finale fase premotoria
TRANSCRIPT
La fase premotoria della malattia di Parkinson
la diagnosi precoce ed i possibili markers
Ambulatorio mdi Parkinson Ospedale SEugenio
UOC Neurologia
Livia Brusa
Malattia di Parkinson ndash caratteristiche clinicheMalattia di Parkinson ndash caratteristiche cliniche
Asimmetria allrsquoesordioAnsia depressione
Coinvolgimento cognitivo tardivo
2nd-3rd decade
6th-7th decade
bull rigiditagrave
bull bradicinesia
bulltremore a riposo
bull instabilitagrave posturale
bull buona risposta alla L-dopa
Malattia di Parkinson ndash Basi anatomopatologiche ldquoclassicherdquo
bulldegenerazione dei neuroni aminergici della substantia nigra (pars compacta)d
bullLewy Bodiesinclusioni citoplasmatiche eosinofile
costituite da aggregati proteici di alfa-sinucleina
Staging of brain pathology related to sporadicParkinsonlsquos disease
Braak H et al Neurobiol Aging 2001 24 197-211
Stadio 1-2 (fase preclinica)Stadio 1-2 (fase preclinica) strutture strutture olfattorie midollo allungato bulbo olfattorie midollo allungato bulbo
Stadio 3-4 (Stadio 3-4 (pazienti sintomaticipazienti sintomatici)) nuclei troncoencefalici bulbo-pontini nuclei troncoencefalici bulbo-pontini e e sostanza nera mesencefalosostanza nera mesencefalo
Stadio 5-6 (fase avanzata malattiaStadio 5-6 (fase avanzata malattia)) neocorteccianeocorteccia
FASE PREMOTORIAI sintomi motori dei PD compaiono quando
bull I neuroni dopaminerici sono degenerati del 40-60
bull I livelli di dopamina sono ridottilt80
bull I terminali sinaptici ridotti piursquo del70
La durata della fase premotoria di malattia varsquo dai 5 ai 20 anni
Langston et al Annals Neurology 2006
09242008 FE Pontieri 7
Biomarkers Presintomatici
bull Indicatori misurabili di uno specifico processo biologico dotati dibull Specificitagrave
ndash Capacitagrave di identificare solo i casi di PD idiopatico (distinzione da forme atipiche o sintomatiche)
bull Sensibilitagravendash Capacitagrave di differenziare gli individui suscettibili dai soggetti normali
prima dellesordio dei sintomi
Disease Modifying strategy
bullPrevenzione
bullNeuroprotezione
bullNeurorecupero
200210 FE Pontieri 8
Biomarkers
Clinici
Strumentali Biologici Genetici
Possibili Markers Pre-Motori MPPossibili Markers Pre-Motori MP
Markers Clinici
Per una diagnosi precoce bisogna quindi tener presente i possibili Sintomi Premotori
correlati alle precoci alterazioni anatomopatologiche
Neurology 200157456-462copy 2001 American Academy of Neurology
Articles
Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinsonrsquos disease R D Abbott PhD H Petrovitch MD L R White MD K H Masaki MD C M Tanner MD PhD J D Curb MD A Grandinetti P P L Blanchette MD J S Popper MD and G W Ross MD
Neurology 1992 Apr42(4 Suppl 4)27-31 discussion 41-8
When does Parkinsons disease beginKoller WC
depressione
RBD
anosmia
stipsi
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Pensylvania Smell Identification Test (UPSIT scale)
Katzenschlager and Lees 2004
Piugrave del 50 dei pazienti con PD sono anosmici (Hawkes et al 1997 Muller et al 2002)(
bullIndipendente da severitagrave durata malattia trattamento
bullBilaterale anche se sintomi motori asimmetrici
bullNel 24 dei pazienti lrsquoiposmia egrave antecendente lesordio della sintomatologia motoria
(Mullet et al 2002)(
200210 FE Pontieri 12
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Studio prospettico su 80 parenti asintomatici di PDValutati 2 anni
(clinica + DAT scan)(
bull38 normo-osmici
bull42 Iposmici 10 sviluppava PD
12 anomalie significative alla SPECT+ Dat scanPonsen et al 2004
I parenti di primo grado di pazienti parkinsoniani hanno un rischio di sviluppare la malattia significativamente piugrave elevato se soffrono di disturbi olfattivi (Ponsen et al 2004)(
09242008 FE Pontieri 13
Disfunzioni Olfattive e PD
Muller et al 2002 Siderowf et al 2005
Substrato anatomo-patologico
Bulbo e tratto olfattivo Braak stage I
Disautomonia Stipsi
Problemi di motilitarsquo gastrointestinale da Gastroparesi nellrsquo80 degli affetti
(stipsi rigurgiti nausea fastidio epigastrico)(
bullnel 45 dei casi la comparsa della stipsi precede lesordio dei sintomi motori
(Ueki amp Otsuda 2004)(
Follow up di 23 anni in 7000 soggetti per valutare
il rischio di contrarre PD negli stitici
Soggetti con lt1 evacuazionedie hanno un rischio significativamente aumentato di PD
(di 3 volte maggiore) dopo 10anni dellrsquoinsorgenza Neurology 01 Abbott et al
Substrato anatomo-patologico
depositi sinucleina nel nucleo motore dorsale vago plesso enterico
Braak stadio I-II
Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
40
69
87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
200210 FE Pontieri 20
Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
200210 FE Pontieri 21
Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
09242008 FE Pontieri 25
Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
- Slide 10
- Slide 11
- Slide 12
- Slide 13
- Slide 14
- Slide 15
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Malattia di Parkinson ndash caratteristiche clinicheMalattia di Parkinson ndash caratteristiche cliniche
Asimmetria allrsquoesordioAnsia depressione
Coinvolgimento cognitivo tardivo
2nd-3rd decade
6th-7th decade
bull rigiditagrave
bull bradicinesia
bulltremore a riposo
bull instabilitagrave posturale
bull buona risposta alla L-dopa
Malattia di Parkinson ndash Basi anatomopatologiche ldquoclassicherdquo
bulldegenerazione dei neuroni aminergici della substantia nigra (pars compacta)d
bullLewy Bodiesinclusioni citoplasmatiche eosinofile
costituite da aggregati proteici di alfa-sinucleina
Staging of brain pathology related to sporadicParkinsonlsquos disease
Braak H et al Neurobiol Aging 2001 24 197-211
Stadio 1-2 (fase preclinica)Stadio 1-2 (fase preclinica) strutture strutture olfattorie midollo allungato bulbo olfattorie midollo allungato bulbo
Stadio 3-4 (Stadio 3-4 (pazienti sintomaticipazienti sintomatici)) nuclei troncoencefalici bulbo-pontini nuclei troncoencefalici bulbo-pontini e e sostanza nera mesencefalosostanza nera mesencefalo
Stadio 5-6 (fase avanzata malattiaStadio 5-6 (fase avanzata malattia)) neocorteccianeocorteccia
FASE PREMOTORIAI sintomi motori dei PD compaiono quando
bull I neuroni dopaminerici sono degenerati del 40-60
bull I livelli di dopamina sono ridottilt80
bull I terminali sinaptici ridotti piursquo del70
La durata della fase premotoria di malattia varsquo dai 5 ai 20 anni
Langston et al Annals Neurology 2006
09242008 FE Pontieri 7
Biomarkers Presintomatici
bull Indicatori misurabili di uno specifico processo biologico dotati dibull Specificitagrave
