FONKSİYONEL TIP BAKIŞ AÇISINDAN İMMUN SİSTEM SAĞLIĞI VE

İNFLAMASYON

Doç. Dr. Mehmet Mahir Atasoy

MALTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

Girişimsel Radyoloji ve Meme Radyolojisi

SUNUM HEDEFLERİ

• İmmun sistemin anahtar basamaklar ile fizyolojisi

• İnflamatuar süreçlerve kronik hastalıklar

• İnflamasyon ve immun cevabın dengesinde kritik

biyokimyasal parametreler

• Kronik hastalıkların tedavisinde ve korunmada bu

parametrelere hayat tarzı, beslenme ve besin

destekleri

İmmun&Onarım

SAĞLIKLI İMMUN SİSTEM

• Hassas ve defansif (zararlılara ve hasara karşı)

• Tolerans gösterebilen

SAMP-Selfantijen Asosiye Moleküler Patern

Kommensal mikroorganizmalar

Normal gıda ve çevresel antijenler

• Kendi kontrol atında tutabilen (genomik ve

enzimatik olarak)

• İyileştirici

PATOJENLERE KARŞI TEMEL SAVUNMA MEKANİZMALARI

• Fiziksel bariyerler

• Silier yapı

• Asit pH

• Enzimler (Lizozimler)

DOĞAL BAĞIŞIKLIK & ADAPTİF BAĞIŞIKLIK

İlk 96 saat 4 - 5 gün

AKUT İNFLAMATUAR CEVAP

Delves P, Roitt I. N Engl J Med. 2000;343:37-49.

The Acute Inflammatory Response

ADHEZYONMOLEKÜLLERİ

P-Selectin / E_ Selectin : Nötrofil, monosit ve lenfosit

yuvarlanması

ICAM-1,2 (interselüler adezyon molekülü): Lökositlerin durdurulması

adhezyonu.

VCAM-1 (Vasküler hücre adezyon molekülü): Eozinofil, monosit ve

lenfosit adezyonu.

PECAM (Platelet Endotel Hücre Adezyon Molekülü): Endotel içinden

dokuya migrasyon.

İNFLAMASYONUN FİZYOLOJİSİ

• Mukus üretimi

• Düz kas kontraksiyonu

• Nosiseptör aktivasyonu

• Psiko-nöro-endokrin reflex

• Degranulasyon (salınım)

İnf. Otokoidler

Proteazlar

Kompleman kaskadı akt.

Antimikrobial peptdiler (Defensinler)

İNFLAMASYONUN KLASİK BULGU VE SEMPTOMLARI

(CORNELIUS CELSUS, 30–40 AD)

Tumor

Rubor

Calor

Dolor

Functio Laesa

(Galen of Pergamum, 129–199 AD)

AKUT İNFLAMATUAR CEVAP

Zararlıya karşı SAVUNMA

Hasarlı dokuyu ONARMA

Lökositlerin uyarılması

Adhezyon/migrasyon/aktivasyon

Kan akımınındaki değişimler

Koagulasyon

MOLEKÜLER İNFLAMATUARTETİKLEYİCİLER

• Mikroplar

• Gıdalar (Gliadin, AGE..)

• Travma (mekanik, kimyasal, termal)

Selüler debris (Nükleik asitler ve Mitokondirler)

• Toksinler

Organik kimyasallar ve Ağır metaller

Serbest Radikaller

(Okside olmuş glukoz,

protein yada lipidler)

İMMUNOLOJİ

Doğal bağışıklık: Özgül olmayan hızlı bir cevap

• Makrofaj, NK Hücreler

• Kompleman, Nötrofiller

Kazanılmış bağışıklık: Sonradan kazanılan belirli

antijenik yapılara özgü, özellikle lenfositlerin görev

aldığı bağışık cevap.

• Hücresel Bağışıklık: T helper, T sitotoksik, Makrofajlar

• Humoral Bağışıklık: B lenfositler, Plasma Hücreleri

Doğal İmmunite

PAMPs:Patojen

Assosiye Moleküler

Pattern

DAMPs: Damage

Assosiye Moleküler

Pattern

TOLL-LİKE (ÇAN BENZERİ) RESEPTÖRLER(TLRs)

Doğal immunitede, bakterilere virüslere ve

mantralara karşı çok önemli fonksiyonları var.

Dendritik H, Mast H, Makrofajlar ve T lenfositlerin

yüzeyinde bulunur.

TLRs dendritik hücrelerin aktivasyonuna ve

difansiasyonuna neden olur bu hücrelerde daha

sonra Th1,Th2,Th17,Treg, farklılaşmasını sağlar.

TLR4 –gram – bakterilerde LPS endotoksinini tanır.

TLR2 birçok hücrede bulunur.

LENFOİD ORGANLAR VE HÜCRELER

Primer Lenfoid Organ: Kemik iliği, Timus , GALT ?

Periferik Lenfoid Organlar: Dalak, tonsiller, lenf

düğümleri , diğer lenf dokuları (GALT, MALT).

