fmc de châteauroux - télésanté centre · d’une pâleur intense isolée sans syndrome tumoral...
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FMC de Châteauroux
§ Myélodysplasies
§ Pr Dominique Bordessoule
¡ la Gourmandine ¡ Jeudi 22 septembre 2011
Cas clinique 1 § Françoise G, 62 ans, vous consulte car elle se
sent de plus en plus fatiguée. Elle a déjà fait réaliser un bilan il y a un an, qui d’après elle retrouvait une anémie qui aurait été traitée par des vitamines.
§ Dans ces antécédents, elle signale un cancer du sein traité il y a 13 ans par chimiothérapie de type novantrone, cyclophosphamide et endoxan. Depuis, elle ne prend plus aucun médicament.
§ A l'examen clinique, peu de chose en dehors d’une pâleur intense isolée sans syndrome tumoral clinique, ni dyspnée, ni syndrome infectieux.
Cas clinique 1 (suite)
Vous décidez de refaire un bilan qui montre les résultats suivants:
§ NFS: lignée rouge : l GR : 2 300 000/mm3 l Hb : 7,8 g/dl l VGM 115 l présence d’une anisocytose et d’une
poïkylocytose § Lignée blanche: GB: 3200/mm3
l Polynucléaires neutrophiles: 1400/mm3 l Lymphocytes : 1500/mm3 l monocytes: 250/mm3
§ Plaquettes: 100.000/mm3
Cas clinique 1 (suite 2)
§ Quelles informations vous apportent l’histoire clinique et la NFS?
§ Quels examens complémentaires allez vous prescrire? l Qu’en attendez-vous?
§ Quelles sont vos hypothèses diagnostiques? l Sur quels arguments?
§ Quelle information donner à la malade? § Quelle information donner à ses proches?
Quelles informations vous apportent l’histoire clinique et la NFS?
§ Anémie : Hb : < 12 g/dl l Macrocytaire : VGM : > 100 fl l Arégénérative : réticulocytes à 3500/mm3 l Anomalies morphologiques des hématies : anisocytose :
tailles variées et poïkylocytose : formes variées. § Chronique car connue depuis plus d’un an et avec une
bonne tolérance clinique § Anémie non isolée, associée à :
l une thrombopénie car plaquettes < 150 000/mm3 l Leucopénie (GB < 4000/mm3) prédominant sur les
neutrophiles : neutropénie (PNN< 1800/mm3)
=>Pancytopénie avec des anomalies morphologiques sur le frottis sanguin
=> origine centrale vraisemblable ???
Quelles sont vos hypothèses diagnostiques? Sur quels arguments?
§ Diagnostic d’une anémie macrocytaire: l NFS de contrôle=> confirmation
¡ Étude du frottis sanguin l avec réticulocytose =>12000/mm3
¡ => central ou périphérique avec régénération l Étiologie de l’anémie:
¡ Dosage de folates, (Vit B12) ¡ Signes d’hémolyse : LDH, Haptoglobine
l Bilan pré transfusionnel: ¡ Groupage si non connu (2 déterminations) ¡ RAI,
Quelles sont vos hypothèses diagnostiques? Sur quels arguments?
§ Diagnostic d’une anémie macrocytaire: l Dosages de vitamines B12 et folates l myélogramme
D. Bordessoule 12-2000
2-Quel est son mécanisme ?
3-Quelle est sa cause ?
1- Est-ce bien une anémie ?
Hémoglobine F < 12 g/dl
H < 13 g/dl
Analyse des constantes du Coulter
Question 1: microcytaire ?
Question 2: régénérative ?
