FIZIOLOGIJA DISANJA I ANESTEZIJA

1Centar za anesteziologiju i reanimatologiju Kliničkog centra Srbije2 Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu 3Univerzitetska dečija klinika, Beograd4Klinika za anesteziju i intenzivnu terapiju Vojnomedicinske akademije, Beograd5Klinika za anesteziju i intenzivnu terapiju Kliničkog centra Vojvodine, Novi Sad

RESPIRATORY PHYSIOLOGY AND ANAESTHESIA

1Center for anesthesia and resuscitation, Clinical Center Serbia2School of medicine, Belgrade University3University children’s hospital, Belgrade4Clinic for Anestesia and Intensive therapy, Military Medical Academy, Belgrade5Clinic for Anestesia and Intensive therapy Clinical Center of Voivodina, Novi Sad

Sažetak. Razumevanje osnovne respiratorne fizi-ologije ima veliki značaj u postizanju visokog nivoa bezbednosti pacijenata u anesteziji. Osnovna plućna funkcija je da obezbedi stalnu razmenu gasova izme-đu udahnutog vazduha i krvi, u plućnoj cirkulaciji. Ovo se ogleda u snabdevanju kiseonikom i uklanja-nju ugljen dioksida iz cirkulacije, koji se zatim ukla-nja iz pluća u izdahnutom vazduhu. Evolucionim razvojem nastalo je više kompleksnih, održivih i po-uzdanih mehanizama koji omogućavaju opstanak disanja i razmenu gasova čak i pri nastanku bolesti ili u nepovoljnom životnim uslovima.

Summary. Understanding of the essence respira-tory physiology is crucial in achieving high level of pa-tient safety in anaesthesia. Primary pulmonary func-tion is to provide an ongoing gas exchange between inhaled air and blood in the pulmonary circulation. It is reflected in the supply of O2 and removing CO2 from the blood circulation, which is then removed from the lungs, through exhaled air. Evolution pro-duced by the more complex, reliable and sustainable mechanisms that allow survival of breathing and gas exchange, even in the emergence of disease or adver-se living conditions.

Adresa autora: Miodrag Milenović, Urgentni centar KCS, Pasterova 2, Beograd, tel. 0668300908, e-mail: milenx@eunet.rs

Miodrag Milenović1, Dušica Simić2,3, Vojislava Nešković4, Gordana Jovanović5, Nebojša Lađević1,2

Respiratorni sistem i anestezija (Prvi kurs Evropskog komiteta za edukaciju u anesteziji, Kopaonik, 12-13.2012.)

Respiratory system and anaesthesia (The first course of Commity for European Education in Anaesthesia, Kopaonik, 12-13.03.2012.)

UDK 616-089.5612.217FIZIOLOGIJA DISANJA I ANESTEZIJA

Miodrag Milenović1, Dušica Simić2,3, Vojislava Nešković4, Gordana Jovanović5, Nebojša Lađević1,2

Key words: respiratory physiology, patient safety, breathing, gas exchange

Ključne reči: fiziologija disanja, bezbednost paci-jenta, disanje, razmena gasova

Uvod

Pluća, zbog svoje specifične funkcije, ima-ju dvostruko snabdevenje krvlju: pulmo-

nalnom cirkulacijom koja protokom kroz alveole obezbeđuje oksigenaciju krvi; i bronhijalnom cir-kulacijom koja kiseonikom snabdeva plućno tkivo. Veći deo bronhijalne cirkulacije se sliva kroz pul-

monalne vene u levo srce, te deoksigenisana krv izplućnog tkiva ulazi u fiziološki desno – levi šant, prisutan u organizmu. Pulmonalna cirkulacija je sistem niskog pritiska (25/10mmHg) i niskog otpo-ra, sa mogućnišću da poveća kapacitet protoka bez većeg porasta pritiska. To se postiže vaskularnom distenzijom i rekrutmentom neperfundovanih ka-pilara. Hipoksija je glavni stimulus koji dovodi do porasta plućnog vaskularnog otpora.1

krvi i cerebro-spinalne tečnosti, koji se menja u za-visnosti od koncentracije CO2 i koji difunduje bez prepreke kroz krvno-moždavu barijeru. Vrlo male promene CO2 u arterijskoj krvi (PaCO2) dovoljne su da se aktivira sistem hemoreceptora. Periferni hemoreceptori smešteni u karotidnim i aortnim te-lašcima pored prethodno opisanog mehanizma, u većoj meri reaguju na pad koncentracije O2 u krvi. To se dešava samo kod duboke hipoksije (<8kPa or 60mmHg). Moše se desiti i kod neadekvatne reakci-je na poremećaj CO2 kod hronično visokog PaCO2 što dovodi do ushodne deregulacije i smanjenja osetljivosti.3 Tada možemo očekivati i povišen nivo bikarbonata (HCO3-) u plazmi.

