flu burung

55Vol. III, No.2, Agustus 2006

REVIEW ARTIKEL

Maksum Radji

Laboratorium Mikrobiologi dan Bioteknologi

Departemen Farmasi FMIPA-UI, Kampus UI Depok

PENDAHULUAN

Dalam beberapa tahun terakhirini perhatian dunia kesehatan ter-pusat kepada semakin merebaknyapenularan avian influenza A (H5N1).Meningkatnya kasus infeksi H5N1yang menyebabkan kematian padamanusia sangat dihawatirkan dapatberkembang menjadi wabah pandemiyang berbahaya bagi umat manusiadi muka bumi ini.

Sejak lebih dari satu abad yanglalu, beberapa subtipe dari virus in-fluenza A telah menghantui manusia.Berbagai variasi mutasi subtipe virusinfluenza A yang menyerang manusiadan telah menyebabkan pandemi(Gambar 1), sehingga tidak meng-herankan jika kewaspadaan globalterhadap wabah pandemi flu burungmendapatkan perhatian yang serius.

Diawali pada tahun 1918 duniadikejutkan oleh wabah pandemi yang

AVIAN INFLUENZA A (H5N1) :PATOGENESIS, PENCEGAHAN DANPENYEBARAN PADA MANUSIA

Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. III, No.2, Agustus 2006, 55 - 65ISSN : 1693-9883

ABSTRACT

Avian influenza A (H5N1), or highly pathogenic avian influenza (HPAI), hasbecome the world’s attention because of possibility of global pandemic. This reviewdescribes the features of human infection, pathogenesis, transmission, and clinicalmanagement of avian influenza A (H5N1).

Key word : H5N1, avian influenza, pathogenesis.

disebabkan virus influenza, yangtelah membunuh lebih dari 40.000orang, dimana subtipe yang mewa-bah saat itu adalah virus H1N1 yangdikenal dengan “Spanish Flu”. Tahun1957 kembali dunia dilanda wabahglobal yang disebabkan oleh kerabatdekat virus yang bermutasi menjadiH2N2 atau yang dikenal dengan“Asian Flu” yang telah merenggut100.000 jiwa meninggal. Pada tahun1968, virus flu kembali menyebabkanwabah pandemi dengan merubahdirinya menjadi H3N2. Mutan virusyang dikenal dengan “HongkongFlu” ini telah menyebabkan 700.00orang meninggal dunia.

Saat ini dunia kembali dikaget-kan dengan merebaknya avian influ-enza H5N1 yang pertama kali me-nyerang dan menewaskan 6 orangpenduduk Hongkong pada tahun1997 dari 18 orang yang terinfeksi(Horimoto T, Kawaoka Y. 2001).

Corresponding author : E-mail : [email protected]

MAJALAH ILMU KEFARMASIAN56

REVIEW ARTIKEL

Tahun 2003 sebanyak 83 orangterinfeksi dengan subtipe virus lain-nya yaitu H7N7, dan H9N2. Tahun2004, subtipe H5N1 dan H7N2 telahmenginfeksi puluhan pendudukVietman, Thailand, dan Kanada. Vi-rus H5N1 lebih patogen daripadasubtype lainnya sehingga disebutdengan Highly Pathogenic H5N1Avian Influenza (HPAI).

Sampai dengan akhir bulanAgustus 2006, telah dilaporkansebanyak 241 kasus infeksi dan 141diantaranya telah meninggal dunia.Dalam Tabel 1, terlihat bahwa telahterjadi kecenderungan yang mening-kat baik angka kesakitan ataupunangka kematian manusia yang ter-kena infeksi virus H5N1. Sejak tahun2003 telah terjadi penyebaran yang

semakin luas dari HPAI-H5N1 kebeberapa negara lain, dengan angkakematian yang cukup tinggi (WHO,2006).

Berdasarkan hasil kajian secaragenomik, dikenal beberapa subtipedari avian influenza, namun demi-kian selama 6 tahun terakhir hanyasubtipe H5, H7 dan H9 yang dike-tahui mampu menyebar dari unggaske manusia (Liu J.,et.al. 2005).

Selama tahun 2003-2004 telahteridentifikasi dua jenis genotipebaru dari HPAI yang telah menye-babkan wabah di Thailand, Cambo-dia, Vietnam, Laos, Korea, Japan,China dan Malaysia. Virus HPAI-H5N1 yang diisolasi dari beberapakorban yang meninggal di Vietnammenunjukkan bahwa virus tersebut

Gambar 1. Beberapa subtype virus influenza A yang menjadi penyebabwabah pandemi.