Examens complémentaires argumentés
DIAGNOSTIC d ’une ANEMIE 3 étapes
3 Situations
Anémie microcytaire
VGM<80µ3 (hypochrome CCMH <32)
Anémie régénérative Reticulocytes
> 120 000/mm3
Anémies non microcytaires arégénératives
Ferritine Signes d ’hémolyse
Origine centrale
VGM
Macrocytaire Normocytaire
DIAGNOSTIC d ’une ANEMIE 3 situations
ANEMIE MACROCYTAIRE
ANEMIE CENTRALE
VGM ANEMIE NORMOCYTAIRE
DIAGNOSTIC d ’une ANEMIE ni Microcytaire ni Régénérative
2- Éliminer les causes
évidentes:
gammaGT: alcoolisme
Urée créat: insuffisance rénale,
T3,T4,TSH: hypothyröïde,
1- Fausses anémies par
Hémodilution: Dosage des protides
- grossesse - splénomégalie++ - Iglo monoclonale
- iatrogène
3- Myélogramme
Dosage de B12 et folates
Frottis: hypogranulation
des polynucléaires
Dosage de folates + B12
ANEMIE REFRACTAIRE Par excés de Blastes
ANEMIE CARENTIELLE
1 - Anémies carentielles en B12 Ø Biermer, Imerslund… 2 - Anémies carentielles en folates 3 - Anémies carentielles mixtes 4 -Mégaloblastose non carentielle Ø Bactrim...
3)
MO riche bloquée MO envahie MO déserte
Frottis: Polynucléaires hyperségmentés
Myélodysplasies ou « Anémies réfractaires »
Diagnostic et classification
laboratoire d ’hématologie CHU Limogese laboratoire d ’hématologie CHU Limogese
Myélogramme
Pas de mégaloblastose Mégaloblastose +++
Perls Dosage de folates + B12
ANEMIE REFRACTAIRE ANEMIE CARENTIELLE
1 - Erythroblastose > 30 % 2 - Ring sidéroblastes 3 - Dystrophies +++ 4 - MB + PMC > 10 %
1 - Anémies carentielles en B12 Ø Biermer, Imerslund…
2 - Anémies carentielles en folates 3 - Anémies carentielles mixtes 4 -Mégaloblastose non carentielle Ø Bactrim...
AREB (1, 3, 4) ARS (1, 2, 3)
Gamma GT et T3 T4 TSH
ANEMIE CENTRALE MACROCYTAIRE
Moelle Sang Ganglion Pnn
Pneo
Pnb
Monocytes
Lymphocytes C Souche
Prolifération cellulaire médullaire
Réticulocytes
Mégacaryocytes
Plaquettes
Hématies
Prolifération cellulaire ganglionnaire
Myélodysplasie, LA, myélome, LLC,
waldenstroem, LMC, vaquez, TE, splénomégalie myéloïde
LLC, hodgkin, LMNH, waldenstroem
Physiopathologie
Hématopoïèse inefficace
Transformation leucémique
Précurseur
Anomalie clonale
Avantage de survie
Apoptose
Prolifération
Phase tardive
Instabilité génétique
D’après P. Flandrin, 2007
Microenvironnement
Cellules souches polyclonales
Précurseur clonal
Normal LAM SMP SMD
MO
Sang
Arrêt de la différenciation
Anomalies de la différenciaton
Expansion différenciation
Myélodysplasies et Hémopathies Myéloïdes
l pathologie clonale de la cellule souche hématopoïétique F pancytopénie périphérique progressive F moelle riche mais « bloquée » dans la différenciation : d ’où hématopoïèse inefficace. F puis évolution clonale vers une leucémie aiguë.
l Terminologie diverse:
F « anémie réfractaire » car inefficacité des thérapeutiques classiques des anémies F pathologie pré-leucémique
l Pathologie très fréquente des sujets agés l mécanisme physiopathologique :
« Avortement intramédullaire » è apoptose
MYELODYSPLASIES
1) Physiopathologie :
l Avortement intramédullaire è Anomalies intrinsèques acquises de la cellule souche
l Augmentation de l’apoptose è excès d ’apoptose des progéniteurs è cytopénie périphérique è entrée en cycle réactionnelle des progéniteurs pour compenser les cytopénies. è apoptose prématurée des cellules médullaires.
