დენდრიტულ უჯრედებზე...

ნონა ჯანიკაშვილი თბილისის სახელმწიფო სამედიცინო უნივერსიტეტის ასოცირებული პროფესორი

საფრანგეთის ბურგუნდიის უნივერსიტეტის აფილირებული მეცნიერი

დენდრიტულ უჯრედებზე დაფუძნებული ვაქცინები

დენდრიტულ უჯრედებზე დაფუძნებული ვაქცინები

თერაპიული მიზნით პაციენტში უჯრედების შეყვანა

დონორიდან რეციპიენტში ტრანსფუზია

Ex vivo შექმნილი/დამუშავებული უჯრედების ინექცია პაციენტში

ვის მოაფიქრდა?

უჯრედული თერაპია


ჩარლს-ედვარდ ბრაუნ-სექვარდმა 1889 წლის 1 ივნისს

გამოაქვეყნა პირველი ცნობა „სიცოცხლის ელექსირის“ შესახებ

იგი ამტკიცებდა, რომ ძაღლების და ზღვის გოჭების სათესლის

ექსტრაქტის ინექციებმა მას გაუუმჯობესა ფიზიკური და გონებრივი შესაძლებლობები

ძალიან მალე ქიმიკოსებმა დაიწყეს „სიცოცხლის ელექსირის“,

როგორც დაბერების და მასთან ასოცირებული მრავალი

დაავადების სამკურნალო საშუალების წარმოება

საბოლოოდ ეს პლაცებოს ეფექტად ჩაითვალა



პოლ ნიჰანსი ითვლება ცოცხალი უჯრედების თერაპიის

ფუძემდებლად

იგი სამკურნალო უჯრედებს გამოყოფდა ძროხის და ცხვრის

ემბრიონებიდან

მან პირველმა გამოიყენა ჰიპოთალამუსიდან და ჰიპოფიზიდან

მიღებული სამკურნალო ცერებრალური უჯრედები.

მოგვიანებით კი იყენებდა ღვიძლის, პანკრეასის, თირკმლის,

თიმუსისა და ელენთის უჯრედებსაც

დაიწყო უჯრედულ თერაპიაზე საუკუნოვანი მუშაობა...


დღეს მსოფლიოს წამყვან სამეცნიერო კვლევით ცენტრებში

ინტენსიური მუშაობა მიმდინარეობს ახალი და გაუმჯობესებული

უჯრედული თერაპიების შესაქმნელად

ეს ერთ-ერთი წამყვანი მიმართულებაა ტრანსლაციურ ბიოსამედიცინო

კვლევებში

ზოგიერთი ახალი თერაპიული უჯრედები პრე-კლინიკური კვლევების

ეტაპზეა, ზოგიც - კლინიკურ გამოცდას გადის

უჯრედული თერაპიების დანერგვა მიმდინარეობს სიმსივნეების

მკურნალობაში, ანთებითი პროცესების რეგულაციაში,

ტრანსპლანტაციაში...


დღეს მსოფლიოს წამყვან სამეცნიერო კვლევით ცენტრებში

ინტენსიური მუშაობა მიმდინარეობს ახალი და გაუმჯობესებული

უჯრედული თერაპიების შესაქმნელად

ეს ერთ-ერთი წამყვანი მიმართულებაა ტრანსლაციურ ბიოსამედიცინო

კვლევებში

ზოგიერთი ახალი თერაპიული უჯრედები პრე-კლინიკური კვლევების

ეტაპზეა, ზოგიც - კლინიკურ გამოცდას გადის

უჯრედული თერაპიების დანერგვა მიმდინარეობს სიმსივნეების

მკურნალობაში, ანთებითი პროცესების რეგულაციაში,

ტრანსპლანტაციაში...

ნუ გავიგებთ ხვალ, რა ხდება დღეს!