KEMİK İLİĞİNDE ÜRETİLEN LÖKOSİTLER:

Lenfoid kök hücrelerden:

B lenfositler, T lenfositler, NK hücreler

Miyeloid kök hücrelerden:

Eritrosit, Trombosit, Lökositler (Nötrofil, Eozinofil, Bazofil,

Mast hücresi, Monosit)

LENFOSİTLER

Lökositlerin %30 unu teşkil eder.

Yüzey işaretleri ile ;

T lenfositler CD4 ( TH1) ( TH2) ( TH3)

CD8 T Sitotoksik

B lenfositler CD 19-22

NK CD 16/56

CD: Cluster of Differentiation (Yüzeydeki

glikoprotein)

CD4 T LENFOSİTLERİ (TH) AKTİVE OLMASI İÇİN GEREKEN 3 SİNYAL

Pro-inflamatuar

TNF

IL-1

IL-6

IL-12

INF-gama

Anti-İnflamatuar

IL-4

IL-10

IL-13

TGF-Beta

SİTOKİNLER

RETİKÜLOENDOTELYAL SİSTEM (RES)MAKROFAJ VE MONOSİTLER

Kemik iliğinden sentezlenen bir monosit 8 saat dolaşımda kaldıktan dokuya geçip makrojaja dönüşür.

• KC de Kupffer

• AC de Alveolar Makrofaj

• Kemikte Osteoklastlar

• Deride Langerhans Hücreleri

• MSS de Mikroglial Hücreler

• Kan da Monositler

Makrofajlar ve dentritik hücreler Antijen Presenting Cell (APC) olarak MHC moleküllerini CD4 (TH) lenfositlere sunarlar

RES

Ateş

Akut Faz Reaktanları

C-Reaktif protein

Serum Amiloid A (SAA)

Fibrinojen

Mannoz-bağlayıcı

protein

Fibrinojen

Kompleman bileşikleri

Lökositoz

Lökosit

Lokal akut

inflamatuar

cevap

AKUT İNFLAMASYON FAZI

• IL-6, IL-1b, TNF, INFgama (Monosit ve

makrofajlardan)

• KC den 45 gr/gün e kadar plazma protein salgısını

artırır.

• Lökositoz

• Pirogenler ile vücut ısısını artırır.

• NFkB aktivasyonu ve translokasyonu

• Anabolikten kataboliğe geçer metabolizma

Gabay C, Kushner I. NEJM. 1999;340:448-454.

İNFLAMATUAR CEVAP İLE ARTANLAR

• Serbest Radikaller (Oksidatif patalama)

• NADPH Oxidaz: O2 (süperoksit)

• Myeloperoksidaz: HCLO (Hidroklorik asit)

• İnflamatuar Sitokinler ve Kemokinler

• Akut Faz Reaktanları (CRP…)

AKUT İNFLAMASYON FAZI

• Yavaş artanlar

• Koagulasyon proteinleri (fibrinojen, protrombin)

• Komplemen bileşikleri(CH50, C3, C4)

• Transport proteinleri (Ferritin, Haptoglobulin)

• ESR artışı: Fibrinojen ve immunglobulinlerin rulo

formasyonuna sekonder)

• Geçici olarak serum albümin, tranferrin, AFP,IGF-1,

Fe ve Zn da azalma.

• TGF beta akut fazı sonlandırır.

Gabay C, Kushner I. NEJM. 1999;340:448-454.

DOĞAL İMMUNİTE

• Herhangi bir antijeni tenıtıma gerek duymaz

• Patojenik mikrobial saldırılara karşı kontrollü bir

yanıt ortaya koyar

• İmmun sistemin ön kapısında duran sist

• Yabancı olan/olmayan ayrımı

• Lokal infeksiyon cevabının yönetimi

• Kompleman kaskadının aktivasyonu

• Antijenlerin adaptif immun sisteme sunulması ve

aktivasyonu

DOĞAL İMMUNİTE

• Fagositik hücreler

Polimofonükleer lökositler

Monositler ve makrofajlar

• ‘Profesyonel’ MHC2 antijen sunan hücreler

Dendritik H.

Monosit, Makrofaj

Melanosit,

B Lenfosit (Adaptif İmmun Sistem)

• Sitotoksik Hücreler

NK H.

• Mast Hücreleri

• Eozinofil ve Bazofiller (dolaşımdaki)

DENTRİTİK HÜCRELER

• Profesyonel APC (Antijen sunan hücrelerdir.

• Tüm vücut yüzyelerinde bulunur (Derideki

Langerhans Hücreleri)

• Yabancı antijenlere karşı hassastır ve potansiyel

tehlikeyi değerlendirir .

• Direk hücreden hücreye

yada sitokinler aracılığı ile

tüm sistemik immun hücreler

ile iletişim halindedir.

DENTRİTİK HÜCRELER

Dentritik hücreler

Th0 olan hücrlerinde patojen sunumları ve sitokinler

aracılığıyla dönüşüme neden olurlar.

