ffrm lezione 2 profarmaci polimerici e liposomi e...
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Profarmaci Polimerici
� Si definisce profarmaco una sostanza che, sebbene inattiva di per se, dopo somministrazione da luogo nell�organismo ad una o più trasformazioni chimiche che portano al rilascio di una molecola farmacologicamente attiva.
� Un profarmaco polimerico è definito come un polimero di per se farmacologicamente inattivo che, una volta una volta somministrato nell�organismo, va incontro ad una o piùtrasformazioni chimiche che portano al rilascio di una o piùmolecole farmacologicamente attive (supporto polimerico solubile +farmaco).
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Classificazione strutturaleuna o più molecole di farmaco sono legate ad una o più
unità ripetenti del veicolante polimerico come sostituenti laterali oppure agli estremi della catena.
una o più molecole di farmaco sono inserite nella catena principale del veicolante polimerico di cui costituiscono parte integrante.
Strategie di sintesi
Polimerizzazione a partire da un monomero contenente il farmaco
Polimerizzazione e in seguito condensazione del polimero con il farmaco
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Requisiti chimici e biologici dei
veicolanti polimerici� biocompatibilità (ed emocompatibile) e
biodegradabilità (o basso P.M. per essere filtrato dal rene)� presenza di gruppi funzionali adatti a legare
covalentemente un farmaco o altre molecole �coadiuvanti�� capacità di trasporto nei confronti del farmaco� formulazione riproducibile e facilmente
caratterizzabile� basso costo di produzione
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Rappresentazione schematica di
un profarmaco polimerico
Residuo difarmaco Gruppo
direttivoGruppo
solubilizzante
Gruppo spaziatore
Legame covalente
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I liposomi
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I liposomi sono dei sistemi vescicolari chiusi, formati da
fosfolipidi disposti in doppi strati concentrici altamente
ordinati, separati da dei compartimenti acquosi.
Nei bilayers i lipidi orientano le teste idrofiliche nelle regioni
superficiali a contatto con il solvente acquoso e le code
idrofobiche negli strati interni a costituire una fase idrofobica.
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Formule Chimiche dei principaliFOSFOLIPIDI
CH2
O
O
CH2
CHCH2
O
CH2
O
OP
O
R
O
Catene acilichePARTE IDROFOBICA
Testa PolarePARTE IDROFILA
1,2-diacil-sn-glicero-fosfatidil-R
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R =
T e s t e p o l a r i
C o lin a O C H 2 C H 2 N
C H 3
C H 3
C H 3 P C
O C H 2 C H 2 N H 3 E ta n o la m m in a P E
S e r in a P SO C HC O O -
N H 3+
G lic e r o lo P G
O H A c id o f o s f a t id ic o P A
O C H 2
O H
C H
O H
I n o s ito lo P IO H
O H
O HH O
H O
O
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Critical Parameter Packing
CCP=v/aolc
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Meccanismo di formazione dei
liposomi
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Transizione di fase termotropicaTemperatura critica: 10-40°C (dipende dal grado di insaturazione e dalla lunghezza delle catene lipidiche)
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E�una transizione di fase termoreversibile (endotermica) che si verifica in un intervallo molto ristretto di
temperatura noto come Temperatura di transizione
principale Tm. Al di sotto della Tm (fase gel) le catene aciliche degli acidi grassi dei fosfolipidi sono
poco mobili, ordinate, al di sopra (fase liquido-cristallina) sono mobili, disordinate e la membrana è
più permeabile.
La Tm può essere variata inserendo nel bilayer sostanze
non fosfolipidiche (farmaci, colesterolo).
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Colesterolo
La sua natura anfipatica gli consente di inserirsi nella membrana con il gruppo ossidrico orientato verso la superficie acquosa e la catena alifatica orientata parallelamente alle catene aciliche nel centro del doppio strato
Effetto condensante
Effetto fluidificante
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Classificazione dei liposomi
� GUV Giant Unilamellar Vesicles� LUV Large Unilamellar Vesicles
(> 80 nm) � LUVET LUV prepared by
Extrusion Techniques� MLV Multilamellar Vesicles� MLV - REV MLV prepared by
Reverse-phase EVaporation� REV Reverse-phase
Evaporation Vesicles� SUV Small Unilamellar Vesicles
(< 80 nm)
E' possibile classificare i
liposomi in base alle loro
diverse e più rilevanti
caratteristiche: le dimensioni, la
lamellarità (numero di doppi
strati lipidici di cui è composto
il liposoma) ed il metodo di
preparazione adottato.
Questi parametri, oltre che
definire le differenze fra i
liposomi, comportano
significative caratteristiche,
quali: stabilità,
farmacocinetica,
biodisponibilità. Queste
caratteristiche possono
influenzare notevolmente le
possibilità di utilizzo dei
liposomi.
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Preparazione Liposomi
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Stabilità dei liposomi
� Stabilità chimica
Ossidazione delle catene degli acidi grassi insaturi
Idrolisi dei fosfolipidi con formazione di lisofosfolipidi e acidi
grassi liberi
� Stabilità fisica
Tendenza all�aggregazione e sedimentazione
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Stabilità nei sistemi biologici
� Liposomi Stealth
Lipidi funzionalizzati con polimeri dotati di gruppi
polari (PEG 2000).