1918 1957 1968 1977 1997

1998 /9

H 1

H 1

H 3 H 2

HHH 5

H 9

Span ish In fluenza

H 1N 1

As ian In fluenza

H 2N 2

R uss ian In fluenza

Av ianInfluen

H ong Kong

In fluenza H 3N 2


REVIEW ARTIKEL

dibagian terluar dari virion (Hori-moto T, Kawaoka Y. 2001).

Virus influenza mempunyai 4jenis antigen yang terdiri dari (i) pro-tein nukleokapsid (NP) (ii). Hema-glutinin (HA), (iii). Neuraminidase(NA), dan protein matriks (MP).Berdasarkan jenis antigen NP danMP, virus influenza digolongkandalam virus influenza A, B, dan C.(Horimoto T, Kawaoka Y. 2001). Vi-rus Influenza A sangat penting dalambidang kesehatan karena sangatpatogen baik bagi manusia, danbinatang, yang menyebabkan angkakesakitan dan kematian yang tinggi,di seluruh dunia. Virus influenza Aini dapat menyebabkan pandemikarena mudahnya mereka bermutasi,baik berupa antigenic drift ataupunantigenic shift sehingga membentukvarian-varian baru yang lebih pato-

telah resisten terhadap amantadinedan rimantadine (Horimoto & Kawa-oka, 2005).

VIRUS INFLUENZA

Virus influenza merupakan virusRNA termasuk dalam famili Ortho-myxoviridae. Asam nukleat virus iniberuntai tunggal, terdiri dari 8segmen gen yang mengkode sekitar11 jenis protein. Virus influenzamempunyai selubung/simpai yangterdiri dari kompleks protein dankarbohidrat. Virus ini mempunyaitonjolan (spikes) yang digunakanuntuk menempel pada reseptor yangspesifik pada sel-sel hospesnya padasaat menginfeksi sel. Terdapat 2 jenisspikes yaitu yang mengandung hema-glutinin (HA) dan yang mengandungneuraminidase (NA), yang terletak

Tabel 1. Beberapa kasus infeksi Highly Pathogenic H5N1 Avian Influenza (HPAI)yang dilaporkan ke WHO sampai dengan bulan Agustus 2006.

Negara 2003 2004 2005 2006 Total

kasus mati kasus mati kasus mati kasus mati kasus mati

Azerbaijan 0 0 0 0 0 0 8 5 8 5

Cambodia 0 0 0 0 4 4 2 2 6 6

China 1 1 0 0 8 5 12 8 21 14

Djibouti 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0

Egypt 0 0 0 0 0 0 14 6 14 6

Indonesia 0 0 0 0 17 11 43 35 60 46

Iraq 0 0 0 0 0 0 2 2 2 2

Thailand 0 0 17 12 5 2 2 2 24 16

Turkey 0 0 0 0 0 0 12 4 12 4

Vietnam 3 3 29 20 61 19 0 0 93 42

Total 4 4 46 32 95 41 96 64 241 141


REVIEW ARTIKEL

gen. Terdapat 15 jenis subtipe HAdan 9 jenis subtipe NA. Dari berbagaipenelitan seroprevalensi secaraepidemiologis menunjukkan bahwabeberapa subtipe virus influenza Atelah menyebabkan wabah pandemiantara lain H7N7 (1977), H3N2(1968), H2N2 (1957), H1N1 (1918),H3N8 (1900), dan H2N2 (1889)(Yuen, KY and Wong SS, 2005).

Virus influenza B adalah jenisvirus yang hanya menyerang manu-sia, sedangkan virus influenza C,jarang ditemukan walaupun dapatmenyebabkan infeksi pada manusiadan binatang. Jenis virus influenza Bdan C jarang sekali atau tidak menye-babkan wabah pandemis (HorimotoT, Kawaoka Y. 2001).

PENULARAN

Penularan atau transmisi darivirus influenza secara umum dapatterjadi melalui inhalasi, kontak lang-sung, ataupun kontak tidak langsung(Bridges CB, et.al. 2003). Sebagianbesar kasus infeksi HPAI pada ma-nusia disebabkan penularan virusdari unggas ke manusia (Beigel JHet.al. 2005).

