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Fibrose cística do Fibrose cística do pâncreaspâncreas
Bruno de Ornellas Gomes Atobe20062130304
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO
Escola de Medicina e Cirurgia – EMCDisciplina de Genética II
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Fibrose cística do Fibrose cística do pâncreaspâncreas
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IntroduçãoIntrodução• A Fibrose Cística (FC), também conhecida como
Mucoviscidose, é uma doença genética autossômica recessiva causada por um distúrbio nas secreções das glândulas exócrinas (glândulas produtoras de muco).
• A doença pulmonar da FC é caracterizada por acúmulo de secreção espessa e purulenta, infecções respiratórias recorrentes, perda progressiva da função pulmonar e clearance mucociliar diminuído.
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HistóricoHistórico• Em 1905, Landsteiner foi o primeiro a descrever a FC em um
recém-nascido falecido no quinto dia de vida por Íleo Meconial.
• Em 1936, Fanconi descreveu o caso de criança portadora de síndrome celíaca com alterações pancreáticas que diferia da doença celíaca clássica, pois apresentava sintomas pulmonares e intestinais, em cuja necrópsia, encontraram-se bronquiectasias e fibrose cística do pâncreas.
• Em 1938, Andersen fez considerações sobre o caráter familiar e a patogenia da afecção, ressaltou a necessidade de diferençar a fibrose do pâncreas da síndrome celíaca, formulou hipótese da etiologia da doença e propôs normatização do seu tratamento, tornando-a entidade clínica conhecida nos países de língua inglesa.
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Dr. Dorothy Hansine Andersen
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HistóricoHistórico• Em 1944, Farber formulou a hipótese de que o muco espesso
resultava de estímulo excessivo parassimpático e que a secreção anômala assim produzida era responsável pelas lesões pulmonares e pancreáticas, designando o termo “mucoviscidose”.
• Em 1951, Di Sant‘Agnese observou, com perspicácia, que um número significante de pacientes com FC foram internados com prostração térmica, atribuindo tal fato à perda excessiva de sal no suor. Essa observação tornou-se marco no desenvolvimento do teste diagnóstico e orientou o estudo das células secretórias e glândulas exócrinas. Também, estimulou a padronização do teste com coleta do suor estimulado pela iontoforese com pilocarpina, que é, ainda hoje, o padrão ouro no diagnóstico, padronizado por Gibson e Cooke, em 1958.
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HistóricoHistórico• Shwachman & Kulczycki, em 1958.
• Knowles, em 1981.
• Quinton, em 1982 e 1983
• Em 1985, o gene da FC foi, finalmente, localizado, no cromossomo 7.
• Em 1989, cientistas de Toronto e Michigan descreveram isolamento, seqüência e mutação mais comuns no “locus” FC.
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EpidemiologiaEpidemiologia• Mais comum em caucasianos, cuja incidência
varia de 1 – 2000 a 3000 nascidos;
• Em vários países: 1 indivíduo em cada 25 é portador assintomático do gene.
• É menos freqüente em negros (1 - 17.000) e rara em asiáticos (1 - 90.000).
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EtiologiaEtiologia• Herança autossômica recessiva;
• Relacionado com o gene FC no braço longo do cromossomo 7q 21-31.
• A proteína afetada é a CFTR (regulador de condutância transmembranosa da fibrose cística).
• A expressão da doença varia de acordo com a severidade das mutações, modificadores genéticos e fatores ambientais.
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Proteína CFTRProteína CFTR
Estrutura da proteína CFTR
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FisiopatogeniaFisiopatogenia• As mutações no gene FC resultam na ausência ou disfunção
da proteína CFTR, que funciona como um canal de cloro nas membranas apicais das células epiteliais.
• Em condições normais, a CFTR parece regular também a atividade de outros canais iônicos, incluindo a via do sódio.
• A secreção de cloro reduzida da célula a absorção do sódio aumentada (2x a 3x o normal), acarretam na desidratação do muco, diminuindo o clearence e alterando seu conteúdo iônico.
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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas
Manifestações clínicas mais freqüentes nos pacientes com fibrose cística, à época do diagnóstico (n= 20.096)
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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas• Doença multissistêmica:
- Trato respiratório.- Trato gastrointestinal - Insuficiência do pancrêas exócrino.- Sistema hepatobiliar.- Glândulas exócrinas (sudoríparas).- Trato genital masculino.
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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas• Trato Respiratório: • Manifestações iniciais: tosse crônica persistente,
expectoração excessiva com muco e dispnéia de esforço (sibilos).
• Evolução:- Inflamação de vias aéreas inferiores e infecção
endobrônquica crônica (pneumonia de repetição).- Obstrução de vias aéreas e inflamação neutrofílica intensa.- Bronquiectasia.- Dano extensivo das vias aéreas (cistos/abscessos)
acompanhado de fibrose do parênquima pulmonar .- DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica).
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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas• Trato Gastrointestinal: - Íleo meconial (15 – 20%).- Insuficiência exócrina do pâncreas com má-
absorção.- Diarréia crônica.- Desnutrição e baixo crescimento.- Esteatorréia.- Relação com a diabetes mellitus.
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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas• Sistema hepatobiliar:- Doença hepatobiliar podendo evoluir para cirrose
biliar.- Hipertensão portal e varizes esofagianas.- Refluxo gastroesofágico.
• Glândulas exócrinas (sudoríparas):- Suor salgado (odor forte e cristais de sal).- Perda exagerada de eletrólitos.- Doença nasossinusal.