ndash Capacitagrave di identificare solo i casi di PD idiopatico (distinzione da forme atipiche o sintomatiche)
bull Sensibilitagravendash Capacitagrave di differenziare gli individui suscettibili dai soggetti normali
prima dellesordio dei sintomi
Disease Modifying strategy
bullPrevenzione
bullNeuroprotezione
bullNeurorecupero
200210 FE Pontieri 8
Biomarkers
Clinici
Strumentali Biologici Genetici
Possibili Markers Pre-Motori MPPossibili Markers Pre-Motori MP
Markers Clinici
Per una diagnosi precoce bisogna quindi tener presente i possibili Sintomi Premotori
correlati alle precoci alterazioni anatomopatologiche
Neurology 200157456-462copy 2001 American Academy of Neurology
Articles
Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinsonrsquos disease R D Abbott PhD H Petrovitch MD L R White MD K H Masaki MD C M Tanner MD PhD J D Curb MD A Grandinetti P P L Blanchette MD J S Popper MD and G W Ross MD
Neurology 1992 Apr42(4 Suppl 4)27-31 discussion 41-8
When does Parkinsons disease beginKoller WC
depressione
RBD
anosmia
stipsi
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Pensylvania Smell Identification Test (UPSIT scale)
Katzenschlager and Lees 2004
Piugrave del 50 dei pazienti con PD sono anosmici (Hawkes et al 1997 Muller et al 2002)(
bullIndipendente da severitagrave durata malattia trattamento
bullBilaterale anche se sintomi motori asimmetrici
bullNel 24 dei pazienti lrsquoiposmia egrave antecendente lesordio della sintomatologia motoria
(Mullet et al 2002)(
200210 FE Pontieri 12
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Studio prospettico su 80 parenti asintomatici di PDValutati 2 anni
(clinica + DAT scan)(
bull38 normo-osmici
bull42 Iposmici 10 sviluppava PD
12 anomalie significative alla SPECT+ Dat scanPonsen et al 2004
I parenti di primo grado di pazienti parkinsoniani hanno un rischio di sviluppare la malattia significativamente piugrave elevato se soffrono di disturbi olfattivi (Ponsen et al 2004)(
09242008 FE Pontieri 13
Disfunzioni Olfattive e PD
Muller et al 2002 Siderowf et al 2005
Substrato anatomo-patologico
Bulbo e tratto olfattivo Braak stage I
Disautomonia Stipsi
Problemi di motilitarsquo gastrointestinale da Gastroparesi nellrsquo80 degli affetti
(stipsi rigurgiti nausea fastidio epigastrico)(
bullnel 45 dei casi la comparsa della stipsi precede lesordio dei sintomi motori
(Ueki amp Otsuda 2004)(
Follow up di 23 anni in 7000 soggetti per valutare
il rischio di contrarre PD negli stitici
Soggetti con lt1 evacuazionedie hanno un rischio significativamente aumentato di PD
(di 3 volte maggiore) dopo 10anni dellrsquoinsorgenza Neurology 01 Abbott et al
Substrato anatomo-patologico
depositi sinucleina nel nucleo motore dorsale vago plesso enterico
Braak stadio I-II
Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
40
69
87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
200210 FE Pontieri 20
Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
200210 FE Pontieri 21
Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
09242008 FE Pontieri 25
Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
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Malattia di Parkinson ndash Basi anatomopatologiche ldquoclassicherdquo
bulldegenerazione dei neuroni aminergici della substantia nigra (pars compacta)d
bullLewy Bodiesinclusioni citoplasmatiche eosinofile
costituite da aggregati proteici di alfa-sinucleina
Staging of brain pathology related to sporadicParkinsonlsquos disease
Braak H et al Neurobiol Aging 2001 24 197-211
Stadio 1-2 (fase preclinica)Stadio 1-2 (fase preclinica) strutture strutture olfattorie midollo allungato bulbo olfattorie midollo allungato bulbo
Stadio 3-4 (Stadio 3-4 (pazienti sintomaticipazienti sintomatici)) nuclei troncoencefalici bulbo-pontini nuclei troncoencefalici bulbo-pontini e e sostanza nera mesencefalosostanza nera mesencefalo
Stadio 5-6 (fase avanzata malattiaStadio 5-6 (fase avanzata malattia)) neocorteccianeocorteccia
FASE PREMOTORIAI sintomi motori dei PD compaiono quando
bull I neuroni dopaminerici sono degenerati del 40-60
bull I livelli di dopamina sono ridottilt80
bull I terminali sinaptici ridotti piursquo del70
La durata della fase premotoria di malattia varsquo dai 5 ai 20 anni
Langston et al Annals Neurology 2006
09242008 FE Pontieri 7
Biomarkers Presintomatici
bull Indicatori misurabili di uno specifico processo biologico dotati dibull Specificitagrave
ndash Capacitagrave di identificare solo i casi di PD idiopatico (distinzione da forme atipiche o sintomatiche)
bull Sensibilitagravendash Capacitagrave di differenziare gli individui suscettibili dai soggetti normali
prima dellesordio dei sintomi
Disease Modifying strategy
bullPrevenzione
bullNeuroprotezione
bullNeurorecupero
200210 FE Pontieri 8
Biomarkers
Clinici
Strumentali Biologici Genetici
Possibili Markers Pre-Motori MPPossibili Markers Pre-Motori MP
Markers Clinici
Per una diagnosi precoce bisogna quindi tener presente i possibili Sintomi Premotori
correlati alle precoci alterazioni anatomopatologiche
Neurology 200157456-462copy 2001 American Academy of Neurology
Articles
Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinsonrsquos disease R D Abbott PhD H Petrovitch MD L R White MD K H Masaki MD C M Tanner MD PhD J D Curb MD A Grandinetti P P L Blanchette MD J S Popper MD and G W Ross MD
Neurology 1992 Apr42(4 Suppl 4)27-31 discussion 41-8
When does Parkinsons disease beginKoller WC
depressione
RBD
anosmia
stipsi
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Pensylvania Smell Identification Test (UPSIT scale)
Katzenschlager and Lees 2004
Piugrave del 50 dei pazienti con PD sono anosmici (Hawkes et al 1997 Muller et al 2002)(
bullIndipendente da severitagrave durata malattia trattamento
bullBilaterale anche se sintomi motori asimmetrici
bullNel 24 dei pazienti lrsquoiposmia egrave antecendente lesordio della sintomatologia motoria
(Mullet et al 2002)(
200210 FE Pontieri 12
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Studio prospettico su 80 parenti asintomatici di PDValutati 2 anni
(clinica + DAT scan)(
bull38 normo-osmici
bull42 Iposmici 10 sviluppava PD
12 anomalie significative alla SPECT+ Dat scanPonsen et al 2004
I parenti di primo grado di pazienti parkinsoniani hanno un rischio di sviluppare la malattia significativamente piugrave elevato se soffrono di disturbi olfattivi (Ponsen et al 2004)(
09242008 FE Pontieri 13
Disfunzioni Olfattive e PD
Muller et al 2002 Siderowf et al 2005
Substrato anatomo-patologico
Bulbo e tratto olfattivo Braak stage I
Disautomonia Stipsi
Problemi di motilitarsquo gastrointestinale da Gastroparesi nellrsquo80 degli affetti
(stipsi rigurgiti nausea fastidio epigastrico)(