Pada tahun 1997 dari total 18orang yang didiagnosis telah ter-infeksi dengan H5N1 di Hongkongdimana 6 diantaranya meninggalmenunjukkan bahwa adanya kontaklangsung dari korban dengan unggasyang terinfeksi. Tidak ada risikoyang ditimbulkan dalam mengkon-sumsi daging unggas yang telah di-masak dengan baik dan matang

(Mounts AW, et.al.1999). Beberapapenelitian telah dilakukan untukmengetahui risiko terinfeksi H5N1bagi para pakerja atau peternakunggas (Bridges CB, et.al. 2002),penelitian tentang risiko tenagakesehatan yang menangani pasienavian influenza A (Schults C, et.al.2005), dan juga penelitian tentangkemungkinan transmisi virus H5N1pada binatang lainnya. Dari hasilpenelitian yang dilakukan dengancara memberi makan binatang sepertikucing, macan, ataupun macan tutuldengan unggas yang terinfeksidengan H5N1 terbukti bahwa bina-tang pemakan daging tersebut dapatmengalami kelainan paru berupapneumonia, severe diffuse alveolar dam-age, dan dapat menyebabkan kema-tian (Keawcharoen J, et.al. 2004,Kuiken T, et.al. 2004).

Bukti bahwa terjadinya transmisidari manusia ke manusia sangatjarang ditemukan. Namun demikianberdasarkan beberapa kejadiandimana terjadi kematian pasien yangberkerabat dekat disebabkan olehinfeksi virus H5N1 (Hien TT, et. al.2004), dan transmisi yang terjadididalam keluarga penderita padatahun 2004 di Thailand, antaraseorang anak perempuan berumur 11tahun yang tinggal bersama bibinya,diduga telah menularkan virus H5N1kepada bibi dan ibunya yang datangdari kota lain yang berjauhan untukmerawat anaknya yang sakit terin-feksi H5N1. Putrinya meninggal padatanggal 8 September 2004 setelahsempat dirawat selama satu hari di


REVIEW ARTIKEL

rumah sakit. Seminggu kemudianpada tanggal 17 September ibunyadibawa kerumah sakit dan didugaterinfeksi virus H5N1 dan meninggalpada tanggal 20 September 2004.Sedangkan bibinya menderita gejalaflu dan dibawa ke rumah sakit padatanggal 23 September dan diobatidengan oseltamivir (tamiflu). Bibinyaberhasil disembuhkan dan pulangdari rumah sakit pada tanggal 7Oktober 2004. Dari pemeriksaan la-boratorium dapat dipastikan bahwabaik ibu maupun bibinya telah ter-infeksi virus H5N1 yang berasal darianaknya, selama mereka merawatanaknya yang sedang sakit (Ung-chusak K, et.al. 2005). Kekhawatiranyang muncul di kalangan para ahligenetika adalah bila terjadi rekom-binasi genetik (genetic reassortment)antara virus influenza burung danvirus influenza manusia, sehinggadapat menular antara manusia kemanusia.

Ada dua kemungkinan yangdapat menghasilkan subtipe baru dariH5N1 yang dapat menular antaramanusia ke manusia adalah : (i). vi-rus dapat menginfeksi manusia danmengalami mutasi sehingga virustersebut dapat beradaptasi untukmengenali linkage RNA pada ma-nusia, atau virus burung tersebutmendapatkan gen dari virus influ-enza manusia sehingga dapat ber-eplikasi secara efektif di dalam selmanusia. Subtipe baru virus H5N1 inibermutasi sedemikian rupa untukmembuat protein tertentu yangdapat mengenali reseptor yang ada

pada manusia, untuk jalan masuknyake dalam sel manusia, atau (ii). keduajenis virus, baik virus avian maupunhuman influenza tersebut dapatsecara bersamaan menginfeksi ma-nusia, sehingga terjadi “mix” ataurekombinasi genetik, sehingga meng-hasilkan strain virus baru yang sangatvirulen bagi manusia (Herman RA &Strorck M. 2005).

