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FISIOPATOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR EL VIH-1 Y

ALTERACIONES DELTRACTO GASTROINTESTINAL

Carlos Julio Montoya Guarín, MD, MSci, DSci

Profesor Asociado, Grupo de Inmunovirología

Instituto de Investigaciones Médicas

Facultad de Medicina – Universidad de Antioquia

Ubicación anatómica Tipo de célula

Sangre y tejido linfático

Linfocitos T (CD4+ y CD8+) y BCélulas T con TCR invariante (iNKT)MacrófagosCélulas dendríticas mieolidesCélulas dendríticas plasmacitoidesCélulas dendríticas folicularesCélulas asesinas naturalesMegacariocitosPromielocitosCélulas madres pluripotenciales

Cerebro

AstrocitosMicrogliaOligodendrocitosNeuronasCélulas del plexo coroideCélulas del neuroblastoma

Abdomen y tórax

Células adrenales fetalesCélulas de Goblet y epitelio columnar del intestinoCélulas enterocromafinesCélulas miocárdicasFibroblastos pulmonaresCélulas tubulares y mesangiales del riñónHepatocitosEndotelio de sinusoides hepáticosCélulas de Kupffer

Piel

Células de LangerhansCélulas dendríticas intersticialesMacrófagosFibroblastos

Otros

Células del endotelio capilarEpitelio tímicoMembrana sinovialCélulas de la retinaCélulas epiteliales del cuello uterinoCélulas glandulares de próstata y testículosFibroblastos de la pulpa dentalVellosidades coriónicas fetalesCélulas del trofoblasto

Células susceptibles de la infección por

el VIH-1

FISIOPATOLOGÍA INFECCIÓN VIH-1Y ALTERACIONES TRACTO

GASTROINTESTINAL


GASTROINTESTINAL

• Efecto de la infección por el VIH-1 sobre el sistema inmune TGI

• Enteropatía en la infección por el VIH-1

• Manifestaciones del TGI durante la infección por el VIH-1

• Conclusiones

En cuál localización anatómica se encuentran la mayoría de las células susceptibles de infección productiva

(linfocitos T) ?

1. Tejido linfoide de mucosas (MALT): la mayoría en el tracto gastrointestinal (GALT)

2. Ganglios linfáticos – Timo

3. Bazo – Hígado – Médula ósea

4. La sangre

5. Recirculación por otros tejidos

El GALT es el mayor reservorio de linfocitos T CD4+ CCR5+,el blanco preferido para la replicación del VIH-1 con tropismo R5

Dónde tiene lugar la eliminación de los linfocitos T CD4+ en la infección aguda ?

• Eliminanción sustancial de las células T CD4+ del GALT en la infección aguda por VIH / SIV

Mattapallil et al. Nature. 2005;434:1093-1097.

• En Ia infección de Macacos rhesus por SIV, entre los primeros blancos están las células T CD4+ CCR5+ del GALT

•Allí tiene lugar una replicación masiva y rápida, con gran destrucción de los linfocitos T de memoria efectora

• Desde allí, el virus se disemina por la sangre a los diferentes órganos linfoides

• ESTO OCURRE INDEPENDIENTE DE LA RUTA DE INFECCIÓN

Infección aguda por SIV

Veazey, et al. Science 1998

VIH negativo

• En las mucosas hay una marcada reducción en el número de Linfocitos T CD4+, macrófagos, células dendríticas

Profounda reducción de la barrera mucosa

Brenchley et al. J Exp Med. 2004;200:749-759.

VIH positivo

Control de los microorganismos en las barreras mucosas

Células Th17•Células T CD4+ de memoria efectora que producen IL-17 (no IFN ni IL-4)

•Son esenciales en la inmunidad anti bacteriana y micótica

•Son mucho más frecuentes en el TGI que en la sangre

•Reclutamiento y activación de los neutrófilos

•Cambio de isotipo en linfocitos B

•Induce la proliferación de enterocitos en TGI

•Induce la producción de defensinas

Cómo se encuentran las células Th17 en los individuos infectados por el VIH-1?