bullnel 45 dei casi la comparsa della stipsi precede lesordio dei sintomi motori
(Ueki amp Otsuda 2004)(
Follow up di 23 anni in 7000 soggetti per valutare
il rischio di contrarre PD negli stitici
Soggetti con lt1 evacuazionedie hanno un rischio significativamente aumentato di PD
(di 3 volte maggiore) dopo 10anni dellrsquoinsorgenza Neurology 01 Abbott et al
Substrato anatomo-patologico
depositi sinucleina nel nucleo motore dorsale vago plesso enterico
Braak stadio I-II
Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
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69
87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
200210 FE Pontieri 20
Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
200210 FE Pontieri 21
Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
09242008 FE Pontieri 25
Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
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-
Staging of brain pathology related to sporadicParkinsonlsquos disease
Braak H et al Neurobiol Aging 2001 24 197-211
Stadio 1-2 (fase preclinica)Stadio 1-2 (fase preclinica) strutture strutture olfattorie midollo allungato bulbo olfattorie midollo allungato bulbo
Stadio 3-4 (Stadio 3-4 (pazienti sintomaticipazienti sintomatici)) nuclei troncoencefalici bulbo-pontini nuclei troncoencefalici bulbo-pontini e e sostanza nera mesencefalosostanza nera mesencefalo
Stadio 5-6 (fase avanzata malattiaStadio 5-6 (fase avanzata malattia)) neocorteccianeocorteccia
FASE PREMOTORIAI sintomi motori dei PD compaiono quando
bull I neuroni dopaminerici sono degenerati del 40-60
bull I livelli di dopamina sono ridottilt80
bull I terminali sinaptici ridotti piursquo del70
La durata della fase premotoria di malattia varsquo dai 5 ai 20 anni
Langston et al Annals Neurology 2006
09242008 FE Pontieri 7
Biomarkers Presintomatici
bull Indicatori misurabili di uno specifico processo biologico dotati dibull Specificitagrave
ndash Capacitagrave di identificare solo i casi di PD idiopatico (distinzione da forme atipiche o sintomatiche)
bull Sensibilitagravendash Capacitagrave di differenziare gli individui suscettibili dai soggetti normali
prima dellesordio dei sintomi
Disease Modifying strategy
bullPrevenzione
bullNeuroprotezione
bullNeurorecupero
200210 FE Pontieri 8
Biomarkers
Clinici
Strumentali Biologici Genetici
Possibili Markers Pre-Motori MPPossibili Markers Pre-Motori MP
Markers Clinici
Per una diagnosi precoce bisogna quindi tener presente i possibili Sintomi Premotori
correlati alle precoci alterazioni anatomopatologiche
Neurology 200157456-462copy 2001 American Academy of Neurology
Articles
Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinsonrsquos disease R D Abbott PhD H Petrovitch MD L R White MD K H Masaki MD C M Tanner MD PhD J D Curb MD A Grandinetti P P L Blanchette MD J S Popper MD and G W Ross MD
Neurology 1992 Apr42(4 Suppl 4)27-31 discussion 41-8
When does Parkinsons disease beginKoller WC
depressione
RBD
anosmia
stipsi
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Pensylvania Smell Identification Test (UPSIT scale)
Katzenschlager and Lees 2004
Piugrave del 50 dei pazienti con PD sono anosmici (Hawkes et al 1997 Muller et al 2002)(
bullIndipendente da severitagrave durata malattia trattamento
bullBilaterale anche se sintomi motori asimmetrici
bullNel 24 dei pazienti lrsquoiposmia egrave antecendente lesordio della sintomatologia motoria
(Mullet et al 2002)(
200210 FE Pontieri 12
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Studio prospettico su 80 parenti asintomatici di PDValutati 2 anni
(clinica + DAT scan)(
bull38 normo-osmici
bull42 Iposmici 10 sviluppava PD
12 anomalie significative alla SPECT+ Dat scanPonsen et al 2004
I parenti di primo grado di pazienti parkinsoniani hanno un rischio di sviluppare la malattia significativamente piugrave elevato se soffrono di disturbi olfattivi (Ponsen et al 2004)(
09242008 FE Pontieri 13
Disfunzioni Olfattive e PD
Muller et al 2002 Siderowf et al 2005
Substrato anatomo-patologico
Bulbo e tratto olfattivo Braak stage I
Disautomonia Stipsi
Problemi di motilitarsquo gastrointestinale da Gastroparesi nellrsquo80 degli affetti
(stipsi rigurgiti nausea fastidio epigastrico)(
bullnel 45 dei casi la comparsa della stipsi precede lesordio dei sintomi motori
(Ueki amp Otsuda 2004)(
Follow up di 23 anni in 7000 soggetti per valutare
il rischio di contrarre PD negli stitici
Soggetti con lt1 evacuazionedie hanno un rischio significativamente aumentato di PD
(di 3 volte maggiore) dopo 10anni dellrsquoinsorgenza Neurology 01 Abbott et al
Substrato anatomo-patologico
depositi sinucleina nel nucleo motore dorsale vago plesso enterico
Braak stadio I-II
Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
40
69
87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
200210 FE Pontieri 20
Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
200210 FE Pontieri 21
Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
09242008 FE Pontieri 25
Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
- Slide 1
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FASE PREMOTORIAI sintomi motori dei PD compaiono quando
bull I neuroni dopaminerici sono degenerati del 40-60
bull I livelli di dopamina sono ridottilt80
bull I terminali sinaptici ridotti piursquo del70
La durata della fase premotoria di malattia varsquo dai 5 ai 20 anni
Langston et al Annals Neurology 2006
09242008 FE Pontieri 7
Biomarkers Presintomatici
bull Indicatori misurabili di uno specifico processo biologico dotati dibull Specificitagrave
ndash Capacitagrave di identificare solo i casi di PD idiopatico (distinzione da forme atipiche o sintomatiche)
bull Sensibilitagravendash Capacitagrave di differenziare gli individui suscettibili dai soggetti normali
prima dellesordio dei sintomi
Disease Modifying strategy
bullPrevenzione
bullNeuroprotezione
bullNeurorecupero
200210 FE Pontieri 8
Biomarkers
Clinici
Strumentali Biologici Genetici
Possibili Markers Pre-Motori MPPossibili Markers Pre-Motori MP
Markers Clinici
Per una diagnosi precoce bisogna quindi tener presente i possibili Sintomi Premotori
correlati alle precoci alterazioni anatomopatologiche
Neurology 200157456-462copy 2001 American Academy of Neurology
Articles
Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinsonrsquos disease R D Abbott PhD H Petrovitch MD L R White MD K H Masaki MD C M Tanner MD PhD J D Curb MD A Grandinetti P P L Blanchette MD J S Popper MD and G W Ross MD
Neurology 1992 Apr42(4 Suppl 4)27-31 discussion 41-8
When does Parkinsons disease beginKoller WC
depressione
RBD
anosmia
stipsi
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Pensylvania Smell Identification Test (UPSIT scale)