Th1 (CD4+): Selüler

Th2 (CD4+): Humoral

Th17 (CD4+): İnflamatuar

T-regulatory (CD4+CD25+): İmmunsupresif

AKUT & KRONİK İNFLAMASYON

Akut:

Stres unsurunu reddetme yada ele geçirme

Genellikle lokalize (anafilksi dışında)

Genellikle Adaptif (alerji dışında)

Kronik:

Maladapitf (sonuçta zararı yararından fazla)

Sürekli devam eden tekrar eden

Homeostazı bozar

Fizyolojik fonksiyonlerı bozar

Doku hasarına neden olur

KRONİK İNFLAMATUAR HASTALIKLAR

Atopik Sendrom/ Egzema

Romatolojik / Otoimmun hastalıklar

Gastroenteroloji Hast. : IBD, Gluten İntoleransı

Kardiyovasküler Hast. Ateroskleroz

Nörodejeneratif Hast. PD, AD, MS

Kanser

Endokrinoloji (Diyabet)

Psikiyatrik hastalıklar: Şizofreni, Depresyon

KRONİK İNFLAMASYONNEDEN VE NASIL ?

Tetikleyicilere karşı genetik yatkınlık

İnflamatuar prekürsörlerin bol olması (AA, şeker)

Antioksidan fitokimyasalların az olması

Endojen medyatörlar aracılığı ile aşırı bir uyarının

olması ve inflamsyonun belli bir düzeye ulaştığında

olması gerekitği gibi baskılanmaması

T regülatör hücrelerin yetersizliği

Th1/Th2 lenfositlerinin dengesizliği

CRP ve IL-6 yüksekliği tip 2 DM gelişimini tahmin

ettirebilir. Data inflamasyonun diyabette rolü

olduğunu desteklemektedir.

JAMA. 2001;286: 327-334.

GALT (GUT ASSOCİATED LYPHOİD TİSSUE)GALT (BAĞIRSAK İLİŞKİLİ LENFOİD DOKU)

• Vücuttaki en büyük lenf organı

• İmmun sistemin ve immunglobulin üreten hücrelerin

%50-70 i burada bulunur.

• Gıdalarla alınan ya da infeksiyonlardan

kaynaklanan antijen maruziyetine karşı ilk savunma

hattıdır.

• GALT ın iki görevi var :

1)Dost ve Düşman ayırımı

2)Uygun bir şekilde bir immun cevabın oluşturulması

ve sürdürülmesi.

GALT IN KOMPONENTLERİ

• Dentiritik hücreler

• Kommensal Bakteriler

• Makrofajlar

• Patern recognition reseptörler (PRR)

• Nötrofiller

• Toll-Like Reseptörler (TLR)

• İmmunglobulinler

• İntraepitelyal lenfositler

• İnterlükinler

• Sitokinler

National Institute of Allergy and InfectionsDisease (NIAID)

Gıda Alerjisi:

Bir gıdaya karşı her seferinde tekrarlayn bir şekilde

immun cevaba bağlı olarak sağlığın negatif

etkilendiği durumların ortaya çıkması

Tip 1 hipersensitivite (IgE)

National Institute of Allergy and InfectionsDisease (NIAID) a göre GIDA REAKSİYONLARI

IgE gıda alerjileri: %4-8

Gıda intoleransları: %1-2

IgE olmayan Gıda Reaksiyonları: %2 (Çölyak

Hastalığı)

IgE/IgE olmayan Karışık %1 (Eozinofilik Özafajitis /

Gastroenteritis)

IFM TANIMLARI

• Gıda Alerjisi: IgE ye bağlı tip 1 hipersensitivite

• Gıda Sensitivitesi: IgA ya da IgG ile gecikmiş

tipte hipersensitivite ile gıday karşı oluşan

immunolojik yanıt

• Gıda İntoleransı: Gıdaya karşı gelişen imunolojik

olmayan reaksiyonlar (Laktoz intoleransı)

İMMUN VE İMMUN OLMAYAN GIDA REAKSİYONLARI

Gıda/

Antijen

İmmunİmmun

olmayan

IgE Diğer ToksikToksik

olmayan

Erken

Geç

IgA

T

hücreleri

IgG

Enzimatik

Laktoz İnt.

Farmakolojik

(Vazoaktif

Aminler)

Diğer

İntoleranslar

İMMUNGLOBULİN İZOTİPLERİ

SINIF ÖZELLİKLER MAJOR AKTİVİTESİ

IgE Mast Hücrelerine bağlanırAlerjenlere bağlanırHistamin deşarjına neden olurT1/2: 2.3 gün

Aşırı hassasiyet oluşturur.Antiparazitik

IgG Komplmen Aktivasyonu4 alt tipi var.Transplasental geçişi varT1/2:23 gün

Dokuları korur

IgA 2 formu varSerumda monomerSekresyonlarda DimerT1/2: 5-6 gün

Mukozaları korurEmilen gıda antijenlerini safra yoluna iletilmesinde

IgE & IgG

IgE Alerjisi IgG Sensitivitesi

Başlangıç Hızlı (dk) Gecikmiş (saatler)

Süresi Kısa (saatler) Uzun (günler)

Mekanizma Mast Hücreleri Dolaşımdaki Kompleksler

Gıda Miktarı Az miktarda Doza bağlı

Gıdalar Herhangi

(Nadirde

olabilir)

Sık tüketilen gıdalar

Hasta farkındalığı Evet Nadiren

Antikorların

dolaşımda

kalması

Hayat Boyu Eliminasyon sonrası aylarca

IgE ALERJENLERİ: EPİTOPLAR

• Lineer Epitoplar: Isı ya da hazırlık işlemlerinden

etkilenmez.