Walaupun perkiraan fase dimanapenularan antar manusia ini masihbelum dapat diketahui, akan tetapipencegahan transmisi antar manusiaini perlu mendapatkan perhatianyang serius mengingat bahwa telahdilaporkan bahwa seorang perawatdi Vietman telah menderita penyakitserius setelah dia menangani pasienyang terinfeksi dengan virus H5N1.Dalam salah satu penelitian ditemu-kan bahwa mutasi dari H5N1 ke-mungkinan besar dapat menghasil-kan varian virus H5N1 baru yangdapat mengenali reseptor spesifikyang ada pada sel manusia (naturalhuman α2-6 glycan), sehingga bila initerjadi maka penularan virus H5N1dari manusia ke manusia dapat ter-jadi dengan mudah (Stevens J. et.al.2006).

PATOGENESISMutasi genetik virus avian influ-

enza seringkali terjadi sesuai dengankondisi dan lingkungan replikasinya.Mutasi gen ini tidak saja untukmempertahankan diri akan tetapijuga dapat meningkatkan sifat pato-genisitasnya.


REVIEW ARTIKEL

Penelitian terhadap virus H5N1yang diisolasi dari pasien yang ter-infeksi pada tahun 1997, menunjuk-kan bahwa mutasi genetik pada posisi627 dari gen PB2 yang mengkodeekspresi polymesase basic protein(Glu627Lys) telah menghasilkanhighly cleavable hemagglutinin glycopro-tein yang merupakan faktor virulensiyang dapat meningkatkan aktivitasreplikasi virus H5N1 dalam selhospesnya (Hatta M, et. al. 2001).Disamping itu adanya substitusi padanonstructural protein (Asp92Glu),menyebabkan H5N1 resisten ter-hadap interferon dan tumor necrosisfactor α (TNF-α) secara invitro (SeoSH, et.al. 2002).

Infeksi virus H5N1 dimulaiketika virus memasuki sel hospessetelah terjadi penempelan spikesvirion dengan reseptor spesifik yangada di permukaan sel hospesnya.Virion akan menyusup ke sitoplasmasel dan akan mengintegrasikanmateri genetiknya di dalam inti selhospesnya, dan dengan meng-gunakan mesin genetik dari selhospesnya, virus dapat bereplikasimembentuk virion-virion baru, danvirion-virion ini dapat menginfeksikembali sel-sel disekitarnya. Daribeberapa hasil pemeriksaan terhadapspesimen klinik yang diambil daripenderita ternyata avian influenzaH5N1 dapat bereplikasi di dalam selnasofaring (Peiris JS,et.al. 2004), dandi dalam sel gastrointestinal (de JongMD, 2005, Uiprasertkul M,et.al.2005). Virus H5N1 juga dapat di-deteksi di dalam darah, cairan

serebrospinal, dan tinja pasien(WHO,2005).

Fase penempelan (attachment)adalah fase yang paling menentukanapakah virus bisa masuk atau tidakke dalam sel hospesnya untuk me-lanjutkan replikasinya. Virus influ-enza A melalui spikes hemaglutinin(HA) akan berikatan dengan reseptoryang mengandung sialic acid (SA)yang ada pada permukaan sel hos-pesnya. Ada perbedaan pentingantara molekul reseptor yang adapada manusia dengan reseptor yangada pada unggas atau binatang. Padavirus flu burung, mereka dapatmengenali dan terikat pada reseptoryang hanya terdapat pada jenis ung-gas yang terdiri dari oligosakharidayang mengandung N-acethylneura-minic acid α-2,3-galactose (SA α-2,3-Gal), dimana molekul ini berbedadengan reseptor yang ada padamanusia. Reseptor yang ada padapermukaan sel manusia adalah SA α-2,6-galactose (SA α-2,6-Gal), sehing-ga secara teoritis virus flu burungtidak bisa menginfeksi manusiakarena perbedaan reseptor spesifik-nya. Namun demikian, denganperubahan hanya 1 asam amino sajakonfigurasi reseptor tersebut dapatdirubah sehingga reseptor padamanusia dikenali oleh HPAI-H5N1.Potensi virus H5N1 untuk melakukanmutasi inilah yang dikhawatirkansehingga virus dapat membuatvarian-varian baru dari HPAI-H5N1yang dapat menular antar manusia kemanusia (Russel CJ and WebsterRG.2005, Stevens J. et. al. 2006).


REVIEW ARTIKEL

GEJALA KILINIK

Masa inkubasi virus avian influ-enza A (H5N1) sekitar 2- 4 harisetelah terinfeksi (Yuen KY, et.al.1998), namun berdasarkan hasillaporan belakangan ini masa inku-basinya bisa mencapai antara 4-8 hari(Chotpitayasunondh T, et.al. 2005).