èAnomalies extrinsèques l Anomalies du micro-environnement l Inhibition de l’hématopoïèse par une clone T cytotoxique
Dysérythropoïèse
laboratoire d ’hématologie CHU Limogese laboratoire d ’hématologie CHU Limogese
laboratoire d ’hématologie CHU Limogese
2) Epidémiologie des MDS
l Sujets agés (age médian=70 ans)
l Risque de 3/100 000 dans la population générale
20/100 000 après 70 ans
l Idiopathique, le plus souvent
l Secondaire (radiations, chimiothérapies mutagènes benzène)
Incidence : Programme SEER (USA) Ma, Cancer 2007
n Prédominance masculine (4.5 vs 2.7) n Blancs > noirs > asiatiques n 86% ont plus de 60 ans :
n <1/100 000 en dessous de 60 ans n 5.4/100 000 entre 60 et 64 ans n 10/100 000 65-69 n 17/100 000 70-74 n 26/100 000 75-79 n 36/100 000 80-84
n Survie médiane : 3 ans
0,7% 0,9% 1,5%
6,5%
16%
36%33%
5,3%
0,4%0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
0-20 20-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90 90-100 >100
Tranche d'âge
% d
e pat
ient
sRegistre français des myélodysplasies :
pyramide des âges (Courtoisie F. Dreyfus 2007)
Etiologies
§ SMD primaires § SMD secondaires
l Surtout post-thérapeutiques (15 à 20% des SMD)
¡ Agents alkylants (3 à 10 ans) ¡ Inhibiteurs de topo-isomerase II (1 à 2 ans) ¡ Radiothérapie
l Environnementales ¡ Benzène, pesticides, herbicides, tabac
l Age moins élévé l Dysmyélopoïèse +++ l Evolution rapide en LAM l Anomalies cytogénétiques dans 80 à 100% des
cas
Ä Circonstances de découverte F cytopénie isolée ou pancytopénie sur la numération F surveillance systématique d ’un patient ayant reçu une chimio ou radiothérapie antérieure. F syndrome anémique, infectieux ou hémorragique.
Ä Examen clinique normal.
Ä Diagnostic biologique :
l NFS : pancytopénie plus ou moins complète : F anémie normochrome ou macrocytaire arégénérative F leucopénie avec neutropénie et hypogranulation de type pseudo-Pelger F thrombopénie, plaquettes dysmorphiques
3) Diagnostic :
Présentation, clinique
§ Cytopénie l Anémie (90%) l Neutropénie (30%) l Thrombopénie (50%)
§ Manifestations générales (15-20%) l Vascularites l Dermatoses (Sweet) l Behcet l Polyarthrites l Plutôt formes évoluées, mauvais pronostic
myélogramme avec coloration de Perls systématique moelle riche et bloquée F érythroblastose > 30 % F Perls : présence de sidéroblastes en couronne F excès de blastes : myéloblastes + promyélocytes > 10 % F anomalies morphologiques des 3 lignées
Dysérythropoïèse
laboratoire d ’hématologie CHU Limogese
laboratoire d ’hématologie CHU Limogese laboratoire d ’hématologie CHU Limogese
Dysmégacarypoïèse
laboratoire d ’hématologie CHU Limogese laboratoire d ’hématologie CHU Limogese
laboratoire d ’hématologie CHU Limogese
Immunophénotypage sur moelle Feuillard, Blood, 2004
n Dysplasie granuleuse (84% des cas) n Expression asynchone (CD71…) n Phénotypes aberrants (CD34)
Moelle normale Moelle AREB
l Cytogénétique anomalies F pronostic défavorable: monosomie 7
F pronostic favorable:, 5q-, F fréquentes trisomie 8, 20q-
laboratoire d ’hématologie CHU Limogese
5q-
Cytogénétique
Anomalie % MDS / t-MDS Risque de progression / LAM
Del(20q) 5-7% Faible Syndrome 5q- 5% Faible Monosomie Y 8% Faible 11q23 5-6% / 2-3% Intermédiaire Trisomie 8 10% Intermédiaire 17p- 7% Fort Monosomie 7 5% / 55% Fort Monosomie 5 10-20% / 40% Fort Caryotype complexe 10-20% / 90% Fort
Catenacci, Blood Rev, 2005
Classification FAB (1982)
Type Sang Moelle
AR Blastes < 1% Anémie arégénérative souvent macrocytaire +/- neutropénie +/ thrombopénie
Blastes < 5%
ASIA Sidéroblastes en couronne > 15%