46 SJAIT 2012/1-2

Potrebna je razlika u pritiscima (gradijent) kako bi se započeo protok vazduha. Udah se obezbeđuju stvaranjem sub-atmosferskog pritiska u alveolama (-5cmH2O), povećanjem zapremine grudne du-plje, dejstvom inspiratorne muskulature. Tokom izdaha intra-alveolarni pritisak postaje nešto viši od atmosferskog, i dovodi do protoka vazduha.

Mišićnu snagu za stvaranje negativnog intrato-rakalnog pritiska obezbeđuje dijafragma (preča-ga), mišić koji predstavlja granicu između grudne i trbušne duplje. Njen periferni, mišićni deo je pri-čvršćen za rebra i lumbalne kičmene pršljenove. Centralni deo dijafragme čini tetivno-tendinozna struktura. Inervacija dolazi iz Freničnog nerva (C3-5), koji izaziva kontrakciju dijafragme i pomeranje na dole, potiskujući trbušne organe. Dodatni inspi-ratorni pokreti nastaju kontrakcijom spoljnih me-đurebarnih mišića, inervisanih interkostalnim ner-vima T1-12. Pomoć pri disanju pružaju i akcesorni respiratorni mišići (m.sternokleidomastoideus i m.scalenus), koji se angažuju samo kod većih fi-zičkih napora, poremećaja i ekstremno gojaznih.2

Tokom normalnog disanja, izdah je pasivan i nastaje elastičnošću pluća i zida grudne duplje. Kod povećanih ventilatornih potreba, izdah postaje ak-tivan uz kontrakcije trbušne i unutrašnje međure-barne muskulature.

Mehanizam disanja

Centralna kontrola disanja

Automatska disajna aktivnost je vrlo kompli-kovana i centralno kontrolisana iz respiratornog centra u moždanom stablu. Ta regulacija se postiže uglavnom aktivnošću hemoreceptora (centralnih i perifernih).

Centralna kontrola disanja može biti nadvladana voljnim stimulusima iz korteksa. Zadržavanje daha, dahtanje i uzdah se mogu voljno izvesti i dokaz su voljne kontrole nad ovim ciklusom. Glavni respi-ratorni centar je smešten u podu četvrte moždane komore, sa inspiratornim (dorzalnim) i ekspirator-nim (ventralnim) neuronskim grupama. Inspira-torni neuroni šalju impulse automatski, dok su ek-spiratorni u upotrebi samo kod forsiranog disanja. Pored ovih postoje još dva: apneustički centar koji uvećava udah i pneumotaksični centar koji inhibiše dorzalne neurone i prekida inspirijum.3 (slika 1.)

Hemoreceptori koji regulišu disanje, smešte-ni su centralno i periferno. Oni su osetljivi na pH

Slika 1.

Proces disanja i vrednosti parametara respiratorne funkcije

Jedan udah (TV-tidal volume , 500ml) pomno-žen sa učestalošću disanja (12-14 udaha/min) daju minutni volumen (MV 7000ml/min). Razmena gasova se odvija tek u respiratornim bronhiola-ma, niže od 17 reda grananja respiratornog stabla. Udahnuti vazduh iznad tog nivoa čini zapreminu anatomskog mrtvog prostora, koji čini nešto ma-nje od jedne trećine udahnute zapremine vazduha (oko 2ml/kg ili 150 ml kod odraslog). Alveolarnu ventilaciju čini deo koji učestvuje u razmeni gasova (5000ml/min).4 (Slika 2.)

Funkcionalni rezidualni kapacitet (FRC) je za-premina vazduha u plućima nakon normalnog iz-daha. Rezultat je sadejstva unutrašnjih elastičnih sila pluća i sila koje stvaraju disajni mišići. FRC opada pri ležanju na leđima, gojaznosti i u trudno-ći. FRC se snižava i u opštoj anesteziji, zbog čega ima poseban značaj:

- Tokom apneje, FRC je izvor za snabdevanje krvi kiseonikom Sniženjem FRC, menja se i odnos ventilacije i plućne cirkulacije

- Ako padne ispod izvesnog nivoa (Kapacitet zatvaranja), nastaje zatvaranje disajnih puteva, što dovodi do pojave šanta .