Sebagian besar pasien memper-lihatkan gejala awal berupa demamtinggi (biasanya lebih dari 38o C) dangejala flu serta kelainan saluran nafas.Gejala lain yang dapat timbul adalahdiare, muntah, sakit perut, sakit padadada, hipotensi, dan juga dapatterjadi perdarahan dari hidung dangusi. Gejala sesak nafas mulai terjadisetelah 1 minggu berikutnya.

Gejala klinik dapat memburukdengan cepat yang biasanya ditandaidengan pneumonia berat, dyspnea,tachypnea, gambaran radiografi yangabnormal seperti diffuse, multifocal,patchy infiltrates; interstitial infiltrates;dan kelainan segmental atau lobular.Kematian dan komplikasi biasanyadisebabkan oleh kegagalan perna-fasan, acute respiratory distress syn-drome (ARDS), ventilator-associatedpneumonia, pulmonary hemorrhage,pneumothorax, pancytopenia, Reye’s syn-drome, sepsis syndrome, dan bakte-remia (Chotpitayasunondh T, et.al.2004). Gambaran lain yang jugasering dijumpai berdasarkan hasillaboratorium adalah, leukopenia, lym-phopenia, thrombocytopenia, pening-katan aminotransferase, hyperglyce-mia, dan peningkatan creatinine (HienTT,et.al. 2004).

DIAGNOSIS LABORATORIUM

Penderita yang terinfeksi H5N1pada umumnya dilakukan peme-riksaan spesimen klinik berupa swabtenggorokan dan cairan nasal. Untukuji konfirmasi terhadap infeksi virusH5N1, harus dilakukan pemeriksaandengan cara : (a) mengisolasi virus,(b) deteksi genom H5N1 denganmetode Polymerase Chain Reaction(PCR) menggunakan sepasang primerspesifik, (c) tes imunoflouresensiterhadap antigen menggunakanmonoklonal antibodi terhadap H5,(d) pemeriksaan adanya peningkatantiter antibodi terhadap H5N1, dan(e) pemeriksaan dengan metode west-ern blotting terhadap H5-spesifik.(Beigel JH, et.al. 2005, WHO,2005).Untuk diagnosis pasti, salah satu ataubeberapa dari uji konfirmasi tersebutdiatas harus dinyatakan positif.

PENGOBATAN DANPENCEGAHAN

Dewasa ini terdapat 4 jenis obatantiviral untuk pengobatan ataupunpencegahan terhadap influenza, yaituamantadine, rimantadine, zanamivir,dan oseltamivir (tamiflu). Mekanismekerja amantadine dan rimantadineadalah menghambat replikasi virus.Namun demikian kedua obat inisudah tidak mempan lagi untukmembunuh virus H5N1 yang saat iniberedar luas (Beigel JH, et.al.2005).Sedangkan zanamivir dan oseltamivirmerupakan inhibitor neuraminidase.Sebagaimana kita ketahui bahwa


REVIEW ARTIKEL

neuraminidase ini diperlukan olehvirus H5N1 untuk lepas dari selhospes pada fase budding sehinggamembentuk virion yang infektif. Bilaneuraminidase ini dihambat olehoseltamivir atau zanamivir, makareplikasi virus tersebut dapat di-hentikan. Namun demikian belumada uji klinik pada manusia yangsecara resmi dilakukan untuk meng-evaluasi efektifitas dari zanamivirdan oseltamivir untuk pengobatanavian influenza A (H5N1) (HermanRA & Strorck M. 2005). Secara invitro memang telah diketahui bahwavirus H5N1 sensitif terhadap oselta-mivir dan zanamivir, oleh sebab itudianjurkan bagi penderita yangdiduga terinfeksi virus H5N1 dapatdiberikan obat oseltamivir atauzanamivir (Leneva IA,et.al.2000,Govorkova EA.et.al. 2001). Namunbelakangan ini telah ditemukanbahwa Virus H5N1 yang diisolasibeberapa kasus penderita flu burungtelah resisten terhadap oseltamivir(WHO,2005, Gupta, R. K, et.al.2006).

Beberapa obat lain sedang ditelitiuntuk dapat digunakan sebagaipenghambat virus H5N1 antara lainadalah peramivir, long-acting topicalneuroamidase inhibitor, ribavirin, daninterferon alfa.