Aumentano la solubilità in acqua ma non modificano
le caratteristiche meccaniche del bilayer (5-10%)
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� Le catene di PEG formano una nube polimerica sulla superficie del liposoma.
� Riduzione delle forze attrattive ed incremento di quelle repulsive
� Riduzione delle interazioni con le proteine plasmatiche
� Riduzione dell�uptake da parte del RES
� Prolungamento dell�emivitain circolo
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Meccanismi di superamento dell�endotelio vasale
� Endocitosi� Fusione� Passaggio attraverso i pori� Adsorbimento e penetrazione del principio attivo libero
Meccanismi di interazione liposomi � cellule
� Scambio o trasferimento di lipidi tra liposoma e membrane cellulari.
� Adsorbimento del liposoma sulla membrana cellulare� Fusione del liposoma con la membrana cellulare.� Endocitosi
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� 1.Targeting passivo� Sfrutta la naturale tendenza di alcune cellule (epatiche, macrofagi) a
fagocitare gli agenti estranei all�organismo
� 2. Targeting fisico � Avviene con l�impiego di fosfolipidi termosensibili (DPPC-DMPC
tm=38°C) o pH sensibili (AO o PE instabili a pH<6.5)� Magnetoliposomi
Targeting attivo (liposomi stealth)� Per avere selettività verso il sito target occorre che il legame tra il liposoma
e cellula sia specifico e selettivo. Tale scopo si può realizzare legando sulla superficie catene idrofile e:
� Inserendo nel bilayer un lipide dotato di carica positiva� Rivestendo la superficie del liposoma con anticorpi monoclonali diretti
specificamente verso alcune espressioni geniche di certe cellule
Targeting liposomiale
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I liposomi: applicazioni
Applicazioni:� Veicolazione in ambiente acquoso di farmaci
poco solubili (taxolo, derivati lipofilici del cis platino)
� Protezione di principi attivi instabili (citosinaarabinoside)
� Diminuzione della tossicità dei farmaci per modifiche della biodistribuzione e della farmacocinetica (doxorubicina)
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CICLODESTRINE� Sono oligosaccaridi ciclici costituiti da diverse
unità di -D-di glucopiranosio legate tramite legami 1-4 .
� Possono essere ottenute per degradazione enzimatica dell�amido da parte del BacillusMacerans e di altri batteri che producono
l�enzima ciclodestrin-glucosil-transferasi (CGT).
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� Le unità di glucopiranosio, legate con legami 1-4 , adottano la conformazione a sedia.
� Le funzioni ossidriliche sono orientate nella parte esterna del cono con i gruppi ossidrilici primari dei residui di glucosio situati nel margine stretto del cono e i gruppi ossidrilicisecondari nel margine largo. La cavità centrale è rivestita internamente dagli atomi di idrogeno e dai ponti ossigeno glicosidici che gli conferiscono carattere lipofilo
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� Le principali ciclodestrine naturali sono le a, b,
g, distinguibili in base N°unità di glucosio.
N° 6 unità
PM 972
N° 7 unità
PM 1135
N° 8 unità
PM 1297
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PROPRIETA� CHIMICO FISICHE
� Struttura cristallina
� Solubilità
� Stabilità (resistenti agli alcali, idrolizzabili dagli acidi
145 g/L
18,5 g/L
, 230 g/L
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STRUTTURE CRISTALLINE I
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STRUTTURE CRISTALLINE II
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COMPLESSI D�INCLUSIONE
(Incapsulazione molecolare)
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CONDIZIONI CHE INFLUENZANO
L�OTTENIMENTO DI COMPLESSI D�INCLUSIONE
1. Compatibilità geometrica
2. Polarità della molecola
ospite H2O
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INCLUSIONE PARZIALE
Complesso beta-CD delta Tocoferolo
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FORMAZIONE DEL COMPLESSO
D�INCLUSIONE
� Per penetrare nelle cavità della CD disciolta, qualsiasi molecola ospite presente in soluzione deve spostare le molecole d�acqua incapsulate.
H2OMolecola
ospite
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EQUILIBRI DURANTE LA FORMAZIONE
DEL COMPLESSO
La formazione del complesso d�inclusione è la successione di una serie di equilibri:
CD in soluzione
Farmaco idrofobo
Complesso
d�inclusione separazione
Complesso
�cristallino�
IN ACQUA
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Complesso d�inclusione in forma solida
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PREPARAZIONE DEL COMPLESSO
D�INCLUSIONE
� Preparazione in soluzione
� Metodi che permettono di ottenere il complesso in forma solida:
� Co-liofilizzazione
� Co-precipitazione
� Kneading (impasto)
� Co-macinazione
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Vantaggi
� Controllo della solubilità
� Stabilizzazione
� Miglioramento dell�assorbimento
� Diminuzione della tossicità
� Riduzione della volatilità
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Specialità contenenti complessi F/CD presenti sul mercato
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Altri prodotti presenti sul mercatocontenenti CD
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