• Konformasyonel Epitoplar: SI ve diğer işlemler ile

şekil değiştirirler ve antijenikliği kaybolabilir.

• Sensitizasyon (özellikle konformasyonel

epitoplarda) barsak permeabilitesinden etkilenir.

• Bir gıdadaki epitopların sayısı reaksiyonun

derecesi ile orantılıdır.

4 TİP HİPERSENSİTİVİTENİNMEKANİZMASI

GIDA ALERJİSİNDE ATM / ZTK

• İntestinal permeabilite: Normal bir barsakta bile

emilen proteinlerin %2 si epitopdur.

• Epidermal permebilite

• İatrojenik: Antibiyotikler, aşılar, NSAİD, PPI

• Çevresel Toksin Maruziyeti

• Besin eksiklikleri

• Genetik ve epigenetik

• Mikrobiata

• Stres

İNTESTİNAL PERMEABİLİTE DÖNGÜSÜ

1. Genetik yapı,

çevresel Faktörler, Stres,

İnfeksiyon, Malnutrisyon,

Mikrobiyota

2. Antijen 3. Atopik yapı,serumda ve

barsakta IL-4 yüksekliği,

IgE yüksekliği, CD23

overekpresyonu, tolerans

bozulması

4. Alerjik

reaksiyon

tetiklenir

5. Mast hücrelerini

aktivasyonu ile

inflamatuar medyatörlerin

sekresyonu ve tight

junction hasarı

6. Paraselüler

ve Transelüler

permeabilite

artışı

7. Antijen/

Allerjen

pasajında

artış

Perrier, C. and Corthésy, B. (2011), Gut permeability and food allergies. Clinical &

Experimental Allergy, 41: 20–28.

Tekrar eden

permebilite

bozukluğu

İntestinal

Premeabilite

Döngüsü

GIDA İNTOLERANSLARI

Lektinler

Tiramin

Histamin

MSGve diğer gıda katkı maddeleri

Salisilatlar

FODMAPs (Laktoz intoleransı da dahil)

GLUTEN İLE İLİŞKİLİ RAHATSIZLIKLAR

Çölyak hastalığının sıklığı her 15 yılda bir 2 kat artıyor.

Biyopsi ve detaylı lab. Testeleridaha fazla teşhis koyuyoruz.

Eskiden %90 ı teşhis almıyor diyorduk, artık %80 Çölyaklıhasta teşhis edilmiyor.

Toplumun %30 unda genetik yatkınlık var (DQ2-DQ8) ancak bu yatkınlık olanların sadece %3 ünde Çölyak Hastalığı oluyor.

ÇÖLYAK HASTALIĞISilent (Subklinik

Çölyak) : Demir

eksikliği gibi bulgular

var ancak GI

semptom yok.

Latent ( Potansiyel

Çölyak) : Seroloji +

Biyopsi – Villöz atrofi

ile riski artar.Celiac Disease and Malabsorptive Disorders. Clevelandclinicmededcom. 2017. Available at: http://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/gastroenterology/celiac-disease-malabsorptive-disorders/. Accessed October 4, 2017.2.Kaukinen K, Collin P, Mäki M. Latent coeliac disease or coeliac disease beyond villous atrophy? Gut. 2007;56(10):1339-1340. doi:10.1136/gut.2006.113084.

Mukozal

lezyonlar

var

Mukozal

lezyonlar

yok

PREVALANS VE TERMİNOLOJİ

Çölyak Hastalığı (Teşhis konulan): Toplumun %1 i

Gluten intoleransı /Buğday intolerasnı

Non-Çölyak Gluten/ Buğday Sensitivitesi

BuğdayAlerjisi (IgE)

Toplumun

%20 si

BUĞDAY PROTEİNLERİ

Gluten = Gliadinler + Gluteninler (%75)

Albumin

Globulin

50 den fazla immun sistemi uyarıcı epitop var

glüten proteinlerinde

(İmmun akt,sitotoksisite, intestinal permeabilite

artışı)

BUĞDAY PROTEİNLERİ

• 33-mer gliadin fragmanı en immunojenik epitop

• Gastrik, brush border yada pankreatik enzimlere karşı dirençli

• Tissue Tranglutaminaz (tTG) da İP olan barsak duvarından sızıyor ve ona karşı da antikor oluşuyor.

• Anti-tTG şu anda en sensitivmarkır.