Steinman's discovery of dendritic cells in 1973 led to the first therapeutic cancer

vaccine

Ralph Steinman

The winner of the 2011 Nobel prize in medicine for DC

discovery

Steinman made himself into an extraordinary human lab experiment, testing a

series of unproven therapies, since he has been diagnosed with pancreatic

cancer

Steinman died on Friday, September 30, 2011

“Human clinical investigation is the highest form of research, it is critical to

engage in it”

დენდრიტული უჯრედები

იმუნოთერაპია

დიფერენცირდება ჰემატოპოეტური უჯრედებიდან

ჰეტეროგენული პოპულაციაა თითქმის ყველა ქსოვლიში წარმოდგენილია სხვადასხვა სუბპოპულაციების სახით

მთავარი ანტიგენწარმდგენი უჯრედებია

ცენტრალურ როლს ასრულებს იმუნურ პასუხში

ტოლერანტობა აქტივაცია

პათოლოგიურ მდგომარეობაში

თერაპიული საშუალება

თერაპიის სამიზნე

იმუნოსუპრესორული გარემო

პრო-ანთებითი გარემო

დენდრიტული უჯრედები

DC

NK

Macrophages

CD4+ T

CD8+ T

ლიმფური კვანძი

ანტი-სიმსივნური იმუნური პასუხი

The Three Es of Cancer Immunoediting

Annual Review of Immunology

Vol. 22: 329-360 (Volume publication date April 2004)

First posted online on October 15, 2003

DOI: 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104803

Gavin P. Dunn,1 Lloyd J. Old,2 and Robert D. Schreiber1

სამი E-ს თეორია

სიმსივნის იმუნური ზედამხედველობა

ჩართულია ბუნებრივი და ადაპტაციური იმუნური პასუხი

სიმსივნის წინააღმდეგ.

NK, CTL, მაკროფაგები კლავენ

სიმსივნურ უჯრედებს.

ვითარდება სპეციფიკური

იმუნური პასუხი სიმსივნური

ანტიგენების წინააღმდეგ.

ყალიბდება იმუნური მეხსიერება.

სიმსივნური უჯრედები,

რომლებიც გაუძვრებიან

ელიმინაციას აქვთ

არაიმუნოგენური ფენოტიპი ,

განიცდიან გენეტიკური და ეპიგენეტიკური ცვლილებებს

და მრავლდებიან

არაიმუნოგენური

სიმსივნური უჯრედები,

უჯრედ-უჯრედული და ხსნადი ფაქტორების

მოქმედებით თრგუნავენ

იმუნურ პასუხს და იმუნური

დეტექციის ხარისხს.

სიმსივნე იზრდება


იმუნოგენურობის დაქვეითება ნეოანტიგენების ექსპრესიის დაქვეითება, მასკირება MHC I მოლეკულების დაქვეითება სუპრესორული მოლეკულების ექსპრესია და პროდუქცია ნეოანგიოგენეზი, ვასკულარიზაცია

მომწიფების შეფერხება MHC მოლეკულების დაქვეითება თანამასტიმულირებელი (B7) მოლეკულების

დაქვეითება იმუნოსუპრესორული მიელოიდური

უჯრედების ინდუქცია

ინჰიბირება ანერგია აპოპტოზი Treg-ების ინდუქცია

სიმსივნის იმუნოსუპრესია

სიმსივნური უჯრედები

მოუმწიფებელი DC

ტოლეროგენული DC

მომწიფებული DC

მომწიფება

TGF-β

IL-10

VEGF

Arginase/IDO PD-L1 IL-10/TGF-β

ინჰიბირება ანერგია აპოპტოზი Treg-ების ინდუქცია

აქტივაცია

პროლიფერაცია

T Treg

DC ვაქცინა

დენდრიტული უჯრედების (DC) ვაქცინები

პროფესიონალური ანტიგენ-წარმდგენი უჯრედებია

უზრუნველყოფს იმუნური პასუხის ინიციაციას

წარმოადგენს ინდუქტორს და მესენჯერს


ლეიკოციტები

მონოციტები

+ GM-CSF + IL-4


სიმსივნური პეპტიდებით

დატვირთვა

ჩაფერონებით აქტივაცია

B7 ტრასფექცია

TLR ლიგანდებით


ციტოკინებით





+ GM-CSF + IL-4











~25 წელია კლინიკურ ცდებში

შეზღუდული ეფექტურობით



+ GM-CSF + IL-4


სიმსივნის მკვლელი DC

+ LPS










~25 წელია კლინიკურ ცდებში

შეზღუდული ეფექტურობით

Team of Immunoregulation and Immunopathology

INSERM U1098 University of Burgundy

DIJON, FRANCE

Department of Pediatrics Hematology/Oncology Section

University of Arizona Tucson, AZ, USA

მკვლელი დენდრიტული უჯრედები (KDC)

