計画的な妊娠・出産を勧める

• AEDの整理、減量、中止を検討

• VPAの投与を避ける

• 葉酸の補充（0.4 mg/日程度）

• 妊娠中は、服薬が規則的にもかかわらず

発作が悪化したときにのみAEDの増量を検討

• 妊娠16週でAFP測定

• 妊娠18週で超音波検査による胎児モニタリング

• 葉酸測定

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本日の内容

1. 月経

2. 避妊

3. 妊娠

4. 分娩・出産後

自然分娩は可能か？

• 分娩方法は産科的な適応により選択される

• 正常経膣分娩 ≧ 90%

• 併存症状によっては必要に応じ帝王切開もありうる

• 出産時まで規則的な服薬を続けるよう指導

• 周産期は発作頻度が増加するリスクがある

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分娩中の発作にはどのように対処するのか？

• 分娩中は抗てんかん薬を規則的に内服させる

• 吸引分娩は避ける

• 分娩中にけいれん発作が起きた場合、一般的な発作への治療法で対応可能

• 必要なら速やかにベンゾジアゼピン系薬剤を経静脈投与

• 新生児に離脱発作が生じることがあるので注意

出産後

• AEDの調整： 出産後の血中濃度の変動排泄経路を考慮

• 抗てんかん薬を内服していても一般に授乳は可能

• 睡眠不足は発作のリスクを上げる

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各AEDの母乳移行率

母乳移行率 = 母乳中のAED濃度/母体血中AED濃度

LEV 1.0-3.09

CZP 1.0-3.0

ESM 0.86-1.36

GBP 0.7-1.3

TPM 0.67-1.1

ZNS 0.41-0.93

LTG 0.61 (0.5-0.77)

PRM 0.72

OXC 0.5-0.65

DZP 0.5

PB 0.36-0.46

CBZ 0.36-0.41

CLB 0.13-0.36

PHT 0.06-0.19

VPA 0.01-0.1

各AEDの胎盤通過率/児のAED半減期

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分娩・出産後：まとめ

• 分娩方法は産科的な適応により選択される

• ほとんどのてんかん患者は正常経膣分娩

• 周産期は発作頻度が増加するリスクがある

• 分娩中は抗てんかん薬を規則的に内服させる

• 分娩中にけいれん発作が起きた場合、

一般的な発作への治療法で対応可能

• 必要なら速やかにベンゾジアゼピン系薬剤を経静脈投与

• 新生児に離脱発作が生じることがあるので注意

• AED服用中の授乳は可能

結語

• 月経前：プロゲステロンが急に減少するため、発作が起きやすい

• 排卵前後：プロゲステロンに比してエストロゲンが

体内で多くなるため、発作が起きやすい

• 酵素誘導作用のあるAEDとピル、避妊パッチ、避妊リングの

併用を避ける

• 妊娠前にカウンセリングを行い、計画的な妊娠・出産を勧める

• VPAの投与を避ける

• 葉酸の補充（0.4 mg/日程度）

• AED服用中の授乳は可能

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AED, 抗てんかん薬AFP, αフェトプロテインAZA, アセタゾラミドCBZ, カルバマゼピンCLB, クロバザムCZP, クロナゼパムDZP, ジアゼパムESM, エトスクシミドGBP, ガバペンチン

略語一覧

GnRH,性腺刺激ホルモン放出ホルモンLEV, レベチラセタムLTG, ラモトリギンOXC, オクスカルバマゼピンPB, フェノバルビタールPHT, フェニトインPRM, プリミドンTPM, トピラマートVGB, ビガバトリン

VPA, バルプロ酸ZNS, ゾニサミド

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第13章 てんかんと女性. In. てんかん診療ガイドライン2018(日本神経学会 監, 「てんかん診療ガイドライン」作成委員会 編). 医学書院, 133-143, 2018

Reddy DS. The role of neurosteroids in the pathophysiology and treatment of catamenial epilepsy. Epilepsy Research. 2009; 85: 1-30

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