BUĞDAY

Antigliadin antikorlar sadece alga gliadin için bakılabilir

GLUTENE BAĞLI HASTALIKLAR

Otoimmun AlerjikOtoimmunǾ

/AlerjikǾ

ÇölyakDermetitisHerpetif.

Gluten

Atksisi

Buğday

AlerjisiGluten

Sensitivitesi

Semptomatik SubklinikRespiratuar

AlerjiPotansiyel Gıda

Alerjisi WDEIAKontaktÜrtiker

ÇÖLYAK HASTALIĞI TEŞHİSİ

Testten önce glütensiz beslenmediğinden emin olun.

1. Aşama : Laboratuvar

• tTG2: tissue transglutaminaz (IgA)

• DGP: Deamidated Gliadin Peptid (IgA,IgG)

Total IgA düşük ise IgG ye güveniriz.

Çölyaklılarda IgA eksikliği x5 kat

• EMA: Anti Endomisyal IgA antikoru (IFA Reflex)

• Total Ig A

2. Aşama : Bunlar pozitif ise HLA tip. (DQ2 ve DQ8)

3. Aşama : Biyopsi

GLUTEN SENSİTİVİTESİ

Volta, U. and DiGiorgio, R. (2012). New Understanding of gluten

sensitivity. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 9:295-299.

Hem GIS

semptonları var hem

de extraintestinal

semptomlar var.

%50 sinde antiGliadin antikoru var.

%50 sinde DQ2/DQ8 var.

Testler ANLAMSIZ .

• Kronik Diyare

• Karın Ağrısı

• Kilo dalgalanmaları

• Güçsüzlük

• Kötü kokan dışkı

• Diyare

• Karın ağrısı

• Kilo kaybı

• Gaz

İNTESTİNAL SEMPTOMLAR

Gluten Sensitivitesi Çölyak

1. İlk 5 GS nin ilk 5 maddesi ile aynı

2. Menstrüasyon prob.

3. İnfertilite /Düşükler

4. Büyüme geriliği

5. Tiroidit

6. Diş renginde değişme

7. Nöbetler

8. Demans

9. Hepatit

1. Kemik/eklem ağrısı

2. Osteporoz

3. Bacak uyuşması

4. Açıklanamayan

anemi

5. Kas krampları

6. Glossit

EKXRA-İNTESTİNAL SEMPTOMLAR

Gluten Sensitivitesi Çölyak

• Otoimmun

• İntestinal Hasar (Villöz

Atrofi, Kript Hiperplazi,

Lenfosit infiltrasyon)

• İnfalamatuar cevap var

• Malabsorbsiyon var

• HLA DQ2/DQ8 %99 +

• Otoimmun

komorbiditeler +

• GI mukoza normal ve

inraepitelyal lenfosit artışı

(hafif)

• Sistemik inflamasyon

markırları yüksek değil

(CRP,ESR,WBC)

• Malabsorbsiyon Yok

• HLA DQ2/DQ8 %50 sinde +

(Genel Populasyonda %30)

NÇGS & ÇÖLYAK

Gluten Sensitivitesi Çölyak

ALESSİO FESANO

Hiç kimse tam olarak

glüteni sindiremez.

Farklılıklar;

mikrobiotanın çeşitliliği,

intestinal permeabilitenin

olmaması ve bunlara bağlı

olarak abartılı immun

cevabın olmamasıdır.

VojdaniA, O'bryanT, KellermannG. The Immunology of Immediate and

Delayed Hypersensitivity Reaction to Gluten. European Journal of

Inflammation. 2008;6(1):1-10. doi:10.1177/1721727x0800600101.

Tip 1 Alerji

Gluten Sensitivitesi

Çölyak Hast.

İNFLAMATUAROTOKOİDLER

• Histamin: Mast Hücreleri, EC hücrelerinöronlar

• Bradikinin: Sistemik sirkülasyonda

• Serotonin: Enterokromafin Hücreler

(%90),plateletler ve nöronlar

• Takininler: (Substance P) Barsak, nöron,MSS

• Palmitoylethanolamide : Lokal hasar antagonisti

HİSTAMİN

Histidin a.a den elde edilen vazoaktif amin

Tüm dokularda sentezlenir mukozal yüzeylerde çok.

Mast hücreleri ve bazofillerde depolanır.

Gıdalarda bulunur (Peynir, Şarap, turşu, bozulmuş balık)

Salınımı:

Kompleman akt. (Travma ve enfeksiyon)

IgE bağlanması (Bakteri, kimyasal, toksin)

Çevresel Faktörler

HİSTAMİNİN ETKİLERİ

• Akut alerjik cevap (H1 reseptörleri)

Kaşıntı, hapşırma, kapiller permeabilite

artışı

mukus artışı

Düz kaslarda kasılma ve

bronkokonstrüksiyon

• Gastrik asit üretimi (H2 reseptörleri)

• Nörotransmiterler (H3)

Uyarıcı (anxiete )

Nöbet eşiğini yükseltir .

Antihistaminikler nöbet riskini artırır.

QUERCETİN

Flavonol: Soğandaki sarımtırak antioxidan pigment

Kromolinden daha efektif olarak mast h.