Katzenschlager and Lees 2004
Piugrave del 50 dei pazienti con PD sono anosmici (Hawkes et al 1997 Muller et al 2002)(
bullIndipendente da severitagrave durata malattia trattamento
bullBilaterale anche se sintomi motori asimmetrici
bullNel 24 dei pazienti lrsquoiposmia egrave antecendente lesordio della sintomatologia motoria
(Mullet et al 2002)(
200210 FE Pontieri 12
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Studio prospettico su 80 parenti asintomatici di PDValutati 2 anni
(clinica + DAT scan)(
bull38 normo-osmici
bull42 Iposmici 10 sviluppava PD
12 anomalie significative alla SPECT+ Dat scanPonsen et al 2004
I parenti di primo grado di pazienti parkinsoniani hanno un rischio di sviluppare la malattia significativamente piugrave elevato se soffrono di disturbi olfattivi (Ponsen et al 2004)(
09242008 FE Pontieri 13
Disfunzioni Olfattive e PD
Muller et al 2002 Siderowf et al 2005
Substrato anatomo-patologico
Bulbo e tratto olfattivo Braak stage I
Disautomonia Stipsi
Problemi di motilitarsquo gastrointestinale da Gastroparesi nellrsquo80 degli affetti
(stipsi rigurgiti nausea fastidio epigastrico)(
bullnel 45 dei casi la comparsa della stipsi precede lesordio dei sintomi motori
(Ueki amp Otsuda 2004)(
Follow up di 23 anni in 7000 soggetti per valutare
il rischio di contrarre PD negli stitici
Soggetti con lt1 evacuazionedie hanno un rischio significativamente aumentato di PD
(di 3 volte maggiore) dopo 10anni dellrsquoinsorgenza Neurology 01 Abbott et al
Substrato anatomo-patologico
depositi sinucleina nel nucleo motore dorsale vago plesso enterico
Braak stadio I-II
Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
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87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
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Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
200210 FE Pontieri 21
Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
09242008 FE Pontieri 25
Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
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Langston et al Annals Neurology 2006
09242008 FE Pontieri 7
Biomarkers Presintomatici
bull Indicatori misurabili di uno specifico processo biologico dotati dibull Specificitagrave
ndash Capacitagrave di identificare solo i casi di PD idiopatico (distinzione da forme atipiche o sintomatiche)
bull Sensibilitagravendash Capacitagrave di differenziare gli individui suscettibili dai soggetti normali
prima dellesordio dei sintomi
Disease Modifying strategy
bullPrevenzione
bullNeuroprotezione
bullNeurorecupero
200210 FE Pontieri 8
Biomarkers
Clinici
Strumentali Biologici Genetici
Possibili Markers Pre-Motori MPPossibili Markers Pre-Motori MP
Markers Clinici
Per una diagnosi precoce bisogna quindi tener presente i possibili Sintomi Premotori
correlati alle precoci alterazioni anatomopatologiche
Neurology 200157456-462copy 2001 American Academy of Neurology
Articles
Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinsonrsquos disease R D Abbott PhD H Petrovitch MD L R White MD K H Masaki MD C M Tanner MD PhD J D Curb MD A Grandinetti P P L Blanchette MD J S Popper MD and G W Ross MD
Neurology 1992 Apr42(4 Suppl 4)27-31 discussion 41-8
When does Parkinsons disease beginKoller WC
depressione
RBD
anosmia
stipsi
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Pensylvania Smell Identification Test (UPSIT scale)
Katzenschlager and Lees 2004
Piugrave del 50 dei pazienti con PD sono anosmici (Hawkes et al 1997 Muller et al 2002)(
bullIndipendente da severitagrave durata malattia trattamento
bullBilaterale anche se sintomi motori asimmetrici
bullNel 24 dei pazienti lrsquoiposmia egrave antecendente lesordio della sintomatologia motoria
(Mullet et al 2002)(
200210 FE Pontieri 12
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Studio prospettico su 80 parenti asintomatici di PDValutati 2 anni
(clinica + DAT scan)(
bull38 normo-osmici
bull42 Iposmici 10 sviluppava PD
12 anomalie significative alla SPECT+ Dat scanPonsen et al 2004
I parenti di primo grado di pazienti parkinsoniani hanno un rischio di sviluppare la malattia significativamente piugrave elevato se soffrono di disturbi olfattivi (Ponsen et al 2004)(
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Disfunzioni Olfattive e PD
Muller et al 2002 Siderowf et al 2005
Substrato anatomo-patologico
Bulbo e tratto olfattivo Braak stage I
Disautomonia Stipsi
Problemi di motilitarsquo gastrointestinale da Gastroparesi nellrsquo80 degli affetti
(stipsi rigurgiti nausea fastidio epigastrico)(
bullnel 45 dei casi la comparsa della stipsi precede lesordio dei sintomi motori
(Ueki amp Otsuda 2004)(
Follow up di 23 anni in 7000 soggetti per valutare
il rischio di contrarre PD negli stitici
Soggetti con lt1 evacuazionedie hanno un rischio significativamente aumentato di PD
(di 3 volte maggiore) dopo 10anni dellrsquoinsorgenza Neurology 01 Abbott et al
Substrato anatomo-patologico
depositi sinucleina nel nucleo motore dorsale vago plesso enterico
Braak stadio I-II
Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
40
69
87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
200210 FE Pontieri 20
Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
200210 FE Pontieri 21
Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
09242008 FE Pontieri 25
Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
- Slide 1
- Slide 2
- Slide 3
- Slide 4
- Slide 5
- Slide 6
- Slide 7
- Slide 8
- Slide 9
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-
09242008 FE Pontieri 7
Biomarkers Presintomatici
bull Indicatori misurabili di uno specifico processo biologico dotati dibull Specificitagrave
ndash Capacitagrave di identificare solo i casi di PD idiopatico (distinzione da forme atipiche o sintomatiche)
bull Sensibilitagravendash Capacitagrave di differenziare gli individui suscettibili dai soggetti normali
prima dellesordio dei sintomi
Disease Modifying strategy
bullPrevenzione
bullNeuroprotezione
bullNeurorecupero
200210 FE Pontieri 8
Biomarkers
Clinici
Strumentali Biologici Genetici
Possibili Markers Pre-Motori MPPossibili Markers Pre-Motori MP
Markers Clinici
Per una diagnosi precoce bisogna quindi tener presente i possibili Sintomi Premotori
correlati alle precoci alterazioni anatomopatologiche
Neurology 200157456-462copy 2001 American Academy of Neurology
Articles
Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinsonrsquos disease R D Abbott PhD H Petrovitch MD L R White MD K H Masaki MD C M Tanner MD PhD J D Curb MD A Grandinetti P P L Blanchette MD J S Popper MD and G W Ross MD
