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Fibromes Nouveau concept dans le traitement médical
Embolisation
André Bongain Faculté de Médecine de Nice – Sophia Antipolis
E-mail : [email protected]
Service de Gynécologie-Obstétrique-Reproduction et Médecine Fœtale, hôpital Archet-II, CHU de Nice,
151 route de Saint-Antoine-de-Ginestière, BP 3079, 06202 Nice Cedex 3, France.
12ème congrès national SAERM - 5ème congrès international de FAFEM
23-24 mai 2014 Palais de la culture -Alger
Conflits d'intérêts ?
Aucun contrat avec un laboratoire pharmaceutique ou constructeur de matériels médicaux
Epidémiologie
• Tumeur bénigne du muscle lisse la plus fréquente
• 20 à 50 % symptomatiques et nécessitent un traitement (2)
• 20 à 40 % (1) pendant la période d’activité reproductive
– 20 % des femmes de 30 ans (2)
– 50 % des femmes de 50 ans (2)
• Les fibromes utérins représentent la 1re cause d’hystérectomie en France (3)
(1) Wallach E. et al. Uterine myomas : an overview of development, clinical features and management. Obstet Gynecol 2004 ;104 : 393–406.
(2) Lansac J, Lecomte P., Marret H. Gynécologie pour le Praticien Elsevier Masson 8me édition 2012.
(3) Actualisation de la prise en charge des myomes : Recommandations – J Gynecol Obstet Biol Reprod 2011; 40 : 953-61
Les différents types • Type 0 : SM (sous-muqueux) intracavitaire (parfois pédiculé)
• Type 1 : SM intracavitaire majoritaire (≥ 50 %)
• Type 2 : SM intracavitaire minoritaire (< 50 %) et intersticiel majoritaire
• Type 3 : 100 % intramural, au contact de l’endomètre
• Type 4 : 100 % intramural
• Type 5 : sous-séreux intramural majoritaire (≥ 50 %)
• Type 6 : sous-séreux intramural minoritaire (< 50 %)
• Type 7 : sous-séreux pédiculé
Munro et al. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years. Fertil Steril 2011; 95 (7):
2204-08.
Recommandations pour la pratique
• Uniquement les myomes symptomatiques.
• Recommandations CNGOF : 2011 – Symptomatologie,
– Maintien de la Fertilité : Apte à procréer !
– Nouvelles alternatives à la chirurgie.
Cadre général : aucun traitement médical
capable de faire disparaître un fibrome
• Si myome asymptomatique : pas de ttt médical (grade A)
• Si myome symptomatique : douleur ou saignement
– seul objectif de traiter les symptômes rattachés au(x) myome(s)
– Si myome sous-muqueux : chir en 1ère intention
Moyens médicaux disponibles
•Progestatifs,
•Anti-fibrinolytiques,
•AINS (Anti-Inflammatoire Non-Stéroïdiens),
•Analogues de la GnRH,
•Antagonistes de la GnRH,
•Le danazol,
•Les Anti-aromatases,
•Anti-progestérone et SPRM
Moyens médicaux disponibles
• Progestatifs : 25 à 50% de résultats +,
• Anti-fibrinolytiques,
• AINS (Anti-Inflammatoire Non-Stéroïdiens) : douleurs,
• Analogues de la GnRH : pré-opératoire (3 mois),
• Antagonistes de la GnRH,
• Le danazol,
• Les Anti-aromatases,
• Anti-progestérone,
• SPRM
Les SPRM ( Modulateurs du récepteur à la P)
But : Réduction des symptômes et de l'anémie
• CP 8947,
• onapristone,
• CDB 2914,
• ulipristal (essais de phase III en 2011),
• asoprisnil.
a AMM : Esmya®
Hypothèses sur l'étiologie des fibromes
Mutation somatique,
Récepteurs aux E et P > myomètre,
Progestérone : rôle de croissance tumorale (EGF),
Hyperestrogénie locale, Les estrogènes joueraient un rôle par l’intermédiaire des facteurs de croissance EGF, IGF, PDGF Les cellules des fibromes produiraient de l’estrone et de l’estradiol
Les récepteurs de la progestérone sont présents dans de nombreux organes (4,8)
• (4) Bouchard P. et al. Selective progesterone receptor modulators in reproductive medicine: pharmacology, clinical efficacy and safety Fertil. Steril 2011 ; 96 (5): 1175-89
• (8) Maudelonde T. Activité progestative et récepteurs – Réalités en gynécologie obstetrique Avril 2010 Cahier 1
1
4
• (9) Chabbert-Buffet N. et al. Selective progesterone modulators and progesterone antagonists : mechanisms of action and clinical applications. Human Reprod 2005; 11 (3): 293-307.