Brenchley et al. Blood 2008;12:2826-35

Disminución de las células Th17 en el tracto GI de los individuos infectados por el VIH-1

Células Th17 en el tracto GI

Brenchley et al. Blood 2008;12:2826-35

anti-CD3

PMA/iono

Consecuencias del daño de la barrera mucosa del GALT

El daño inmunológico y estructural de la barrera del TGI aumenta la permeabilidad y permite que microorganismos y sus productos

pasen de la luz hacia “el otro lado (microambiente interno)”

Los niveles aumentados de LPS y 16S DNA bacteriano sustentan la traslocación microbiana en individuos VIH+

20l

Brenchley et al. Nat Med. 2006;12:1365-1371.

Un aumento del sCD14 en plasma indica una estimulación crónica in vivo de las

células de la inmunidad innata (monocitos / macrófagos) por el LPS

Brenchley et al. Nat Med. 2006;12:1365-1371.

Traslocación microbiana e hiperactivación inmune

Los microorganismos y sus productos activan las células de la

inmunidad inanata y adaptativa, desencadenando un fenómeno patogénico conocido como hiperactivación inmune

Hiperactivación inmune en la infección crónica por VIH-1

La hiperactivación inmune es el más fuerte predictorde la progresión de la infección por el VIH-1

• Se ha definido en todas las subpoblaciones de leucocitos

• Activación policlonal de linfocitos T y B, que conduce a muerte inducida por activación

• Aumento considerable en plasma y órganos linfoides de citocinas proinflamatorias, quimiocinas, mediadores inflamatorios derivados del ARA

• Tiene muchos efectos deletéreos: apoptosis linfocitos T y B, disfunción de células dendríticas, macrófagos y células NK; fibrosis de los órganos linfoides primarios y secundarios

• Posibilita mantener una replicación viral constante

No se encontró evidencia de traslocación microbiana en la infección natural no patogénica por el SIV en Sooty mangabeys

Infección natural por el SIV

La infección natural por el SIV no es patogénica

Se caracteriza por una alta replicación viral, con muy baja activación inmune

Y cómo está la traslocación microbiana?

Brenchley et al, Nat Med. 2006;12:1365-1371.

Infección natural por el SIV

Paiardini et al, AIDS Rev 2008: 10:36-46

Progresión TÍPICA de la infección por el VIH-1

Grossman et al, Nat Med 2006; 12:289


GASTROINTESTINAL


GASTROINTESTINAL

• Efecto de la Infección por el VIH-1 sobre el sistema inmune TGI



• Conclusiones

• Kotler, D.P., et al. Enteropathy associated with the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 421-8 1984.• Miller, A. R., et al. Jejunal mucosal architecture and fat absorption in male homosexuals infected with human immunodeficiency virus. Q J Med 69:1009-19 1988.• Griffin, G. E. Malabsorption, malnutrition and HIV disease. Baillieres Clin Gastroenterol 4:361-73 1990.• Kapembwa, M. S., et al. Altered small-intestinal permeability associated with diarrhoea in human-immunodeficiency-virus-infected Caucasian and African subjects. Clin Sci (Lond) 81:327-34 1991.• Batman, P. A., et al. HIV enteropathy: comparative morphometry of the jejunal mucosa of HIV infected patients resident in the United Kingdom and Uganda. Gut 43:350-5 1998.

Enteropatía por VIH-1

Síndrome clínico en pacientes infectados con el VIH-1, sin SIDA, caracterizado por diarrea crónica y malabsorción, con estudios que descartan infección por

patógenos intestinales

Hay atrofia variable, acortamiento de vellosidades con criptas de profundidad normal, cambios inflamatorios de la mucosa y disminución del tejido linfoide

Es la manifestación de los efectos de la infección por el VIH-1sobre la célula epitelial intestinal

Mecanismos:

• Infección de la célula epitelial por el VIH-1

• Efecto citopático indirecto de la célula epitelial

• Proteína de envoltura gp120: virotoxina: Interactúa con GPR 15/Bob o con Gal Cer de la célula

epitelial:alteraciones en el flujo de ionesatrofia de vellosidades, mala producción enzimas

• Carencia de efectos tróficos del epitelio (Th17)


Consecuencias:

• Atrofia (acortamiento) de las vellosidades

• Disminución de la resistencia transepitelial intestinal

• Despolimerización de tubulina y alteraciones del citoesqueleto

• Aumento de la permeabilidad paracelular o intercelular; alteraciones en las uniones estrechas

• Redución de la actividad de lactasa en el borde en cepillo de los enterocitos

• Cambios en la absorción y flujo de lactulosa y otros carbohidratos

• Malabsorción de sales biliares

Diarrea + esteatorrea, intolerancia a la leche; malabsorción en el contexto de la diarrea crónica