Stabilizasyonu yapar.

Tipik doz: 1000-3000 mg.

Rutin tabiatta en fazla bulunan quercetin

prekürsörü, kimyasal ismi ile quercetin-3-O-rutinoside

BARDİKİNİN

Doku hasarı ile aktifleşir. Fosfolipaz akt. İle

prostaglandin artışı

Mast H. Artışı ile histamin artışı

Kızarıklık, ısı artışı, ağr ve şişmeye neden olur.

Bronkospazm , ödem (vazodilatasyon-kap

permebabilite artışı)

Bromelain, (ananas enzimi) tarafında inhibe edilir.

Kan basıncını ayarlanmasında

İnsülin sensitivitesini artırır.

Renoprotektif etkileri var.

İNFLAMATUAR OTOKOİDLAR

Eikosanoidler (Prostaglandinler, Lökotrienler)

Platelet-aktivating faktör (mast hücreleri, bazofiller,

nötrofiller, plateletler ve ednotelyum)

Anjiotensin 2: Sistemik sirkülasyon

NO: Endotel, lökosit, MSS

Endothelins: Vazokonstriktör

SİTOKİNLERİN ÜRETİMİ İÇİN HÜCRELER NASIL AKTİVE OLUR?

CEVAP:SİNYAL İLETİM YOLAKLARI

SİTOKİNLER

• İmmun hücreler, endotel, fibroblastlar ve stromal

hücreler tarafından sentezlenen hücrelerarası

mesajcılardır.

• İnflamasyona cevap olarak salgıanır> uyan

hücre yüzeyine bağlanır>Hücre içi sinyalleri

akt.>genetik upregulasyona neden olur.

• İnterferonlar

• İnterlükinler

• TNF

• TGF

SİTOKİNLER

• İnterferonlar : INF-alfa ve INF-gama> antimikrobial

• TNF:

• TNF-alfa endojen pirojendir; CRF > ACTH>GC

• Obezite de yüksektir ve IR indükler

• TGF beta

• Hücresel çoğalmayı ve diferansiasyonu

kontrol eder

• T hücre regülatör

• Pro<anti inflamatuar özellikleri var.

İNTERLÜKİNLER

• 21 civarı tespit edilmiş.

• IL1, TNF alfa ile birlikte endojen pirojen ve akut

faz cevabını başlatır.

• IL-6 IL1 ve TNF-alfa nın etkilerini destekler . Plazma

seviyeleri unstabil KAH da mortalite için önemli

bir markır)

• IL-17: Yüksek derecede inflamatuar.

İNFLAMASYON VE PSİKOLOJİ

Otokoidler (serotonin, histamin, substance P, NO,

VIP) nöromodulatör ve nörotransmiter olarak çalışır.

Sitokin hastalığı: İnflamatuar sitokinler birçok

nöropsikiyatrik hastalıkta etkili.

İNFLAMATUAR SİNYAL İLETİMİ

Sinyal ( TNF alfa, PAMP, DAMP)

PAMP. Patojen Asosiye Moleküler Patern

DAMP. Damage Asosiye Moleküler Patern

Reseptör (TLR, TNFR, RAGE)

Kinazlar

Transkripsiyon Faktörleri (NF-kB ve AP-1)

Nükleus

Gen Ekspresyonu

Biyolojik Cevap:

Pro-inflmatuar

Sitokinler

Omega 3Omega 6

NÜKLEER FAKTÖR KAPPA B

Normalde tüm hücrelerde sessiz inaktiftir.

Hızlı cevap veren bir transkripsiyon faktörüdür.

DNA ya bağlanarak inf. gen transkripsiyonunu artırır.

İnfeksiyon ya da hasara karşı hücre içi immun cevabın

santral regülatörüdür.

Apoptozi, hücre ömrünün belirlenmsini regule eder.

NFkB AKTİVATÖRLERİ

• İnfeksiyonlar (PAMPs, LPS)

• Doku Hasarı (DAMPs)

• Oxidatif Stres (süperoksit, H2O2, oks.LDL), ion.

Rad

• AGE (Advanced Gycation Endproducts)

• Transyağlar

• Sentetik toksinler: kokain,

ağır metaller

• İnflamatuar sitokinler

(IFN-gama, TNF-alfa

KRONİK NFkB UPREGULASYONU

• Kronik inflamasyon

• Persistan Oksidatif Stres (Sigara)

• Viseral yağ fazlası

• DM

• Kardiyovasküler Hastalık

• Kroni İnfeksiyon

• Kanser

• Depresyon

• Yaşlanma

NFkB Yİ İNHİBE EDENLER

• Glukokortkoidler

• Kalori kısıtlaması

• Omega 3 (EPA+DHA)

• Alfa Lipoik asit

• N-Acetyl Sistein (NAC)

• Antioksidanlar: Vitamin C & E

• Baharatlardaki Fitokimyasallar

• Flavonoidler: Quersetin, üzüm çekirdeğiekstraktı, soya izoflovanları, resveretrol, curcuminoidler, yeşil çay kateşinleri

• Nar suyu (Ellajitaninler)

İNFLAMATUAR SÜREÇ

Allerjenler,Toksinler,Stres, İnfeksiyon,

Travma,İlaçlar, Alkol, Hipoksi

Polimorfizmler (TLRs)

Makrobesinler, mikrobesinler,

fonksiyonel ve fitobeslenme

İnflamsayona bağlı fizyolojik

durumdan alarm durumuna

İnflamasyon şiddetinde artış

ÇEVRE

GENLER

DİYET

FONKSİYON

İNFLAMASYON

SEMPTOMLARI

Science. 2002,

Vol 298:2149-

2153.