GM-CSF IL-4

PBMC

CD14+ positive selection

Dendritic cells

Day 5-7

Tumor cells

+/- activator

CD1a+ CD14- CD56- CD16- CD3-

KDC - მიღება

Via

ble

tum

or

cells

(%

)

120

100

80

60

40

20

0

Me

diu

m

Co

ntr

ol

LP

S

Fla

ge

llin

Ga

rdiq

uim

od

Po

ly I

:C

Cp

G

Pa

mC

ys

3S

K4

*

**

LPS იწვევს DC ციტოტოქსიურ აქტივობას

თაგვი

ვირთაგვა

ადამიანი

KDC - აქტივაცია

100

80

60

40

20

0

120

Via

ble

tum

or

cells

(%

)

0 1 10-1 10-2 10-3 10-4

[LPS] (µg/ml)

Via

ble

tu

mo

r ce

lls (

%)

12

0 10

0 80

60

40

20

0 Control 5µg/ml 1µg/m

[LPS]

24h 48h 72h

LPS 10ng/ml

LPS

120

100

80

60

40

20

0

Control

LPS 1µg/ml

LPS 0,1µg/ml

+ - - +

24h 48h Pret.

Via

ble

tu

mo

r ce

lls (

%)

Via

ble

tum

or

cells

(%

)

100

80

60

40

20

0

120

0,5:1 1:1 2,5:1 5:1 10:1

Ratio Effector:Target

KDC - ციტოტოქსიური ფუნქცია

140

100

80

60

40

20

0

120 V

iable

ce

lls (

%)

HT

29

MC

F7

HeLa

HC

T116

SW

480

B16F

10

Em

b. ce

lls

A7R

5

DC DC+LPS

*

* * *

*

**

**

**

LPS აქტივირებული DC კლავს სიმსივნურ უჯრედებს


An

ex

in V

PI

T T+DC T+DC+LPS

KDC არ კლავს T ლიმფოციტებს


სიმსივნის მქონე პაციენტებიდან მიღებულ KDC-ს აქვს

მომწიფებული ფენოტიპი

Eve

nts

MFI

CD40 CD80 CD83 CD86 HLA-DR

10 პაციენტი სიმსივნის მეოთხე სტადიით

KDC ფენოტიპი

KDC ფუნქცია

სიმსივნის მქონე პაციენტებიდან მიღებული KDC

120

100

80

60

40

20

0

Via

ble

tu

mo

r ce

lls (

%)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Cancer patients

Medium DC DC+LPS

* *

*

* *

*

* *

*

*


სიმსივნის მქონე პაციენტებიდან მიღებულ KDC-ს აქვს

ციტოტოქსიური აქტივობა

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Cancer patients Healthy donors

Via

ble

tu

mo

r ce

lls (

%)

NS


სიმსივნის მქონე პაციენტებიდან და ჯანმრთელი დონორებიდან მიღებულ მიღებულ KDC-ს აქვს ერთნაირი ციტოტოქსიური აქტივობა

120

100

80

60

40

20

0

Via

ble

tum

or

cells

(%

)

Control Transwell

Medium DC DC+LPS

KDC-ის ციტოტოქსიური აქტივობა დამოკიდებულია უჯრედ-უჯრედულ კონტაქტზე

KDC - ციტოტოქსიურობის მექანიზმი

KDC არ არის დამოკიდებული TNFα-ზე, TRAIL-ზე და FasL-ზე

KDC არ წარმოქმნის TRAIL და FasL

TNFα-ბლოკირება არ აფერხებს KDC-ით სიმსივნეების კვლას

KDC კლავს TNFα- TRAIL- ან FasL-რეზისტენტულ სიმსივნეებს

TNFα ? TRAIL? FasL?


2,1% 4,3%

1%

3,3% 10,8%

1,3%

3,2% 5,3%

2,2% 6,9%

23,2% 8,8%

PI

An

ne

xin

V

Medium LPS DC DC+LPS

KDC იწვევს სიმსივნური უჯრედების ნეკროზს

120

100

80

60

40

20

0

Via

ble

tum

or

cells

(%

)

Medium LPS DC DC

+LPS

DC+LPS

+zVAD

NS


NO / Peroxynitrites ?