AREB Blastes < 5% Cytopénies 2-3 lignées
5% < Blastes < 20%
AREB-T Blastes > 5% 20% < Blastes < 30% +/- Corps d’Auer
LMMC Blastes < 5% Monocytes > 1 G/L
Blastes < 20% Présurseurs monocytaires dystrophiques
Classification OMS (2001)
Type Sang Moelle AR Anémie Blastes < 5%
Dysplasie érythroïde isolée
AR + sidéroblastes Anémie AR + 15% sidéroblates en anneau Cytopénie réfractaire
avec dysplasie multilignée
Cytopénies AR + dysplasie de 2 ou 3 lignées
CRDM + sidéroblastes Cytopénies CDRM + 15% sidéroblastes en anneau AREB (1 et 2) Cytopénies
Blastes < 5% Monocytes < 1 G/L
1 : 5% < Blastes < 10% 2 : 10% < Blastes < 20%
Syndrome 5q- Anémie + Plaquettes N ou SMD inclassable
3) Classification FAB: Anémie réfractaire simple (AR)
F Blastose médullaire < 5 % F Bon pronostic
l Anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique acquise (ARSIA) :
F Pathologie constitutionnelle ou acquise de la synthèse de l ’Hb - origine mitochondriale - pathologie constitutionnelle ou acquise du fer F Anémie souvent isolée : plaquettes et leucocytes normaux. F Myélogramme : < 5% de blastes+ sidéroblastes en couronne coloration de Perls : érythroblastes avec des grains de fer dans les mitochondries F Evolution très lente, peu de transformation aiguë.
Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB)
F La forme la plus fréquente de l ’adulte F NFS: - Anémie macrocytaire modérée 100-110µ 3
- leucopénie et thrombopénie associées F Myélogramme : - excès de blastes entre 5 et 20 % - dysmorphie des 3 lignées +++ F Transformation en LAM dans un délai de 15 à 18 mois
laboratoire d ’hématologie CHU Limogese
è le syndrome 5q-: Une forme clinique particulière
F NFS: anémie importante sans neutropénie + hyperplaquettose F Myélogramme : mégacaryocytes hypolobulés F pronostic plus favorable
laboratoire d ’hématologie CHU Limogese
Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) : F forme frontière entre: - myélodysplasie et - syndrome myéloprolifératif monocytaire. F Splénomégalie fréquente F NFS : - cytopénies - - hyperleucocytose + monocytose > 1000/mm3 F Elévation du lysozyme sanguin et urinaire F Absence de chromosome philadelphie.
4 ) Evolution l Survie globale: 3,5 années toutes myélodysplasies confondues
è 0,4 année à 11,8 ans selon les catégories è Majoration des cytopénies +/- rapidement è Evolution en leucémie aigue
l Facteurs pronostics: è Cytopénies
- Neutrophiles < 1800/µl - Hémoglobine < 10g/dL - Plaquettes < 100 000/µl è Pourcentages de blastes dans la möelle è Anomalies cytogénétiques l’age: <60 ans et > 70 ans
IPSS: International Prognosis Scoring System
Traitements
§ « Palliatif », de la cytopénie l Transfusions (et chélation) l Facteurs de croissance (EPO, G-CSF,romiplostim) l Androgènes
§ « Curatif », agissant sur la maladie l Immunosuppresseurs l Agents différenciants (AraC, rétinoïdes) l Imides (thalidomide, lenalidomide) l Agents à visée épigénétique (inhibiteurs de DMT et de
HDAC) l Chimiothérapie anti-leucémique (dont autogreffe) l Allogreffe
« Instantané » de la prise en charge en 2008, par le GFM KELAIDI ASH 2008
§ Différence de prise en charge entre <65 ans et >80 ans l Traitement de support l EPO l Hypométhylants
AlloBMT Chemo High Dose Chemo Low Dose ESA Hypomethylating Agent Supportive Androgens Lenalidomide
Traitements reçus <65 ans >80 ans
Transfusions érythrocytaires : recommandations GFM
Ø Seuil d’Hb Le seuil critique d’Hb pour des transfusions érythrocytaires se situe généralement à 8 g/dL • Toutefois, ce seuil a généralement été fixé pour des