- Otpor i komplijansaU odsustvu disajnih pokreta, pluća se vraćaju u

stanje FRC. Da bi se iz tog stanja ponovo pokrenuli respiratorni pokreti potrebno je da se postignu ši-renje pluća i protok vazduha, čemu se suptotstavlja-ju otpor disajnih puteva, komplijansa pluća i zida grudnog koša. To se postiže ponovnom aktivacijom disajne muskulature.4,5

Otpor se opisuje kao suprotstavljanje protoku vazduha u većim disajnim putevima (naniže do grananja bronhiola 6-7), kao i tkivni otpor nastao trenjem plućnog tkiva tokom disanja. Do poveća-nja otpora dolazi kod sužavanja disajnih puteva u bronhospazmu i opstruktivnoj bolesti pluća.

U opstruktivnoj bolesti disajnih puteva, moglo bi se očekivati da se protok vazduha poveća poveća-njem gradijenta pritiska, povećanjem respiratornog napora. Dok taj princip važi za udah, u izdahu to naj-

češće nije slučaj. Porast intrapleuralnog pritiska u iz-dahu, može dovesti do kompresije proksimalnih di-sajnih puteva i do zarobljavanja vazduha distalno. To je često problem kod asmatičnog napada.6,7 (Slika 3.)

Komplijansa ili rastegljivost se u kliničkim uslo-vima odnosi na pluća i zid grudnog koša i opisuje se kao promena zapremine pri promeni pritiska. Kada je komplijansa niska, pluća su “tvrđa” i potreban je veći napor kako bi se alveole napunile vazduhom. Oboljenja pluća poput fibroze, dovode do restrik-tivne plućne bolesti u kojima se snižava komplijan-sa.8 (Slika 4.)

47FIZIOLOGIJA DISANJA I ANESTEZIJA

Slika 2.

Slika 3.

48 SJAIT 2012/1-2

Komplijansa se menja i u zavisnosti od stepena ispunjenosti pluća vazduhom. Niža komplijansa se zapaža pri manjim zapreminama, što je usko po-vezano sa inicijalnim punjenjem pluća vazduhom, kao i kod velikih zapreminama, usled ograničeno-sti zapremine grudnog koša. Komplijansa je viša u trenucima srednje dilatiranosti, ispunjenosti pluća vazduhom. 9

Pacijenti to u većoj meri prevazilaze sporijim disa-njem i većom zapreminom udaha. Nasuprot tome, kod pacijenata sa restriktivnom bolešću pluća (ni-ska komplijansa), disanje je smanjenog volumena udaha i brže.Slika 4.

Disajni rad

Kako bi se savladao otpor u disajnim putevima, potreban je rad. Otpor je prisutan u toku udaha i izdaha, i za njegovo savladavanje potrebno je učo-žiti enenergiju (disajni rad), kaji se oslobađa i gubi u vidu toplote. Energija koja je potrebna kako bi se savla komplijansa i raširila pluća, ne čini disajni rad, jer se energija prevodi u potencijalnu energiju distendiranog elastičnog tkiva. Vrlo malo ove ener-gije se koristi za disajni rad uložen u savladavanje otpora pri izdahu.10

Disajni rad se prikazuje dobro krivom zapre-mina-pritisak u toku jednog disajnog ciklusa. Ona prikazuje drugačiju putanju krive pri udahu i iz-dahu. Takav oblik se naziva histerezom (hysteresis)(Slika 5.)

Visokom učestalošću disanja, postiže se brži pro-tok vazduha i povećava trenje. Ova pojava je zna-čajnija kod opstruktivnih bolesti disajnih puteva.

Slika 5.

Difuzija

Površina alveola čini ogromnu površinu za raz-menu gasova (50-100m2). Rastvorljivost kiseonika je takva da je difuzija kroz normalnu alveolo-ka-polarnu membranu brza i efikasna. U mirovanju, plućna kapilarna krv je u kontaktu sa alveolama oko 0.75 sekundi. Za potpuno izjednačavanje kon-centracija sa obe strane, dovoljna je jedna trećina tog vremena. Kod pojave oboljenja koje narušava difuziju kroz alveolo kapilarnu-membranu, u miru ima još uvek dovoljno vremena za razmenu gasova. Tokom fizičkih aktivnosti protok krvi se ubrzava, što skraćuje vreme za razmenu gasova. Kod pluć-nih bolesnika zato postoji značajna ograničenost u fizičkim aktivnostima.