Fraszczak J. et al., J Immunol 2010

Nicolas A. et al., J Immunol 2007

Serbina NV. et al., Immunity 2003

Shimamura H. et al., J Immunother 2002


0

5

10

15

20

DC (d5) DC (d7)

CMH alone CMH + DC

CMH + DC + LPS

**

*

**

*

CP

ra

dic

al (A

U)

CMH (1-hydroxy-3-methoxycarbonyl

-2,2,5,5-tetramethylpyrrolidine)

Peroxynitrites

CP radical

ESR spectroscopy

KDC ჭარბად გამოყოფს პეროქსინიტრიტს


120

100

80

60

40

20

0

Via

ble

tum

or

cells

(%

)

HT29 HeLa HCT116 SW480

DC+LPS DC+LPS+FeTPPS

*

* *

* 140

160

Via

ble

tum

or

cells

(%

)

120

100

80

60

40

20

0

Medium LPS LPS+FeTPPS

Control DC healthy DC cancer


KDC-ის მიერ სიმსივნური უჯრედების კვლაში მონაწილეობს პეროქსინიტრიტი

Peroxynitrites

Tumor cells

Killer DC (KDC)

LPS


Peroxynitrites

Tumor cells

Killer DC (KDC)

LPS

KDC – ფუნქცირებს როგორც კლასიკური APC?

შთანთქავს სიმსივნური უჯრედების ფრაგმენტებს?

წარადგენს სიმსივნურ ანტიგენს?

იწვევს სიმსივნესპეციფიურ T ლიმფოციტებს?

DC DC+LPS

GF

P-F

ITC

CD11c GFP+ სიმსივნური უჯრედები

KDC შთანთქავს მოკლული სიმსივნის უჯრედების ფრაგმენტებს

KDC - სიმსივნის ანტიგენების შთანთქმა

Cell Trace+ T cells Day 7-12

KDC - T ლიმფოციტების პროლიფერაცია

Cell Trace Violet

Channels (V 440/40-A)0 50 100 150 200 250

Nu

mb

er

05

01

00

15

02

00

ModFitLT V3.0(Win32)

Proliferation Wizard Basic Model

File: 12042011_Ly stim.fcsDate acquired: 12-APR-2011Date analyzed: 12-Apr-2011

Parent: 25.42 % at 189.00

Generation 2: 1.60 % at 169.81Generation 3: 20.55 % at 150.62Generation 4: 32.33 % at 131.43Generation 5: 19.41 % at 112.24Generation 6: 0.00 % at 93.05Generation 7: 0.59 % at 73.86Generation 8: 0.00 % at 54.67Generation 9: 0.09 % at 35.48Generation 10: 0.00 % at 16.29

Proliferation Index: 2.73Nonproliferative Fraction: 0.69Division Error Index: 1.00Spacing of generations: 19.19

For cells at generation >= 3:Upper Generation P.I.: 7.02Precursor Frequency: 0.283991

Number of Cells Analyzed: 15072Reduced Chi-Square: 4.044

ParentGeneration 2Generation 3Generation 4Generation 5Generation 6Generation 7Generation 8Generation 9Generation 10