FARMAKOLOJİK İMMUN MODULATÖRLER

• Glukokortikoidler

• NSAIDler

• Statinler

• Kolşisin

• Opioidler

BİYOLOJİK İMMUN MODULATÖRLER

Sitokinler

İmmunglobulinler

Aşılar

Monoklonal antikorlar

Hormonlar

Hücre tedavileri

İMMUN TOLERANSI ETKİLEYEN SİTOKİNLER

ARAŞİDONİK ARİT YOLU

ARAŞİDONİK ASİT KASKADINIDÜZENLEYEN DOPAL AJANLAR

NFKB YOLUNU ETKİLEYEN DOĞAL AJANLAR

FİTOKİMYASALLAR

İMMUN MODULATÖRLER

Nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (NRF2)

Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha

Doğru beslenme,

Fitokimyasallar

Vitaminler Mineraller

ve Omega 3

Nuclear factor erythroid 2–related factor 2 (NRF2)

Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha

DOĞAL ANTİ-İNFLAMATUAR AJANLAR

EİKOSANOİDLER: İNTERSELÜLERHABERCİLER

• 20 karbonlu uzun zincirli PUFA dan üretilen sinyalleşme molekülü

• (omega 3/ omega 6)

• Yarı ömrü kısadır, gerekli olduğunda sentezlenir

• Esansiyel yağ asitlerinin membrana bağlı fosfolipidler içinde depolanırlar. Miktarları diyete bağlı değişiklik gösterir.

• İnflamatuar reaksiyonların tümünü etkiler (rubor,tumor,calor,dolor)

• Düz kas tonusu modülasyonu (vasküler, GIS, Uterus, Broşlar)

• Kan akımı modulasyonu

EİKOSANOİDLERİN FİZYOLOJİK ETKİLERİ

Sinirsel iletiyi ve ruh halini etkiler

Hormon sekresyonunu etkiler

Trigliseritleri düşürür (prostanoidin PPAR a

bağlanması ile ).

Anti-inflamatuar

EPA,DHA = omega 3

GLA = Omega 6

Pro- inflamatuar

Araşidonik asit= omega 6

EİKOSANOİDLER

Prostanoidler (COX tarafından üretilen)

• Prostaglandinler

• Prostasiklinler

• Tromboxanlar

Lökotrienler (LOX tarafından üretilen)

Bazı hücrelerde spesifik olarak üretilenler:

• Trombositler: TXA2 (COX)

• Endotel Hücrelerinde: Prostasiklin (Prostasiklin

sentaz)

PGE

Sentaz

SİKLOOKSİGENAZ 1

Bir çok dokuda bulunur.

Normal şartlarda hakim olan enzimdir.

Tromboistlerde TRXA2

Endotel ve gasitrik mukozada Prostasiklin

Böbrekte Prostaglandin E2

Sitokinler ile uyarılabilir.

SİKLOOKSİGENAZ 2

Normalde çok düşük miktarlardadır.

Uyarılmaya çok müsaittir.

Sadece inflamasyon alanında aktiftir.

COX-1 suprese olduğunda aktive olur.

Uyarıldığında Araşidonik asitten (AA) pro-inflmatuar

eikosanoidlerin üretimini artırır. (Proteazlar,

Prostaglandinler ve diğer inflamatuar medyatörler)

Prostasiklin üretiminde ve rezolvin gibi

medyatörlerin sentezinde de görev alır.

SİKLOOKSİGENAZ 2 UYARICILARI

Serbest radikaller

Lipopolisakkaritler

Hiperglisemi (mitokondiral superoksiti artırır)

Sitokinler

Hormon ve büyüme faktörleri

Hipoksi

OMAGA 3

• Ani kalp krizi ölümü oranını %90 azaltan bir ilaç

çıktı.

• Ağrıyı kesme de humira kadar etkili

• Alzheimer riskinizi %50 düşürüyor

• TNF alfa IL-1betayı %90 oranında azaltıyor

Bunları yan etkisiz olarak yapıyor!! desem

AA/EPA ORANIwww.drsears.com

Plazma ya da tam kan da bakılabilir

Hücresel İnflamasyon göstergesidir

<3 : İdeal

3-6: Orta derecede risk (İnflamasyon?)