SPRM : Selective Progesterone Receptor Modulators
(Modulateurs sélectifs des récepteurs de la P)
o Molécules (stéroïdiennes ou non stéroïdiennes) se fixant sur les récepteurs de la progestérone
o Modulent, positivement ou négativement, la transcription de gènes spécifiques
o Action sur des tissus spécifiques
15
Appareil
transcriptionnel
basal
Co-activateurs
Activation
de la transcription
PRE
Progestérone
PR
Progestérone
PR
PR : récepteur de la progestérone
PRE : Progesterone Response Element
Adapté de Chabbert-Buffet N et al. (10)
1
6
La progestérone, après fixation sur des récepteurs, active la transcription de gènes
spécifiques (10)
• (10) Chabbert-Buffet N. et al. The imminent dawn of SPRMs in obstetrics and gynecology. Mol Cell Endocrinol. 2012; 358 (2): 232-43
PR : récepteur de la progestérone
PRE : Progesterone Response Element
SPRM : modulateur sélectif du récepteur de la progestérone
SPRM
Appareil transcriptionnel
basal Activation
de la transcription de gènes spécifiques
(agoniste)
Aucune activation de la transcription de gènes spécifiques (antagoniste)
PR PR
PR PR
Co-activateurs
Co-répresseurs
PRE
Adapté de Chabbert-Buffet N et al. FIGURE 2 (10)
Les SPRM peuvent agir comme des agonistes et/ou des antagonistes des récepteurs de la progestérone (10)
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• (10) Chabbert-Buffet N. et al. The imminent dawn of SPRMs in obstetrics and gynecology. Mol Cell Endocrinol. 2012; 358 (2): 232-43
• (11) Spitz I.M. Progesterone receptor antagonists. Current Opinion Invest Drugs 2006; 7 (10): 882-90
Progestérone Mifépristone
Asoprisnil Ulipristal acétate
Agonistes Antagonistes SPRM
SPRM : Modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone Adapté de Spitz I.M. et al. (11)
Les ligands des récepteurs de la progestérone peuvent avoir une activité antagoniste pure à agoniste pure (11)
18
Mode d’action
(12) RCP Esmya®
20
• Action sélective sur les récepteurs de la progestérone caractérisée par un effet antagoniste partiel de la progestérone sur des tissus spécifiques (12)
– L’hypophyse
– Les fibromes
– L’endomètre
UPA : ulipristal acétate
Action sur l’hypophyse
Inhibition de l’ovulation chez la plupart des patientes
(taux de progestérone maintenu à environ 0,3 ng/ml)
– Suppression partielle des taux de FSH
– Maintien des taux sériques d’estradiol dans les limites du milieu de la phase folliculaire chez la plupart des patientes
21
Contraception d’urgence : Ellaone®
Action directe sur les fibromes
Diminution de la taille des fibromes
– Inhibition de la prolifération cellulaire
&
– Induction de l’apoptose
22
• Réseaux vasculaires irréguliers
• Facteurs de croissance angiogéniques (VEGF- A, VEGF-B et ADM)
impliqués dans l’angiogénèse des fibromes utérins
• La progestérone induit une augmentation de facteurs de croissance angiogéniques (VEGF- A, de VEGF-B et d’ADM) à la fois dans les cellules des myomes et les cellules normales endométriales en culture
• L’ajout de 10-6 M d’ulipristal acétate diminue la [C] des facteurs de croissance dans les cellules myomateuses humaines mais pas dans les cellules normales endométriales en culture
Xu Q. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates vascular endothelial growth factor, adrenomedullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in cultured human uterine leiomyoma cells. Human Reprod 2006; .21 (9 ):2408–16
23
Induction d’une apoptose par l’ulipristal acétate sur les cellules des fibromes in vitro
Action directe sur l’endomètre
Diminution du flux menstruel
La plupart des patientes seront en aménorrhée au terme de leur première menstruation et jusqu’à l’arrêt du traitement
Effet est réversible
Cycles menstruels réapparaissent dans les 4 semaines
24
Changements histologiques spécifiques :
– Principalement caractérisés par des dilatations kystiques glandulaires à faible index mitotique dans un épithélium faiblement prolifératif
– Observés chez environ 60 %
– Différents de l’hyperplasie
– Réversibles à l’arrêt du traitement
25
Action directe sur l’endomètre
Action directe sur l’endomètre
Épaississement possible de l’endomètre :
- 5% des patientes en âge de procréer et présentant des saignements menstruels abondants : endomètre > 16 mm,
- 10 à 15% des patientes traitées : épaisseur de l’endomètre > 16 mm à la fin du traitement ,
- Réversibles à l’arrêt du traitement.*
* Si l’épaississement de l’endomètre persiste dans les 3 mois consécutifs à la fin du traitement et au retour des menstruations, une investigation selon les pratiques cliniques habituelles peut être nécessaire afin d’exclure des pathologies sous-jacentes.