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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas• Trato genital masculino.- Infertilidade (95% dos homens e pelo menos 60%
das mulheres).- nos homens: obstrução congênita dos vasos
deferentes com azoospermia.- Nas mulheres: muco cervical espesso com
características bioquímicas alteradas (espermicida).
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DiagnósticoDiagnóstico• O diagnóstico de FC deve se basear na presença de uma ou
mais manifestações fenotípicas (clínicas) características: - doença sinusal ou pulmonar crônica. (e/ou)- insuficiência exócrina pancreática crônica. (e/ou)- história familiar de FC. (e/ou)- teste duplamente positivo de triagem neonatal.
+• Evidência de elevação anormal da concentração de cloro no
suor, em duas ocasiões diferentes ou, em casos especiais, identificação genética de duas mutações de FC.
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DiagnósticoDiagnósticoTeste do pezinho
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DiagnósticoDiagnóstico• Testes de triagem neonatal (Teste do pezinho): - Dosar o nível de Tripsina Imunoreativa (IRT).- Diagnóstico precoce e melhor prognóstico
• Teste do suor:- Dosagem de sódio e cloro no suor, obtido pelo método
da iontoforese por pilocarpina (método de Gibson e Cooke).
- Valores acima de 60 mEq/l firmam o diagnóstico. - Sensibilidade diagnóstica de aproximadamente 90%.
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DiagnósticoDiagnósticoTeste do suor
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DiagnósticoDiagnóstico• Medidas da diferença de potencial do epitélio nasal:- O transporte ativo de íons através do epitélio respiratório,
inclusive o nasal, gera uma diferença de potencial elétrico através desse epitélio.
- Alteração no padrão de diferença de potencial nasal em relação aos indivíduos sadios, refletem a disfunção da proteína CFTR nos pacientes com FC.
- Confirmação do diagnóstico. - Técnica é relativamente complexa, cara, necessita de
padronização (protocolos).- Não é realizada no Brasil.
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DiagnósticoDiagnóstico• Análise das mutações da FC (Teste de DNA):- Alta especificidade e baixa sensibilidade.
• Confirmação Diagnóstica:- Identificação de duas mutações: manifestações clínicas
compatíveis com FC.- Identificação de uma única mutação: confirmação de
disfunção da CFTR + manifestações clínicas compatíveis com FC.
- A não detecção de mutações não afasta o diagnóstico de FC.
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Diagnóstico Pré-NatalDiagnóstico Pré-Natal• Gravidez de risco;
• O teste pré-natal pode ser feito por teste genético molecular de DNA extraído de células fetais obtidas através de amniocentese;
• Aproximadamente entre a 15ª e 18º semana de gestação.
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Diagnóstico Diagnóstico DiferencialDiferencial
• Disfagia com aspiração traqueal descendende crônica e DRGE com ou sem aspiração traqueal ascendente.
• Anormalidades imunológicas.
• Anormalidades das vias aéreas.
• Discinesia ciliar primária (DCP).
• Síndrome de Shwachman-Diamond (Lipomatose congênita do pâncreas ou Síndrome de Shwachman-Bodian).
• Atresia biliar
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ManejoManejo• Dieta:- Hipercalórica, hiperprotéica e com teor normal de gordura.- Acréscimo de sal.- Suplementos alimentares.- Vitaminas A, D, E e K.
• Terapia de Insuficiência Pancreática:- reposição oral de preparados enzimáticos pancreáticos
(lipase).- bloqueadores H2 (cimetidina ou ranitidina).
• Doença hepática: - Ácido ursodeoxicólico
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ManejoManejo• Tratamento da doença pulmonar:- Terapia antimicrobiana (Staphylococcus aureus,
Haemophylus influenza e Pseudomonas aeruginosa).
- Terapia do clearance aéreo (fisioterapia torácica convencional, drenagem autogênica, ciclo ativo da respiração, flutter, ventilação torácica de alta freqüência, válvula de pressão expiratória positiva e ventilação intrapulmonar percussiva).
- Broncodilatadores inalatórios (ß agonistas ou bloqueadores colinérgicos).
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ManejoManejo• Tratamento da doença pulmonar:- Mucolíticos (acetilcisteína).- Corticosteróides.- Antiinflamatórios não esteroidais (ibuprofeno).- Antiproteases.- Drogas moduladoras do transporte eletrolítico
(amiloride).- Terapia gênica.- Transplante pulmonar.
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PrognósticoPrognóstico• Os problemas pulmonares são os fatores prognósticos mais
importantes, pois determinam a maior parte da morbidade e da mortalidade. 80% dos óbitos são devidos às complicações pulmonares
• Nos últimos anos a expectativa de vida recrudesceu, contudo a sobrevivência após os 40 anos é rara.
• Os pacientes com cirrose biliar, sangramento gastrointestinal, ascite e hiperesplenismo possuem prognósticos muito graves.
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Aconselhamento Aconselhamento GenéticoGenético
• Herança autossômica recessiva.• Pais de um probando com FC são
obrigatoriamente heterozigotos.• Na concepção, cada filho tem 25% de chance de
ser afetado, 50% de chance de ser um portador não sintomático, e 25% de não ser afetado e não portador.
• No caso de que filho seja sadio, ele tem 2/3 de chance de ser portador.
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http://www.cff.org/http://www.cff.org/
Lema: “Just Breathe" (Só Respire)
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http://www.youtube.com/watch?v=LV2TowbkmaE&feature=player_embedded#!
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Bibliografia Bibliografia • Sites acessados entre 12/06 e 18/06/2010:- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?
book=gene&part=cf- http://www.jped.com.br/conteudo/98-74-S76/
port.pdf- http://www.fibrosecistica.com/index.html- http://www.cff.org/