Neurology 1992 Apr42(4 Suppl 4)27-31 discussion 41-8
When does Parkinsons disease beginKoller WC
depressione
RBD
anosmia
stipsi
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Pensylvania Smell Identification Test (UPSIT scale)
Katzenschlager and Lees 2004
Piugrave del 50 dei pazienti con PD sono anosmici (Hawkes et al 1997 Muller et al 2002)(
bullIndipendente da severitagrave durata malattia trattamento
bullBilaterale anche se sintomi motori asimmetrici
bullNel 24 dei pazienti lrsquoiposmia egrave antecendente lesordio della sintomatologia motoria
(Mullet et al 2002)(
200210 FE Pontieri 12
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Studio prospettico su 80 parenti asintomatici di PDValutati 2 anni
(clinica + DAT scan)(
bull38 normo-osmici
bull42 Iposmici 10 sviluppava PD
12 anomalie significative alla SPECT+ Dat scanPonsen et al 2004
I parenti di primo grado di pazienti parkinsoniani hanno un rischio di sviluppare la malattia significativamente piugrave elevato se soffrono di disturbi olfattivi (Ponsen et al 2004)(
09242008 FE Pontieri 13
Disfunzioni Olfattive e PD
Muller et al 2002 Siderowf et al 2005
Substrato anatomo-patologico
Bulbo e tratto olfattivo Braak stage I
Disautomonia Stipsi
Problemi di motilitarsquo gastrointestinale da Gastroparesi nellrsquo80 degli affetti
(stipsi rigurgiti nausea fastidio epigastrico)(
bullnel 45 dei casi la comparsa della stipsi precede lesordio dei sintomi motori
(Ueki amp Otsuda 2004)(
Follow up di 23 anni in 7000 soggetti per valutare
il rischio di contrarre PD negli stitici
Soggetti con lt1 evacuazionedie hanno un rischio significativamente aumentato di PD
(di 3 volte maggiore) dopo 10anni dellrsquoinsorgenza Neurology 01 Abbott et al
Substrato anatomo-patologico
depositi sinucleina nel nucleo motore dorsale vago plesso enterico
Braak stadio I-II
Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
40
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87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
200210 FE Pontieri 20
Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
200210 FE Pontieri 21
Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
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Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
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Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
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Biomarkers
Clinici
Strumentali Biologici Genetici
Possibili Markers Pre-Motori MPPossibili Markers Pre-Motori MP
Markers Clinici
Per una diagnosi precoce bisogna quindi tener presente i possibili Sintomi Premotori
correlati alle precoci alterazioni anatomopatologiche
Neurology 200157456-462copy 2001 American Academy of Neurology
Articles
Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinsonrsquos disease R D Abbott PhD H Petrovitch MD L R White MD K H Masaki MD C M Tanner MD PhD J D Curb MD A Grandinetti P P L Blanchette MD J S Popper MD and G W Ross MD
Neurology 1992 Apr42(4 Suppl 4)27-31 discussion 41-8
When does Parkinsons disease beginKoller WC
depressione
RBD
anosmia
stipsi
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Pensylvania Smell Identification Test (UPSIT scale)
Katzenschlager and Lees 2004
Piugrave del 50 dei pazienti con PD sono anosmici (Hawkes et al 1997 Muller et al 2002)(
bullIndipendente da severitagrave durata malattia trattamento
bullBilaterale anche se sintomi motori asimmetrici
bullNel 24 dei pazienti lrsquoiposmia egrave antecendente lesordio della sintomatologia motoria
(Mullet et al 2002)(
200210 FE Pontieri 12
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Studio prospettico su 80 parenti asintomatici di PDValutati 2 anni
(clinica + DAT scan)(
bull38 normo-osmici
bull42 Iposmici 10 sviluppava PD
12 anomalie significative alla SPECT+ Dat scanPonsen et al 2004
I parenti di primo grado di pazienti parkinsoniani hanno un rischio di sviluppare la malattia significativamente piugrave elevato se soffrono di disturbi olfattivi (Ponsen et al 2004)(
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Disfunzioni Olfattive e PD
Muller et al 2002 Siderowf et al 2005
Substrato anatomo-patologico
Bulbo e tratto olfattivo Braak stage I
Disautomonia Stipsi
Problemi di motilitarsquo gastrointestinale da Gastroparesi nellrsquo80 degli affetti
(stipsi rigurgiti nausea fastidio epigastrico)(
bullnel 45 dei casi la comparsa della stipsi precede lesordio dei sintomi motori
(Ueki amp Otsuda 2004)(
Follow up di 23 anni in 7000 soggetti per valutare
il rischio di contrarre PD negli stitici
Soggetti con lt1 evacuazionedie hanno un rischio significativamente aumentato di PD
(di 3 volte maggiore) dopo 10anni dellrsquoinsorgenza Neurology 01 Abbott et al
Substrato anatomo-patologico
depositi sinucleina nel nucleo motore dorsale vago plesso enterico
Braak stadio I-II
Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
40
69
87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
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Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
200210 FE Pontieri 21
Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
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Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
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Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
- Slide 1
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Markers Clinici
Per una diagnosi precoce bisogna quindi tener presente i possibili Sintomi Premotori
correlati alle precoci alterazioni anatomopatologiche
Neurology 200157456-462copy 2001 American Academy of Neurology
Articles
Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinsonrsquos disease R D Abbott PhD H Petrovitch MD L R White MD K H Masaki MD C M Tanner MD PhD J D Curb MD A Grandinetti P P L Blanchette MD J S Popper MD and G W Ross MD
Neurology 1992 Apr42(4 Suppl 4)27-31 discussion 41-8
When does Parkinsons disease beginKoller WC
depressione
RBD
anosmia
stipsi
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Pensylvania Smell Identification Test (UPSIT scale)
Katzenschlager and Lees 2004
Piugrave del 50 dei pazienti con PD sono anosmici (Hawkes et al 1997 Muller et al 2002)(
bullIndipendente da severitagrave durata malattia trattamento
bullBilaterale anche se sintomi motori asimmetrici
bullNel 24 dei pazienti lrsquoiposmia egrave antecendente lesordio della sintomatologia motoria
(Mullet et al 2002)(
200210 FE Pontieri 12
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Studio prospettico su 80 parenti asintomatici di PDValutati 2 anni
(clinica + DAT scan)(
bull38 normo-osmici
bull42 Iposmici 10 sviluppava PD