populations plus jeunes, hospitalisées, etc… • seuil supérieur à 8 g/dL dans toutes les circonstances avec
une co-morbidité associée ( consommation d'O2) Ø Qualité de vie
La finalité de la transfusion est de participer au maintien optimal d'un certain degré de qualité de vie. Il convient d'évaluer l'impact de la transfusion sur l'asthénie physique aux efforts de la vie courante, son retentissement sur les capacités intellectuelles voire le comportement pour fixer le seuil transfusionnel, qui sera aussi individualisé que possible
Hémochromatose
n Environ 1/3 des patients n Apparaît après 20 CGR n Risque si ferritinémie > 1000 n Risque essentiel : insuffisance
cardiaque (en 4 ans) n La prévention améliore la survie
Indications de chélation
n Sujets les plus jeunes : moins de 70 ans n Faible grade : IPSS Low; Int -1 n Survie supérieure à 4 ans : n Pas de comorbidité associée n Greffe Allogénique
EPO : données GFM (S. Park, ASH 2006)
Response* No
Response total Rate of response
EPO alone 113 79 192 58,9%
EPO+G-CSF 46 35 81 56,8%
Darbepoietin 88 45 133 66,2%
Darbe+G-CSF 17 10 27 63,0%
P=0.59 *IWG2000
Thrombopénie
n Prévalence :40 à 65 % des MDS (<100 G/l). Environ 50% de formes avancées
n Responsable de 14 à 24% des décès n Thrombopathie associée fréquente n Traitement
¨ Transfusions plaquettaires ¨ Androgènes (danatrol) ¨ Il-11, romiplostim (AMG531)
Traitements à visée étiologique
n Immunosuppression n Agents différenciants : AraC, ATRA n Thalidomide, lenalidomide n Agents à visée « épigénétique »
¨ Déméthylants (5-azacitidine, décitabine) ¨ Inhibiteurs d’HDAC (ac. valproïque, vorinostat)
n Chimiothérapie intensive n Greffe de CSH
Lenalidomide et 5q-
§ 80% de réponses érythrocytaires dans le syndrôme 5q-
§ Hématotoxicité initiale importante (G-CSF)
§ Rémissions cytogénétiques § Possibilité d’émergence de clones
secondaires chez les patients en RCC § Activité également dans les 5q- non
isolés § Mécanisme d’action inconnu
5-Azacytidine (Vidaza) n Initialement : Agent antimitotique (1964) n Depuis 10 ans: renouveau pour son effet
déméthylant n Méthylation
n se fait au niveau des promoteurs sur des groupements cytosines (« îlots CpG »).
n Empêche l’accès à l’ADN du promoteur de facteurs de régulation
n Certains gênes suppresseurs de tumeur sont hyperméthylés (p15)
Azacitidine Survival Study (Fenaux ASH 2007)
AZA 75 mg/m2/d x 7 d q28 d
CCR Randomization
BSC was included with each arm Tx continued until unacceptable toxicity or AML transformation or disease progression
• Best Supportive Care (BSC) only • Low Dose Ara-C (LDAC,
20 mg/m2/d x 14 d q28-42 d) • Std Chemo (7 + 3)
Screening/Central Pathology Review
Investigator CCR Tx Selection
Overall Survival: ITT Population
Log-Rank p=0.0001 HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Time (months) from Randomization
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Prop
ortio
n Su
rviv
ing
CCR AZA
Difference: 9.4 months
24.4 months
15 months
50.8%
26.2%
Greffes : consensus
n MDS de haut risque ¨ Allogreffe indiquée si <65ans,
+ donneur géno ou phéno-identique (SP?) ¨ En situation non évolutive:
n en réponse post induction
¨ Conditionnement n Myéloablatif (<50 ans, blastose >5%) n Conditionnement atténué (RC, >50 ans)
¨ Co morbidités
En conclusion
§ Diagnostic et pronostic l Myélogramme et cytogénétique
§ Traitement de support l Dans tous les cas et facteurs de croissance l Parfois le seul tt (sujet très âgé, bas grade)
§ Traitement et nouvelles molécules l Lenalidomide (5q-) l 5-Azacytidine (haut grade) l Allogreffe (haut grade, <65 ans)