FSC-A0 30 60 90 120

SS

C-A

030

60

90

120

R1

B 780/60-A0 30 60 90 120

SS

C-A

030

60

90

120

R2

Channels (V 440/40-A)0 50 100 150 200 250

Nu

mb

er

06

01

20

18

02

40



File: 12042011_DC.fcsDate acquired: 12-APR-2011Date analyzed: 12-Apr-2011

Parent: 16.83 % at 189.00






FSC-A0 30 60 90 120

SS

C-A

030

60

90

120

R1

B 780/60-A0 30 60 90 120

SS

C-A

030

60

90

120

R2

Channels (V 440/40-A)0 50 100 150 200 250

Nu

mb

er

08

01

60

24

03

20



File: 12042011_DC LPS.fcsDate acquired: 12-APR-2011Date analyzed: 12-Apr-2011

Parent: 3.55 % at 189.00






FSC-A0 30 60 90 120

SS

C-A

030

60

90

120

R1

B 780/60-A0 30 60 90 120

SS

C-A

030

60

90

120

R2

Channels (V 440/40-A)0 50 100 150 200 250

Nu

mb

er

07

01

40

21

02

80



File: 12042011_Tu.fcsDate acquired: 12-APR-2011Date analyzed: 12-Apr-2011

Parent: 9.57 % at 189.00






FSC-A0 30 60 90 120

SS

C-A

030

60

90

120

R1

B 780/60-A0 30 60 90 120

SS

C-A

030

60

90

120

R2

Channels (V 440/40-A)0 50 100 150 200 250

Nu

mb

er

08

01

60

24

03

20

40

0



File: 12042011_Tu LPS.fcsDate acquired: 12-APR-2011Date analyzed: 12-Apr-2011

Parent: 4.89 % at 189.00






FSC-A0 30 60 90 120

SS

C-A

030

60

90

120

R1

B 780/60-A0 30 60 90 120

SS

C-A

030

60

90

120

R2

T cells

(Proliferation index = 2.73)

T + DC


T + DC [LPS]


T + DC [tu]


T + DC [LPS+tu]


სიმსივნური უჯრედების კვლის შემდეგ KDC იწვევს T ლიმფიციტების პროლიფერაციას


Peroxynitrites

Tumor cells

Killer DC (KDC)

LPS

Naive T cells


0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

T T+DC T+DC[LPS] T+DC[tu] T+DC[LPS+tu][T

NF

-a] ng/m

l

*

T1 melanoma cells

CTL specific to

Melan-25-36 peptide

KDC იწვევს სიმსივნე-სპეციფიკურ CTL პასუხს

KDC - სპეციფიკური T ლიმფოციტების გამოწვევა

Peroxynitrites

Tumor cells

Killer DC (KDC)

LPS

Naive T cells

Tumor specific T cells

KDC - სპეციფიკური T ლიმფოციტების გამოწვევა

Peroxynitrites

Tumor cells

Killer DC (KDC)

LPS

KDC – ფუნქცირებს როგორც კლასიკური APC?

შთანთქავს სიმსივნური უჯრედების ფრაგმენტებს

წარადგენს სიმსივნურ ანტიგენს

იწვევს სიმსივნესპეციფიურ T ლიმფოციტებს

Treg

იმუნოსუპრესორული უჯრედები

Treg

imunologiis centraluri kvlevis sakiTxs warmoadgens bolo 10-15 wlis

ganmavlobaSi

monawileobs centraluri da periferiuli tolerantobis CamoyalibebaSi

pirvelad aRmoaCines rogorc autoimunitetis makontrolebeli ujredebi

Tumca es ujredebi monawileoben simsivneebSi, infeqciur daavadebebSi,

transplantaciaSi…

იმუნოსუპრესორული უჯრედები

Treg არის

თიმუსური წარმოშობის -> ბუნებრივი Treg (nTreg)

პერიფერიაზე წარმოშობილი -> ინდუცირებული Treg (iTreg)

ყველაზე კარგად შესწავლილი სუბპოპულაციაა CD4+CD25+FoxP3+ Treg,

თუმცა არსებობს CD8+CD25+FoxP3+ Treg-იც

Treg იმუნოსუპრესორული უჯრედები

CD4+CD25+

FoxP3+

Treg

CD4+CD25+

FoxP3+

Treg

Treg-ebis ricxvi gazrdilia simsivnuri pacientebis sisxlSi, linfur kvanZebSi da simsივნურ არეში

Treg-ebi Trgunaven CD8+, CD4+ T ujredebis, aseve NK da dendrituli ujredebis antisimsivnur moqmedebas

Treg-ebis ganadgureba imunoTerapiis efeqturobas uwyobs xels

Tumor volume (mm3)

CD

4C

D25/C

D4 (

%)

0

5

10

15

20

0 1000 2000 3000 4000

r2 = 0.9897

P < 0.0001

Treg იმუნოსუპრესორული უჯრედები

iTreg

?

nTreg

?