12 anomalie significative alla SPECT+ Dat scanPonsen et al 2004
I parenti di primo grado di pazienti parkinsoniani hanno un rischio di sviluppare la malattia significativamente piugrave elevato se soffrono di disturbi olfattivi (Ponsen et al 2004)(
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Disfunzioni Olfattive e PD
Muller et al 2002 Siderowf et al 2005
Substrato anatomo-patologico
Bulbo e tratto olfattivo Braak stage I
Disautomonia Stipsi
Problemi di motilitarsquo gastrointestinale da Gastroparesi nellrsquo80 degli affetti
(stipsi rigurgiti nausea fastidio epigastrico)(
bullnel 45 dei casi la comparsa della stipsi precede lesordio dei sintomi motori
(Ueki amp Otsuda 2004)(
Follow up di 23 anni in 7000 soggetti per valutare
il rischio di contrarre PD negli stitici
Soggetti con lt1 evacuazionedie hanno un rischio significativamente aumentato di PD
(di 3 volte maggiore) dopo 10anni dellrsquoinsorgenza Neurology 01 Abbott et al
Substrato anatomo-patologico
depositi sinucleina nel nucleo motore dorsale vago plesso enterico
Braak stadio I-II
Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
40
69
87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
200210 FE Pontieri 20
Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
200210 FE Pontieri 21
Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
09242008 FE Pontieri 25
Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
- Slide 1
- Slide 2
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-
Per una diagnosi precoce bisogna quindi tener presente i possibili Sintomi Premotori
correlati alle precoci alterazioni anatomopatologiche
Neurology 200157456-462copy 2001 American Academy of Neurology
Articles
Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinsonrsquos disease R D Abbott PhD H Petrovitch MD L R White MD K H Masaki MD C M Tanner MD PhD J D Curb MD A Grandinetti P P L Blanchette MD J S Popper MD and G W Ross MD
Neurology 1992 Apr42(4 Suppl 4)27-31 discussion 41-8
When does Parkinsons disease beginKoller WC
depressione
RBD
anosmia
stipsi
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Pensylvania Smell Identification Test (UPSIT scale)
Katzenschlager and Lees 2004
Piugrave del 50 dei pazienti con PD sono anosmici (Hawkes et al 1997 Muller et al 2002)(
bullIndipendente da severitagrave durata malattia trattamento
bullBilaterale anche se sintomi motori asimmetrici
bullNel 24 dei pazienti lrsquoiposmia egrave antecendente lesordio della sintomatologia motoria
(Mullet et al 2002)(
200210 FE Pontieri 12
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Studio prospettico su 80 parenti asintomatici di PDValutati 2 anni
(clinica + DAT scan)(
bull38 normo-osmici
bull42 Iposmici 10 sviluppava PD
12 anomalie significative alla SPECT+ Dat scanPonsen et al 2004
I parenti di primo grado di pazienti parkinsoniani hanno un rischio di sviluppare la malattia significativamente piugrave elevato se soffrono di disturbi olfattivi (Ponsen et al 2004)(
09242008 FE Pontieri 13
Disfunzioni Olfattive e PD
Muller et al 2002 Siderowf et al 2005
Substrato anatomo-patologico
Bulbo e tratto olfattivo Braak stage I
Disautomonia Stipsi
Problemi di motilitarsquo gastrointestinale da Gastroparesi nellrsquo80 degli affetti
(stipsi rigurgiti nausea fastidio epigastrico)(
bullnel 45 dei casi la comparsa della stipsi precede lesordio dei sintomi motori
(Ueki amp Otsuda 2004)(
Follow up di 23 anni in 7000 soggetti per valutare
il rischio di contrarre PD negli stitici
Soggetti con lt1 evacuazionedie hanno un rischio significativamente aumentato di PD
(di 3 volte maggiore) dopo 10anni dellrsquoinsorgenza Neurology 01 Abbott et al
Substrato anatomo-patologico
depositi sinucleina nel nucleo motore dorsale vago plesso enterico
Braak stadio I-II
Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
40
69
87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
200210 FE Pontieri 20
Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
200210 FE Pontieri 21
Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
09242008 FE Pontieri 25
Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
- Slide 1
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Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Pensylvania Smell Identification Test (UPSIT scale)
Katzenschlager and Lees 2004
Piugrave del 50 dei pazienti con PD sono anosmici (Hawkes et al 1997 Muller et al 2002)(
bullIndipendente da severitagrave durata malattia trattamento
bullBilaterale anche se sintomi motori asimmetrici
bullNel 24 dei pazienti lrsquoiposmia egrave antecendente lesordio della sintomatologia motoria
(Mullet et al 2002)(
200210 FE Pontieri 12
Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Studio prospettico su 80 parenti asintomatici di PDValutati 2 anni
(clinica + DAT scan)(
bull38 normo-osmici
bull42 Iposmici 10 sviluppava PD
12 anomalie significative alla SPECT+ Dat scanPonsen et al 2004
I parenti di primo grado di pazienti parkinsoniani hanno un rischio di sviluppare la malattia significativamente piugrave elevato se soffrono di disturbi olfattivi (Ponsen et al 2004)(
09242008 FE Pontieri 13
Disfunzioni Olfattive e PD
Muller et al 2002 Siderowf et al 2005
Substrato anatomo-patologico
Bulbo e tratto olfattivo Braak stage I
Disautomonia Stipsi
Problemi di motilitarsquo gastrointestinale da Gastroparesi nellrsquo80 degli affetti
(stipsi rigurgiti nausea fastidio epigastrico)(
bullnel 45 dei casi la comparsa della stipsi precede lesordio dei sintomi motori
(Ueki amp Otsuda 2004)(
Follow up di 23 anni in 7000 soggetti per valutare
il rischio di contrarre PD negli stitici
Soggetti con lt1 evacuazionedie hanno un rischio significativamente aumentato di PD
(di 3 volte maggiore) dopo 10anni dellrsquoinsorgenza Neurology 01 Abbott et al
Substrato anatomo-patologico
depositi sinucleina nel nucleo motore dorsale vago plesso enterico
Braak stadio I-II
Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
40
69
87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
200210 FE Pontieri 20
Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
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Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
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Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
- Slide 1
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Disfunzioni Olfattive e MPDisfunzioni Olfattive e MP
Studio prospettico su 80 parenti asintomatici di PDValutati 2 anni
(clinica + DAT scan)(
bull38 normo-osmici
bull42 Iposmici 10 sviluppava PD
12 anomalie significative alla SPECT+ Dat scanPonsen et al 2004