GASTROINTESTINAL


GASTROINTESTINAL




• Conclusiones

Manifestaciones del TGI en infectados por VIH-1

Por la patogénesis de la infección VIH-1, así como por el contacto del TGI con el medio ambiente externo, prácticamente TODOS los pacientes con infección por el VIH-1 presentarán manifestaciones gastrointestinales durante el curso de su enfermedad, caracterizadas clínicamente por el tipo de lesión presente en cada tramo anatómico (inflamación, infecciones, tumores, etc.):

- Ulceraciones cavidad oral y otras localizaciones

- odinofagia, disfagia

- dolor abdominal

- intolerancia a los alimentos

- diarrea aguda o crónica

- sangrado (alto o bajo)

- ictericia

- alteraciones anorrectales con manifestaciones (disquexia, tenesmo, pujo)

• Un síntoma muy común en pacientes VIH+ (50-90%, dependiendo de fase de la enfermedad)

EVALUACIÓN:• Siempre buscar etiología infecciosa o tumoral

(endoscopia y/o colonoscopia con biopsias)

• Recuento de LT CD4+ en sangre

• Diferenciar entre diarrea aguda vs. crónica

• Diferenciar entre enteritis vs colitis

• Medicaciones que consume el paciente

Diarrea en pacientes VIH+

www.campusesther.com

Diarrea en pacientes VIH+


GASTROINTESTINAL


GASTROINTESTINAL




• Conclusiones

CONCLUSIONES

• Al inicio de la infección aguda por el VIH-1 hay una pérdida masiva y rápida de los

linfocitos T CD4+ de memoria efectora en el GALT. Además, se eliminan los linfocitos

Th1 7 y otras células de la inmunidad innata

• Esa pérdida persiste en la fase crónica de la enfermedad, no se recupera en el tiempo

• Esto conduce a una alteración grave de la barrera mucosa intestinal, con traslocación

microbiana, que conduce a hiperactivación inmunológica crónica

• El nivel de la hiperactivación inmunológica tiene una correlación directa con la evolución de

la enfermedad, y es un fenómeno patogénico relacionado con la eliminación crónica de

linfocitos T y otros leucocitos, así como con la fibrosis del tejido linfoide

• El VIH-1 también tiene la capacidad de infectar y/o alterar morfológicamente y

funcionalmente las células epiteliales intestinales, conduciendo a una enteropatía crónica

que contribuye a las deficiencias nutricionales y a la morbilidad de la fase crónica de la

infección

GRACIAS !!!!

Diarrea del intestino delgado vs intestino grueso

Intestino delgado:

MalabsorciónDolor periumbilicalGran volumenFrecuencia irregularDeshidrataciónSin tenesmoNo sangre/no leucocitos en heces

Intestino grueso:

No malabsorciónDolor abdominal bajoVolumen pequeñoFrecuencia regularNo deshidrataciónCon tenesmoSangre/leucocitos en heces

En casos donde los hallazgos clínicos no pudieran diferenciar entre los dos , una prueba de D-xilosa podría ser útil.

Una prueba de D-xilosa anormal es altamente sugestiva de un origen en el intestino delgado.

Salmonella spp 5 – 15%

Clostridium difficile 10 - 15 %

Enterovirus 15 - 30 %

Idiopática 25 - 40%

DIARREA AGUDA ASOCIADA AL SIDAEstimado de etiología

DIARREA CRÓNICA ASOCIADA AL SIDAEstimado de etiología

• Cryptosporidium 20-25%• Mycobacterium avium complex 15-20%• Microsporidium 15-20%• Citomegalovirus 10-15%• Otras infecciones 5-10%• Diarrea idiopática 20%

La respuesta natural de anticuerpos contra LPS

•Acs naturales neutralizantes contra LPS se encuentran en el plasma•En la traslocación microbiana aguda, el EndoCAb se une y depura el LPS

plasmático•En la traslocación microbiana crónica, el EndoCAb se incrementa en respuesta al

LPS

Disminución del EndoCAb en la infección aguda por VIH;Incapacidad para mantener la respuesta de EndoCab en la infección crónica

HIV

immune activation

gut

CD4 depletionenteropathy

Tcm

Tcm

TemTem

Tem

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