Ugljen dioksid difunduje kroz alveolo-kapilarnu membranu 20 puta brže nego kiseonik, stoga je za usporavanje njegove razmene potrebno značajno oštećenje ove membrane.

Ventilacija, perfuzija, šant i hipoksična plućna vazokonstrikcija

Na distribuciju krvi u plućima i perfuziju, zna-čajno utiče gravitacija. Kod pacijenata u uspravnom položaju, pritisak u bazama pluća je približan zbi-ru srednjeg pulmonalnog arterijskog pritiska (15 – 20cm H2O) i hidrostatskog pritiska u prostoru između pulmonalne arterije i baze pluća (oko 15cm

sloja tečnosti na respiratornoj površini, u alveo-lama. Znašaj surfaktanta je da: podiže komplijan-su pluća; smanjuje tendenciju malih alveola da se isprazne (izduvaju) u veće i kolabiraju i redukuje transudaciju (“curenje”) tečnosti iz kapilara u alve-ole.14

H2O). U vrhovima pluća se hidrostatski pritisak oduzima od pulmonalnog arterijskog pritiska, što daje veoma nizak perfuzioni pritisak. Može pasti i ispod pritiska u alveolama, dovesti do kolapsa kapi-lara i povremeno potpunog prekida cirkulacije.

Distribucija ventilacije u plućima zavisi od po-zicije zone pluća u odnosu na krivu komplijanse. Bazalne zone primaju veću zapreminu vazduha. I ako postoji nesrazmera u perfuziji i ventilaciji baza i vrhova pluća, u proseku se postiže efikasna oksige-nacija. Poremećaj odnosa ventilacione/ perfuzione distribucije može dovesti do poremećaja oksigena-cije krvi.11

Do poremećaja može doći i tokom anestezije, kada usled promene položaja pluća u odnosu na krivu komplijanse, dolazi do pada FRC. U ekstre-mnim disproporcijama ventilaciono/perfuzionog odnosa, neke plućne regije ostaju u potpunosti bez perfuzije i opisane su kao alveolarni mrtav prostor. Zajedno sa anatomskim mrtvim prostorom čini fi-ziološki mrtav prostor. Vintilacija mrtvog prostora je u potpunosti neefikasna, ali neizbežna.12

Nasuprot tome u regijama pluća koje ostaju ne-ventilirane usled zatvaranja disajnih puteva, venti-laciono/perfuzioni odnos ostaje jednak nuli, te krv ostaje neoksigenirana. Ta pojava se naziva šant. U tim slučajevima, adekvatnu oksigenaciju možemo postići ponovnim uspostavljanjem ventilacije, pri-menom pozitivnog pritiska na kraju izdaha (PEEP) ili kontinuiranog pozitivnog pritiska u disajnim putevima (CPAP). Kod starijih pacijenata kapacitet zatvaranja (CC) raste progresivno sa godinama, a visok je i kod novorođenčadi. Ti pacijenti su pod povišeninim rizikom tokom anestezije, usled pada FRC ispod CC.11,12

U plućima, kontrolisan nepotpuno istraženim humoralnim faktorima, postoji fiziološki mehani-zam koji teži da umanji hipoksiju. Lokalnom va-zokonstrikcijom krv se preusmerava u bolje ven-tilirane oblasti pluća. Ovaj zaštitni mehanizam, Hipoksična plućna vazokonstrikcija (HPV), dej-stvom izvesnih lekova, ukljućujući i inhalacione anestetike, može biti inhibiran.13

FIZIOLOGIJA DISANJA I ANESTEZIJA 49

Surfaktant

Površinski pritisak tečnosti teži da drži molekule zajedno i da manjim količinama tečnosti daje oblik okruglastih kapi.

Surfaktant je fosfolipid koji luče alveolarne epitel-ne ćelije tip II. On snižava površinski napom tankog

Transport kiseonika

Nakon prolaska kroz alveolo-kapilarnu mem-branu, kiseonik se vezuje za efikasan transportni sistem kojim se dostavlja tkivima. Ukupan sadržaj kiseonika u krvi čine kiseonik vezan za hemoglobin (Hb) i rastvoren u plazmi, koji čini vrlo mali udeo.

Hb je veliki protein koji se sastoji iz četiri po-djedinice, Hem grupe, od kojih svaka sadrži po je-dan fero (Fe2+) jon i za svaki reverzibilno može biti vezan molekul kiseonika. Nivo zasićenosti kiseoni-kom zavisi od pritiska kiseonika. (Slika 6.)