I parenti di primo grado di pazienti parkinsoniani hanno un rischio di sviluppare la malattia significativamente piugrave elevato se soffrono di disturbi olfattivi (Ponsen et al 2004)(
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Disfunzioni Olfattive e PD
Muller et al 2002 Siderowf et al 2005
Substrato anatomo-patologico
Bulbo e tratto olfattivo Braak stage I
Disautomonia Stipsi
Problemi di motilitarsquo gastrointestinale da Gastroparesi nellrsquo80 degli affetti
(stipsi rigurgiti nausea fastidio epigastrico)(
bullnel 45 dei casi la comparsa della stipsi precede lesordio dei sintomi motori
(Ueki amp Otsuda 2004)(
Follow up di 23 anni in 7000 soggetti per valutare
il rischio di contrarre PD negli stitici
Soggetti con lt1 evacuazionedie hanno un rischio significativamente aumentato di PD
(di 3 volte maggiore) dopo 10anni dellrsquoinsorgenza Neurology 01 Abbott et al
Substrato anatomo-patologico
depositi sinucleina nel nucleo motore dorsale vago plesso enterico
Braak stadio I-II
Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
40
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87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
200210 FE Pontieri 20
Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
200210 FE Pontieri 21
Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
09242008 FE Pontieri 25
Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
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GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
- Slide 1
- Slide 2
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- Slide 4
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-
09242008 FE Pontieri 13
Disfunzioni Olfattive e PD
Muller et al 2002 Siderowf et al 2005
Substrato anatomo-patologico
Bulbo e tratto olfattivo Braak stage I
Disautomonia Stipsi
Problemi di motilitarsquo gastrointestinale da Gastroparesi nellrsquo80 degli affetti
(stipsi rigurgiti nausea fastidio epigastrico)(
bullnel 45 dei casi la comparsa della stipsi precede lesordio dei sintomi motori
(Ueki amp Otsuda 2004)(
Follow up di 23 anni in 7000 soggetti per valutare
il rischio di contrarre PD negli stitici
Soggetti con lt1 evacuazionedie hanno un rischio significativamente aumentato di PD
(di 3 volte maggiore) dopo 10anni dellrsquoinsorgenza Neurology 01 Abbott et al
Substrato anatomo-patologico
depositi sinucleina nel nucleo motore dorsale vago plesso enterico
Braak stadio I-II
Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
40
69
87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
200210 FE Pontieri 20
Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
200210 FE Pontieri 21
Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
09242008 FE Pontieri 25
Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
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Disautomonia Stipsi
Problemi di motilitarsquo gastrointestinale da Gastroparesi nellrsquo80 degli affetti
(stipsi rigurgiti nausea fastidio epigastrico)(
bullnel 45 dei casi la comparsa della stipsi precede lesordio dei sintomi motori
(Ueki amp Otsuda 2004)(
Follow up di 23 anni in 7000 soggetti per valutare
il rischio di contrarre PD negli stitici
Soggetti con lt1 evacuazionedie hanno un rischio significativamente aumentato di PD
(di 3 volte maggiore) dopo 10anni dellrsquoinsorgenza Neurology 01 Abbott et al
Substrato anatomo-patologico
depositi sinucleina nel nucleo motore dorsale vago plesso enterico
Braak stadio I-II
Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
40
69
87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
200210 FE Pontieri 20
Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
200210 FE Pontieri 21
Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
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Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
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Disturbi dellrsquoumore Depressione
bullInteressa fino al 90 degli affetti durante la malattia
bullNon correlazione con severitarsquoe durata di malattia dunque non reattiva
bullAnedonia gtgt Depresione vera (no ideazione suicidiaria apatia no iniziativa)A
bullNel 20 dei PD la depressione precede i sintomi motori anche di 20 anni
(Shiba et al 2000)S
bullSoggetti depressi hanno un rischio di sviluppo di PD pari a 313 rispetto ai controlli(Schuurman et al 2002)(
Walter U Brain 07
Substrato anatomo-patologico
Coeruleus amigdala
mesolimbic cortex Braak stage II-III
Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
40
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87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
200210 FE Pontieri 20
Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
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Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
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1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
09242008 FE Pontieri 25
Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
- Slide 1
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- Slide 4
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- Slide 6
- Slide 7
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Parkinsonrsquos disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders
Walter U Hoeppner J Prudente-Morrissey L Horowski SBrain 2007
Aumentata ecogenicitagrave della sostanza nera (SN)A
(3 volte)
nei depressi vs controlli
gtgt vulnerabilitarsquo della SN nei depressi
Sogg Non depresso
N=45Sogg Depresso
N=55 vs
bull 55 controlli PD-D-
bull55 Depressi PD-D+
bull45 Parkinson PD+D-
bull45 Park depressi PD+D+
13
40
69
87
gt Ecogenicitarsquo SN
Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
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Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
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Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
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Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
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Sintomi premotori Rapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
Parassonia della fase REM del sonno
Il paziente agisce il proprio sogno sul piano motorio con comportamenti anche violenti e talora stereotipati (parla scalcia tira pugni si alza e cammina)v
Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
Markers Strumentali
200210 FE Pontieri 20
Ultrasonografia Parenchimale
Archives Neurol 2002
200210 FE Pontieri 21
Imaging Funzionale Sistema Dopaminergico
VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
200210 FE Pontieri 22
1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
NFNF THTHMdi Parkinson
Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
09242008 FE Pontieri 25
Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
09242008 FE Pontieri 26
Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
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Sintomi premotori Disturbi del sonnoRapid eye movement sleep behavioral disorder (RBD)R
La prevalenza di RBD nella MdP egrave stimata tra il 15 e il 33 (Comelia et al 1998 Gagnon et al 2002)(
bullNel 20 dei PD precede di anni lrsquoesordio motorio
bullLevidenza di danno dopaminergico nigrostriatale anche nel RBD suggerisce che possa rappresentare un sintomo iniziale della MdP in particolare se associato a disfunzioni olfattive
(Stiano-Kolster et al 2005)(
Substrato anatomo-patologico
N subcoeruleus Npeduncolo-pontino talamo ipotalamo
Braak stage II
RBD come fattore di rischio perbullPD con esordio motorio dopo i 50 anni
bullForme acinetichegtgt tremorigene
bullPD+ decadimento cognitivo
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VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
11C-RTI 3218F-CFT18F-FP-CIT18F-FECNT123I-beta CIT 123I-FP-CIT123I-altropane99mTc-TroDAT
SPECT
PET
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1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
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Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
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IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
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Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
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PET
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discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
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bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
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Anosmia
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VMAT 2
11C-DTBZ PETAromaticAmino aciddecarboxylase
18F-dopa
18F-dopamine
DAT
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SPECT
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discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
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bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
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oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
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VMAT 2
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18F-dopa
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DAT
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SPECT
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1818F-Dopa PET e F-Dopa PET e 123123I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di I-Fluopane SPECT consentono di documentare la presenza di un deficit di dopamina striatale e quindi di un deficit di dopamina striatale e quindi di
discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
6F-DA in PET Li et al 2002
SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
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IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
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Nord EuropaAD-2p13PARK3
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bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
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oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
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discriminare un parkinsonismo anche in fase precocediscriminare un parkinsonismo anche in fase precoce
Imaging Funzionale
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SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
come marker della denervazione simpatica cardiaca
Amino et al 2005
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Controlli
Terminazioni Epicardiche SN Simpatico
Markers Genetici
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IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
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bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
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oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
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SPECT con Metaiodo-benzilguanidina (MIBG)
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GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
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Bonifati et al 2004
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Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
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Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
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oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
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bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
oVettori Virali per GAD GAD in STN
NUOVI FARMACI PER LA MP - FASE IIIII
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Parkinsonismi Monogenici
IslandaAR-2q22-23PARK10
GiordaniaARATP13A21p36PARK9
GiapponeADARDardarina12p11-q13PARK8
OlandaARDJ-11p36PARK7
ItaliaARPINK11p35-36PARK6
GermaniaADUCHL14p14PARK5
IowaADα-sinucleinatriplicazione
4q21-23PARK4
Nord EuropaAD-2p13PARK3
GlobaleARParkina6q25-27PARK2
IT ndash GR ndash GERADα-sinucleina4q21-23PARK1
POPOLAZIONETRASMISSIONEGENECROMOSOMA
Bonifati et al 2004
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Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
TCH 346 (negativo 2006)(
oDopaminoagonisti Pramipexolo-Ropinirolo
oFattori Neurotrofici GDNF (sospeso 2006)-
oFattori Neurotrofici Neurturine (2008)-
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Conclusioni
bull Dati neuropatologici ed epidemiologici suggeriscono la possibilitagrave di identificare PD in fase presintomatica
bull Vi sono evidenze a supporto dellutilitagrave di markers genetici imaging funzionale (cerebrale ed extracerebrale) biologici e clinici per lidentificazione precoce di PD
bull Il valore predittivo di questi potenziali marcatori precoci di PD egrave ancora non completamente definito
bull Utile la combinazione di diversi markers in grado di consentire con maggiore precisione
lindentificazione precoce di sottogruppi a rischio per PD
RBD
Olfatto
DAT
Grazie
Depressione
Disturbi del sonno
Stipsi
Parkinsonismo
Disautonomia
Anosmia
bullNEUROPROTETTIVI
oInib MAO B Rasagilina (ADAGIO study)
oAntiapoptotici CEP 134 (negativo 2007)(
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