CD4+ T cells

TGF-β

KDC

KDC-ის მოქმედება Treg-ზე

PI A

nn

exin

e V

Treg Treg + DC Treg + KDC

25.5 17.1 23.7 17.8 26.2 18.2

57.1 58.2 55.4

+ 24h

KDC: არ არის ციტოტოქსიური Treg-ის მიმართ

CD25+

Selection

Anti-CD3/28 beads

+

+ T (CellTrace)

Treg KDC

KDC: არ ცვლის Treg-ის ფუნქციას


iTreg

nTreg

CD4+ T cells

TGF-β

KDC


Anti-CD3/28 Beads

+ + Naïve CD4+

IL-2 TGF-β + + KDC

9.8

LT naïve + TGF-β + KDC

FoxP3 (CD4+ CD25+)

64.5

LT naïve + TGF-β

CD4

LT naïve + TGF-β + DC

21.3 KDC აფერხებს

Treg-ების წარმოქმნას


35.1 18.9

T naïve + TGF-β + DCTu

T naïve + TGF-β + KDCTu

70.1

T naïve + TGF-β

CD4

FoxP3 (CD4+ CD25+)

11.7

T naïve

CD4

FoxP3 (CD4+ CD25+)

T naïve + TGF-β + DC

T naïve + TGF-β + KDC

T naïve + TGF-β T naïve

3.2 51.9 14.4 10.5

Anti-CD3/28 beads

+ + Naïve CD4+

IL-2 TGF-β + + KDC

სიმსივნის მქონე პაციენტების KDC აფერხებს Treg-ების წარმოქმნას

სიმსივნის მქონე პაციენტების KDC, სიმსივნური უჯრედების კვლის შემდეგაც, აფერხებს Treg-ების

წარმოქმნას

Tumor cells HT29

+LPS

24h


iTreg

nTreg

CD4+ T cells

TGF-β

KDC


?

71.5

28.3

75.0

24.7

35.5

64.3

56.5

42.8

28.1

71.8

27.6

72.3

20.6

79.2

8.7

90.8

15.8

84.1

30.6

69.0

3.7

96.0

17.5

81.9

LT naïfs LT naïve + TGF-β



Tbet

GATA-3

RORγ-t

FoxP3

CD4

23.7

76.3

64.5

35.5

21.3

78.7

10.0

90.0

Treg

Th17

Th2

Th1

In CD4+ CD25+


IFNγ

CD4

IL-4

IL

-17

9.98

T naïve

5.28

5.58

8.02

T naïve + TGF-β

5.76

6.46

3.57


4.50

3.07

28.04


3.09

3.63

Th17

Th2

Th1

CD4

LT naïve LT naïve + TGF-β

LT naïve + TGF-β

+ DC


[IF

Nγ

] (p

g/m

l)


iTreg

nTreg

CD4+ T cells

TGF-β

KDC

Th1


Peroxynitrites

Tumor cells

Killer DC (KDC)

LPS

Naive T cells

Tumor specific T cells

Th1

IFNγ


პუბლიკაციები

Fraszczak J, Trad M, Janikashvili N, Cathelin D, Lakomy D, Granci V, Morizot A, Audia S, Micheau O, Lagrost L, Katsanis E, Solary E, Larmonier N, Bonnotte B. Peroxynitrite-dependent killing of cancer cells and presentation of released tumor antigens by activated dendritic cells. Journal of Immunology, 2010; 184(4): 1876-84.

LaCasse CJ, Janikashvili N, Larmonier CB, Alizadeh D, Hanke N, Kartchner J, Situ E, Centuori S, Har-Noy M, Bonnotte B, Katsanis E, Larmonier N. T helper-1 lymphocytes induce dendritic cell tumor killing activity by an interferon--dependent mechanism. Journal of Immunology, 2011; 187(12): 6310-7.

Janikashvili N,* Lakomy D,* Fraszczak J, Trad M, Audia S, Samson M, Ciudad M, Vinit J, Vergely C, Caillot D, Foucher P, Lagrost L, Chouaib S, Katsanis E, Larmonier N, Bonnotte B. Cytotoxic dendritic cells generated from cancer patients. J Immunology, 2011. Journal of Immunology, 2011; 187(5): 2775-82.

In preparation


Team of Immunoregulation and Immunopathology

INSERM U1098 University of Burgundy

DIJON, FRANCE

Department of Pediatrics Hematology/Oncology Section

University of Arizona Tucson, AZ, USA

მადლობა!

პრაქტიკულ-ლაბორატორიული

ადამიანის მონოციტური წარმოშობის დენდრიტული უჯრედების

ex vivo მიღება და შეფასება

ტუტორი:

მარინ ტებო - INSERM U1098, ბურგუნდიის უნივერსიტეტი, საფრანგეთი

დენდრიტულ უჯრედებზე...

Documents