Slika 6.

Oblik krive ukazuje da će pad u PO2 sa normal-nog arterijskog nivoa imati malo uticaja na satu-raciju Hb kiseonikom, do strmog dela krive (oko 8kPa). Kada PO2 dostigne ovaj nivo, kao i dalji pad, dovode do značajnog snižavanja saturacije Hb.15

Nekoliko faktora može uticati na afinitet Hb pre-ma kiseoniku. Pomeranje krive na desno (acidoza, porast temperatupe ili 2,3-DPG (2,3 difosfoglice-rat), ili na levo (fetalni Hb, alkaloza, pad temperatu-ra ili 2,3-DPG). Pomeranje krive na desno snižava afinitet Hb za kiseonikom. To je fiziološki korisno u tkivima gde metabolizam i rad stvaraju lako kiselu sredinu i tako olakšavaju kiseonika iz krvi – Bohr-ov efekat. (Slika 7.) Pomeranje krive na levo podiže

SJAIT 2012/1-250

1. Tawhai M, Clark A, Donovan G, Burrowes K. Com-putational modeling of airway and pulmonary vascular structure and function: development of a “lung physiome”. Crit Rev Biomed Eng. 2011;39(4):319-36. PubMed PMID: 22011236; PubMed Central PMCID: PMC3215333.

2. Futier E, Constantin JM, Pelosi P, Chanques G, Ma-ssone A, Petit A, Kwiatkowski F, Bazin JE, Jaber S. Non-invasive ventilation and alveolar recruitment maneuver improve respiratory function during and after intubation of morbidly obese patients: a randomized controlled study. Anesthesiology. 2011 Jun;114(6):1354-63. PubMed PMID: 21478734.

3. Burki NK, Lee LY. Mechanisms of dyspnea. Chest. 2010 Nov;138(5):1196-201. Review. PubMed PMID: 21051395; PubMed Central PMCID: PMC2972628.

4. Sinha P, Fauvel NJ, Singh S, Soni N. Ventilatory ra-tio: a simple bedside measure of ventilation. Br J Anaesth. 2009 May;102(5):692-7. Epub 2009 Apr 3. PubMed PMID: 19346233

5. Rylander C, Högman M, Perchiazzi G, Magnus-son A, Hedenstierna G. Functional residual capacity and respiratory mechanics as indicators of aeration and co-llapse in experimental lung injury. Anesth Analg. 2004 Mar;98(3):782-9, table of contents. PubMed PMID: 14980937.

6. Goetz I, Hoo AF, Lum S, Stocks J. Assessment of pa-ssive respiratory mechanics in infants: double versus single occlusion? Eur Respir J. 2001 Mar;17(3):449-55. PubMed PMID: 11405524.

7. Weingarten TN, Whalen FX, Warner DO, Gajic O, Schears GJ, Snyder MR, Schroeder DR, Sprung J. Compa-rison of two ventilatory strategies in elderly patients un-dergoing major abdominal surgery. Br J Anaesth. 2010 Jan;104(1):16-22. Epub . PubMed PMID: 19933173.

8. Kaditis AG, Motoyama EK, Zin W, Maekawa N, Nishio I, Imai T, Milic-Emili J. The effect of lung expan-sion and positive end-expiratory pressure on respiratory mechanics in anesthetized children. Anesth Analg. 2008

Literatura

afinitet Hb za kiseonikom, omogućavajući višu sa-turaciju pri datom PO2. To olakšava oksigenaciju krvi u plućnim kapilarima (baznija stedina) i daje veliku prednost oksigenacije fetalne krvi.16,17

Potpuno saturisan, 1g Hb može da nosi 1.3ml kiseonika. Pri PO2 od 13.3kPa (100mmHg), Hb je obično saturisan kiseonikom oko 97%. Kod kon-centracije Hb od 150gm/l (15gm/100ml), arterijska krv može poneti oko 200ml/l. Pri kardiak autput od 5 l/min, količina kiseonika raspoloživa u cirkulaciji je 1000ml/min. Oko 250ml/min se koristi u miru. U venskoj krvi Hb je saturisan oko 75%.17

Količina kiseonika rastvorenog u plazmi je 0.23ml/l/kPa (0.03ml/litre/mmHg). Pri disanju atmosferskog vazduha to je oko 3ml/l. Primenom većih koncentracija kiseonika (do 100%), pod po-višenim pritiskom (do 3 atmosfere), količina kiseo-nika rastvorenog u plazmi i raspoloživog u tkivima, može biti značajno povišena.