7-15: Yüksek risk

>15: Çok yüksek risk

Rizzo et al. Lipids in Health and Disease 2010, 9:7

OMEGA 3 İNDEKS(William Harris,PhD)

Eritorositlerdeki yağ asitlerinin içindeki Total EPA +

DHA yüzdesi

Koroner hastalıklar ile ters orantılı

>%8 kardiak hastalaıklardan en iyi koruma

<%4 kardiak hastalık riski yüksek

Lipid Technology, 2010

Vol 22(7) 151-154

OMEGA 3 KULLANIMINDAN FAYDA GÖREBİLECEK DURUMLAR

• Alerji, Astım, Egzema

• Otoimmun hastalık (RA, SLE, Psoriazis)

• Kardiyovasküler Hastalık (Hipertrigliseridemi, HT)

• Kronik Böbrek Hastalığı

• Nörodejeneratif Hastalıklar (Alzheimer)

• Psikolojik Durumlar (Depresyon, Şizofreni)

• Dismenore

• Kanser Kaşesisi

Keten tohumu,ceviz, kanola, soya, çia,

kenevir

Balık, yumurta (zenginleştirilmiş)

Balık, yumurta (zenginleştirilmiş),

algae

Ayçiçeği, Aspir yağı, yer fıstığı ve bitkisel yağların

büyük bir kısmı

Hodan, Siyah frenküzümü çekirdeği,

evening primrose oil(EPO)

Hayvansal yağ, süt ürünleri ve kabuklu deniz ürünleri

EPA/DHA seviyeleri iki grupta da aynı.

Omega oranları %4.66 & %4.48 ( %0.18 lik bir fark)

PROSAT KANSERİ RİSKİNİ AZALTTIĞINI GÖSTEREN ÇALIŞMALAR

JAMA review ına karşı birçok yazı çıktı

Verilen dozlar yeterli değil

Plasebo olarak zeytin yağı veriliyor

P değeri 0,05 yerine nedense 0.0063 alınıyor

İlaç altındaki kalp damar hastaları üzerinde çalışılıyor

Omega 3 düzeyinin yüksek olması özellikle yaşlılardaki

KKH na bağlı ölümlerde olmak üzere mortaliteyi

düşürmektedir.

• Kardiovaküler hastalığı olanlarda %37-50 risk

azalması

• Ort. 2.2 yıl yaşam süresi uzaması

ESANSİYEL YAĞ ASİDİ (OMEGA 3) DÜŞÜKLÜĞÜ İNFLAMATUAR BİR

MEDYATÖR

Lemon SC, OlendzkiB, MagnerR, Li W, Culver AL, OckeneI, Goldberg RJ. The dietary quality of persons with heart failure in NHANES 1999-2006. J Gen Intern Med. 2010 Feb;25(2):135-40. doi: 10.1007/s11606-009-1139-x.

American heart Association bir haftada 8 ons yani 250 gr

yağlanmış balık yemeyi öneriyor. 1750 mg EPA/DHA/hafta

Kalp krizi geçirenlerin %98 i bu miktarın altında omega 3

alanlar.

SORUN: OMEGA 6 / OMEGA 3 ŞİFTİ

Bin yıllardır O6/O3

oranımız 1 iken son 50

yıldaki ani değişimler

neticesinde artık

O6/O3 oranı 25

düzeylerinde.

Superko, H. Robert, Superko, Scott M., Nasir, Khurram, Agatston, Arthur, & Garrett, Brenda C. (2013). Omega-3 fatty acid blood levels: Clinical significance and controversy.Circulation,128(19), 2154-2161.

2.SimopoulosAP. The omega-6/omega-3 fatty acid ratio, genetic variation, and cardiovascular disease. Asia Pac J ClinNutr. 2008;17 Suppl1:131-4.

BALIK YAĞLARI KANAMAYA NEDEN OLABİLİR Mİ? ? (PT/INR)

OMEGA 3 KULLANMAYANLARDA OMEGA İNDEKSİ

Sands, S., Reid, A., Windsor, K., & Harris, J. (2005). The impact of age, body mass index, and fish intake on the

EPA and DHA content of human erythrocytes. Lipids, 40(4), 343-347.

PAZARTESİ NE YAPACAĞIM? Detaylı hikaye ve sorgulama (Formlar- Zaman Çizelgesi –

Matrix)

Eliminasyon yada Düşük FODMAP diyeti

Hayat tarzı ve psikolojik etkenlerin düzenlenmesi

Omega 3 1000mg-3000mg/gün

Vitamin D3 (60-80 ng/mL aralığına taşıyana kadar)

Magnezyum Bi-glisinat / Sitrat/ Taurinat (500mgx1)

Multivitamin – Mineral (Aktif formda B12 )

• Vitamin A 12500IU (Mukoza fonksiyonları için)

• Pre-Probiyotikler

• Glutatyon uyarıcılar (İmmun modülasyon, antioksidan)

NAC, ALA (alfa linolenik asit), Silymarin (%70 silymarin içeren

stnd. Ekstrakt 200 mgx2), Kurkumin……

fonksiyoneltipegitimi.com

@fonksiyoneltipegitimi

KISALTMALAR

KISALTMALAR