oPré-opératoire, o1 cp par jour
oDurée : 3 mois
oRemboursé par la SS à 65%
oCoût : 144 Euros.
Indication : Ulipristal acétate
Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients
• Grossesse et allaitement
• Hémorragie génitale d’étiologie inconnue ou pour des raisons autres que des fibromes utérins
• Cancer de l'utérus, ovarien ou du sein
• En l’absence de données sur la sécurité d’emploi à long
terme, la durée du traitement ne doit pas dépasser 3 mois
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o Contrôle rapidement les saignements excessifs (en moy 7j)
o Normalise les saignements chez plus de 90% des patientes en 13 semaines de traitement
o Induit une aménorrhée dès la 1ère semaine de traitement chez la majorité des patientes
o Réduit significativement le volume des fibromes
Ulipristal acétate 5mg
o Réduit durablement (jusqu’à 6 mois) le volume des fibromes,
o Induit des modifications de l’endomètre spécifiques de la classe des SPRM, réversibles à la fin du traitement,
o Peut induire une augmentation réversible de l’épaisseur de l’endomètre,
o Est associé aux effets indésirables très fréquents suivants : aménorrhée, épaississement endométrial et bouffées de chaleur.
Ulipristal acétate en pratique
Quelle place ?
En pré-opératoire :
•Diminue la taille des fibromes
•Diminue le risque de saignement
Tixier H, Acta Obstet
Gynecol Scand, 2010
Quelles indications ?
Recommandations CNGOF 2011
- Alternatives à la myomectomie
pour le myome symptomatique non SM
- Femme sans désir de grossesse,
- Alternative à l’hystérectomie.
Marret H et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2012
Alternative à la chirurgie
• Méta-analyse de 2012
• 6 essais contrôlés randomisés (N=732)
• Embolisation versus techniques chirurgicales
Gupta JK, Cochrane Database Syst Rev, 2012
Quels avantages ?
- Amélioration des symptômes :
- à 6 mois (RR 0.60, p<0.001),
- à 12 mois (RR 0.52, p<0.001).
- Amélioration continue de la qualité de vie à 6 et 12 mois (RR 0.40, p<0.001)
Spies JB, Obstet
Gynecol, 2005
Quels risques ?
– Etude prospective unicentrique (N=400)
– Taux de morbidité : 5%
– Complications le plus souvent mineures : • Douleurs ++
• Infection (rarement hystérectomie IIr)
– Dans les 3 premiers mois
Spies et al., Obstet Gynecol, 2002
Expulsion de fibromes nécrosés
– Fréquence : 10%
– Fibrome sous-muqueux ++
– Le plus souvent dans les 6 mois qui suivent l’embolisation
Tropeano G, Human Reprod Update, 2008
Diminution de la réserve ovarienne
Plusieurs études
résultats contradictoires
Tropeano, Fertil Steril, 2004
Diminution de la réserve ovarienne
Arthur R, J Obstet Gynaecol Can, 2014
•Comparaison embolisation (n=8) versus myomectomie par laparoscopie (n=5) chez des patientes en âge de procréer
•Recul de 12 mois après la procédure
•Taux d’AMH plus bas dans le groupe embolisation (0.78 ng/mL [IC 0.67-1.28] vs. 2.17 ng/mL [IC 1.17-2.38], P = 0.01)
•CFA par ovaire plus bas dans le groupe embolisation (3.5 [IC 2-7] vs. 7 [IC 6-11], P = 0.03).