Plućni funkcionalni testovi

Slika 7.

Plućni funkcionalni testovi (PFT) se koriste u određivanju zapremine i brzine kojom u pluća može da budu udahnut, zadržan i izdahnut vaz-duh. Takođe se ispituje i efikasnost razmene gasova (O2 i CO2) između respiratorne površine pluća i cirkulacije. Spirometrija i testovi provere rezidual-nog volumena, test difuzije gasova (gasne analize iz arterijske krvi), provokacioni testovi itd, koriste se u dijagnostici plućnih oboljenja, merenju težine plućnih i disajnih problema i proveri efikasnost leč-nja.2,18

Zaključak

Tehnološki napredak, razvoj novih graničnih i interdisciplinarnih naučnih metoda i lekova, usa-vršavanje medicinske opreme u preoperativnoj pripremi, operacionim salama i jedinicama inten-zivnog lečenja i, možda najvažnije, vrhunska obu-čenost anesteziologa i prihvatanje medicinskih standarda modene medicine, učinili su mogućim i kompleksne operacije kod pacijenata sa razvijenim oblicima plućnih bolesti. Potpuno novu dimenziju lečenja pružio je razvoj transplantacione medicine, kojom se pacijentima u razvijenom i ireverzibilnom stadijumu insuficijencije pluća, pružaju nove mo-gućnosti.

FIZIOLOGIJA DISANJA I ANESTEZIJA 51

Mar;106(3):775-85, table of contents. PubMed PMID: 18292419.

9. Kallet RH, Diaz JV. The physiologic effects of non-invasive ventilation. Respir Care. 2009 Jan;54(1):102-15. PubMed PMID: 19111110.

10. Loring SH, Garcia-Jacques M, Malhotra A. Pulmo-nary characteristics in COPD and mechanisms of increa-sed work of breathing. J Appl Physiol. 2009 Jul;107(1):309-14. Epub 2009 Apr 9. Review. PubMed PMID: 19359620; PubMed Central PMCID: PMC2711781.

11. Vogiatzis I, Zakynthinos S, Boushel R, Athanasopo-ulos D, Guenette JA, Wagner H, Roussos C, Wagner PD. The contribution of intrapulmonary shunts to the alveolar-to-arterial oxygen difference during exercise is very small. J Physiol. 2008 May 1;586(9):2381-91. Epub 2008 Mar 13. PubMed PMID: 18339692; PubMed Central PMCID: PMC2479558.

12. Strang CM, Fredén F, Maripuu E, Hachenberg T, Hedenstierna G. Ventilation-perfusion distributions and gas exchange during carbon dioxide-pneumoperitoneum in a porcine model. Br J Anaesth. 2010 Nov;105(5):691-7. Epub 2010 Aug 6. PubMed PMID: 20693177.

13. Nilsson MC, Fredén F, Larsson A, Wiklund P, Bergquist M, Hambraeus-Jonzon K. Hypercapnic acidosis transiently weakens hypoxic pulmonary vasoconstriction without affecting endogenous pulmonary nitric oxide pro-duction. Intensive Care Med. 2012 Jan 21. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 22270473.

14. Andreassen S, Steimle KL, Mogensen ML, Bernar-dino de la Serna J, Rees S, Karbing DS. The effect of tissue elastic properties and surfactant on alveolar stability. J Appl Physiol. 2010 Nov;109(5):1369-77. Epub 2010 Aug 19. PubMed PMID: 20724566; PubMed Central PMCID: PMC2980374.

15. Dempsey JA, McKenzie DC, Haverkamp HC, El-dridge MW. Update in the understanding of respiratory limitations to exercise performance in fit, active adults. Chest. 2008 Sep;134(3):613-22. Review. PubMed PMID: 18779196.

16. Kapitan KS. Teaching pulmonary gas exchange physiology using computer modeling. Adv Physiol Educ. 2008 Mar;32(1):61-4. PubMed PMID: 18334570.

17. Lapennas GN. The magnitude of the Bohr coeffi-cient: optimal for oxygen delivery. Respir Physiol. 1983 Nov;54(2):161-72. PubMed PMID: 6420858.

18. Harris RS, Winkler T, Musch G, Vidal Melo MF, Sc-hroeder T, Tgavalekos N, Venegas JG. The prone position results in smaller ventilation defects during bronchocon-striction in asthma. J Appl Physiol. 2009 Jul;107(1):266-74. Epub 2009 May 14. PubMed PMID: 19443742; PubMed Central PMCID: PMC2711796.