Disamping pemberian obat anti-viral, terapi supportif di dalamperawatan di rumah sakit sangatpenting untuk dilaksanakan. Seba-gian besar penderita memerlukanoksigenasi, dan pemberian cairanparenteral (infus). Obat lain yangdapat diberikan adalah antibiotika

berspektrum luas dan juga kortiko-steroid (Beigel JH, et al. 2005).

Sampai saat ini belum ada vaksinyang tersedia untuk mencegahmanusia terhadap infeksi H5N1.Berbagai upaya pengembanganvaksin H5N1 untuk manusia telahdan sedang dilakukan. The NationalInstitute of Allergy and Infectious Dis-eases USA (NIAID), menyatakanbahwa uji keamanan terhadap vaksinbaru H5N1 telah dilakukan sejakawal tahun 2005. Beberapa peru-sahaan farmasi antara lain SanofiPasteur dan Chiron sedang mengem-bangkan kandidat vaksin yang akanmelakukan uji klinik fase I bekerja-sama dengan NIAID. Beberapanegara lain yang juga tengah me-ngembangkan vaksin H5N1 antaralain adalah Jepang, China, Hongaria,dll. (WHO, 2005).

Sebagai upaya pencegahan,WHO merekomendasikan untukorang-orang yang mempunyai risikotinggi kontak dengan unggas atauorang yang terinfeksi, dapat diberi-kan terapi profilaksis dengan 75 mgoseltamivir sekali sehari, selama 7sampai 10 hari.

Beberapa hal yang patut diper-hatikan untuk mencegah semakinmeluasnya infeksi H5N1 padamanusia adalah dengan menjagakebersihan lingkungan, menjagakebersihan diri, gunakan penutuphidung dan sarung tangan apabilamemasuki daerah yang telah ter-jangkiti atau sedang terjangkit virusflu burung, dan amati dengan telitikesehatan kita apabila telah melaku-


REVIEW ARTIKEL

kan kontak dengan unggas/burung.Segeralah cari perhatian medis apa-bila timbul gejala-gejala demam,infeksi mata, dan/atau ada gangguanpernafasan.

PENUTUP

Avian influenza A (H5N1), atauhighly pathogenic avian influenza(HPAI), telah menyebabkan wabahyang serius di beberapa negara ter-utama di Asia. Walaupun saat initranmisi penyakit ini antara manusiake manusia masih sangat jarang, akantetapi pengawasan dan monitoringperlu terus menerus ditingkatkanguna mangantisipasi semakin me-ningkatnya adaptasi virus HPAI initerhadap manusia. Cara diagnosiscepat dan akurat sangat dibutuhkanuntuk menurunkan angka kematianyang sangat tinggi. Pengembanganobat antiviral yang lebih potensialsangat diperlukan untuk mengan-tisipasi virus HPAI yang resistenterhadap obat yang ada saat ini.Koordinasi antar instansi yang terkaitdalam penanggulangan wabah virusHPAI ini sangat penting, demikianjuga kolaborasi dengan berbagaiinstitusi dalam bidang kesehatandunia dan negara lain perlu dilaku-kan dalam rangka menghindarisemakin merebaknya wabah ini.

DAFTAR PUSTAKA

Beigel JH, Farrar J, Han AM, et.al.Avian influenza (H5N1) in-

fecttion in humans. N Engl J Med.2005 : 1374-1385.

Bridges CB, Keurhnet MJ, Hall CB.Transmission of influenza : im-plecation for control in healthcare setting Clin Infect Dis. 2003;37 : 1094 – 1101.

Chotpitayasunondh T, Ungchusak K,Hanshaoworakul W, et al. Hu-man disease from influenza A(H5N1), Thailand, 2004. EmergInfect Dis 2005; 11 : 201-209.

de Jong MD, Cam BV, Qui PT, et al.Fatal Avian influenza A (H5N1)in a child presenting with diar-rhea followed by coma. N Engl JMed 2005;352:686-691.

Govorkova EA, Leneva IA, Golou-beva OG, Bush K, Webster RG.Comparison of efficacies of RWJ-270201, zanamivir, and oselta-mivir against H5N1, H9N2, andother avian influenza viruses.Antimicrob Agents Chemother2001;45:2723-2732.

Gupta, R. K., Nguyen-Van-Tam, J. S.,de Jong, M. D., Hien, T. T.,Farrar, J. (2006). Oseltamivir Re-sistance in Influenza A (H5N1)Infection. NEJM 354: 1423-1424.