•Taux de FSH, oestradiol et volume ovarien : pas de différence significative.
Grossesses après embolisation Auteurs Embolisations Grossesses Résultats terme Poids de
naissance Age
maternel Remarques
Bradley
1998 8 1 ND ND ND ND
Pron
1999 77 1 ND ND ND ND
Forman
1999 1000 14 ND ND ND ND
Hutchins
1999 305 2 1 FC
1 VB
Précoce
Terme
ND
ND
ND
Nicholson
1999 24 1 1 VH Terme ND ND
Ravina
2000 184 12
9 femmes
5 FC
3 VB
4 VH
Précoces
28 SA
39 SA
40 SA
35 SA
39 SA
38 SA
42 SA
1100g
2560g
3200g
2320g
2000g
3630g
2800g
3830g
42 ans
30 ans
23 ans
41 ans
43 ans
38 ans
42 ans
SIDA.
Septicémie.
Gémellaire.
Toxémie.
Utérus
cicatriciel.
Echec de
déclenchement.
McLucas
2001 400 17
14 femmes
5 FC
10 Acc
2 en cours
Précoces
ND
ND
ND
Vashisht
2001 ND 1 1 VH 38 SA 3380g 31 ans
Ciraru-
Vigneron
2001
ND 5
4 femmes
2 VB
1 VH
1 FC
1 IVG
Terme
Terme
Précoce
ND ND
Goldberg
2002 ND 2 2 VH 28 SA
36 SA
1673g
2359g
2469g
33
42
RPM.
Hystérectomie
pour atonie
utérine.
Gemellaire
Trastour
2003 ND 1 1 VH 38 SA 3700g 35 ans Nécrobiose à
29 SA.
Myome praevia
Carpenter
2005 671 29 7 FC
1 IVG
1 IMG
1 GEU
2 VB
14 VH
Précoces
Terme
ND
ND
Age
moyen
37 ans
Trisomie 21
7 césariennes
programmées
7 césariennes
en urgence
Marret H et al., Eur
J Obstet Gynecol
Reprod Biol, 2012
Complications Nombre (% ) Taux moyen
Avortement s 17 (30,4%) 10-15% Métrorragies 1er Trim 8 (24,2%) 25%
Métrorragies 2ème Trim 5 (15,2%) - Métrorragies 3ème Trim 4 (12,1%) 17,6%
Placenta praevia 1 (3% ) 0,4%
Protéinurie (HTA) 2 (6,1%) 8-18% RPDM 3 (9,1%) 2-3,5% RCI U 1 (3,0%) 5 %
Acct prématur é 6 (18,2%) 5-10% Hémorragie PP 6 (18,2%) 5,4-13%
Pregnancy after uterine artery embolisation for leiomyomata :
a series of 56 completed pregnancies Woodruff J, Am J Obstet Gynecol, 2006
“Les différences observées s’expliquent par
la moyenne d’âge (36,3 ans) et la pathologie
myomateuse”
Taux de voie haute à terme : 72,7%
Grossesse après embolisation
Difficulté pour évaluer le devenir des grossesses : Âge
Rôle propre de la pathologie myomateuse
Peu de recul
Faibles effectifs
“La Myomectomie reste le traitement de
choix pour le maintien de la fertilité
Mais lorsque chirurgie conservatrice
semble difficile, l’embolisation peut être
proposée.”
Goldberg et al., Curr Opin Obstet Gynecol, 2006
Take home message 1
12ème congrès national SAERM et 5ème congrès international de FAFEM
23-24 mai 2014 Palais de la culture -Alger
• Uniquement les myomes symptomatiques.
• Recommandations CNGOF : 2011
– Symptomatologie,
– Maintien de la Fertilité : Apte à procréer !
– Nouvelles alternatives à la chirurgie.
Take home message 2
Esmya® : Ulipristal acétate - Contrôle des saignements en 7j, - Correction de l’anémie,
- Réduit significativement le volume des fibromes
12ème congrès national SAERM et 5ème congrès international de FAFEM
23-24 mai 2014 Palais de la culture -Alger
Utilisation en pré-
opératoire
Take home message 3
Lorsque la chirurgie conservatrice semble difficile,
l’embolisation peut être proposée
12ème congrès national SAERM et 5ème congrès international de FAFEM
23-24 mai 2014 Palais de la culture -Alger