Hatta M, Gao P, Halfmann P, Kawa-oka Y. Molecular basis for highvirulence of Hong Kong H5N1influenza A viruses. Science 2001;293 : 1840-1842.

Herman RA, and Strock M. PossibelPandemic Threat on the horizon-Avian influenza A (H5N1).World Drug Infor. 2005; 16(4) :1-4.


REVIEW ARTIKEL

Hien TT, Liem NT, Dung NT, et al.Avian influenza A (H5N1) in 10patients in Vietnam. N Engl J Med2004; 350: 1179-1188.

Horimoto T, Kawaoka Y. Influenza:Lessons from the past pande-mics, warning from current inci-dents. Nature Rev Microbiol.2005; 3(8): 591-600.

Horimoto T, Kawaoka Y. Pandemicthreat posed by avian influenzaA viruses. Clin Microbiol Rev.2001. 14(1) : 129-149.

Keawcharoen J, Oraveerakul K,Kuiken T, at.al. Avian influenzaH5N1 in tigers and leopardsEmerg Infect Dis. 2004 : 2189-2191.

Kuiken T, Rimmelzwaan G, van RielD, et.al. Avian H5N1 influenzain cats. Science. 2004 : 241.

Leneva I A, Roberts N, GovorkovaEA, Goloubeva OG, Webster RG.The neuraminidase inhibitorGS4104 (oseltamivir phosphate)is efficacious against A/HongKong/156/97 (H5N1) and A/Hong Kong/1074/99 (H9N2) in-fluenza viruses. Antiviral Res2000;48:101-115.

Liu J, Xiao H, Lei F, Zhu Q, Qin K.Zhang XW, et.al. Highly patho-genic H5N1 influenza virus infec-tion in migratory bird. Science.2005 : 1206.

Mount AW, Kwong H., Isureita HS,et.al. Case control study of riskfactors for avian influenzaA(H5N1) disease, Hongkong,1997. J Infect Dis 1999 : 505-508

Peiris JS, Yu WC, Leung CW, et al.Re-emergence of fatal human in-

fluenza A subtype H5N1 dis-ease. Lancet 2004; 363: 617-619.

Russel CJ and Webster RG. Thegenesis og a pandemic influenzavirus. Cell. 2005 123(3): 368-371.

Seo SH, Hoffman E, Webster RG.Lethal H5N1 influenza virusesescape host anti-viral cytokineresponses. Nat Med 2002; 8:950-954.

Stevens J, Ola Blixt, Terrence M. Tum-pey, Jeffery K. Taubenberger,James C. Paulson, Ian A. Wilson.Structure and Receptor Specific-ity of the Hemagglutinin froman H5N1 Influenza Virus. Sci-ence 2006: Vol. 312. no. 5772, pp.404 - 410.

Ungchusak K, Auewarakul P, DowellSF, et al. Probable person-to-per-son transmission of avian influ-enza A (H5N1). N Engl J Med2005; 352: 333-340.

Uiprasertkul M, Puthavathana P,Sangsiriwut K, et al. Influenza AH5N1 replication sites in hu-mans. Emerg Infect Dis 2005; 11:1036-1041.

WHO. (2006) : Cumulative Numberof Confirmed Human Cases ofAvian Influenza A/(H5N1) Re-ported to WHO, 28 Agustus2006. Available from : http://www.who.int/csr/disease/avian_inf luenza/country/cases_table_2006_08_23/en/index.htm.

World Health Organization. WHOinter-country-consultation: influ-enza A/H5N1 in humans in Asia:Manila, Philippines, 6-7 May


2005. available from: http://www.who.int/csr/resources/publications/influenza/WHO.

WHO meeting on development andevaluation of influenza pandemicvaccines, 2-3 November 2005:h t t p : / / w w w . w h o . i n t /vaccine_research/diseases/influ-e n z a / m t g _ 0 2 1 2 0 5 / e n /index2.html.

Yuen KY, Chan PK, Peiris M, et al.Clinical features and rapid viraldiagnosis of human disease as-sociated with avian influenza AH5N1 virus. Lancet 1998;351:467-471.

Yuen, KY and Wong SS. Human In-fection by avian influenza AH5N1. Hong Kong Med J. 200511(3) 189-199.

REVIEW ARTIKEL

flu burung

Documents