Fortschritte in der Behandlung des Morbus Bechterew

Ist Heilung in Sicht?

Vortrag in der Fachklinik Ghersburg

Klinik für Rheumatologie Rehabilitation und Schmerztherapie

Im Jahr 2003

Fortschritte in der Behandlung

• der rheumatoiden Arthritis

• des Morbus Bechterew

• der Psoriasisarthritis

Neue Medikamente in der Rheumatologie

biologicals - oder Biologika

- Remicade (Infliximab) Infusion alle 8 Wochen

- Enbrel (Etanercept) mit 25mg Injektion 2x/Woche

mit 50mg 1x/Woche

- Kineret (Anakinra) Injektion täglich 1x

- Humira (Adalumibab)* Injektion alle 2 Wochen

Cox II-Hemmer

- Celecoxib / - Rofecoxib

Zytokin-Ungleichgewicht bei entzündlichen Rheumaformen

Feldmann M, et al. Cell. 1996; 85:307-10.

pro-inflammatorisch

anti-inflammatorisch

Neutralisation von TNF durch Infliximab

Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350.

TNF-Rezeptor Zielzelle

Makrophage oder aktivierte T-Zelle

TNF alpha

Infliximab

Fc Region desFc Region deshumanen IgG1humanen IgG1

Extrazelluläre Domäne desExtrazelluläre Domäne deshumanen p75 TNF Rezeptorshumanen p75 TNF Rezeptors

CCHH33 CCHH22

SSSS

SSSS

SSSS

SSSS

SSSS

SSSS

SSSS

Etanercept

Fusionsprotein Etanercept: löslicher TNF Rezeptor

Humanidentisch zum natürlichen und physiologischen p75 Rezeptor des Menschen

Vorteile:

Gute Verträglichkeit

Keine neutralisierenden Antikörper

Monotherapie zugelassen

Hohe klinische Ansprechraten

Verhindert die Gelenkdestruktion in 63 % der Patienten (TTS = 0, ERA Studienergebnisse nach 2 Jahren)

Wirksamste Substanz bezüglich Ansprechraten und Verträglichkeit (Monotherapie)

Spondylitis ankylosans:Epidemiologie

• Prävalenz: In Deutschland sind etwa 0,1-0,9% der Bevölkerung betroffen (1,2)

• Hohe Assoziation mit HLA-B27

• Etwa 6% der HLA-B27-positiven Menschen erkranken an einer Spondylitis ankylosans (2)

• Verhältnis von erkrankten Männern zu Frauen etwa 1:1,8 bis 1:2,6

• Niedriges Erkrankungsalter: Hauptmanifestationsalter: zwischen 20. (mittleres Alter bei Symptombeginn: 26 Jahre) und 40. Lebensjahr

1) Van der Linden et al. Arthritis Rheum 1984; 27: 241-249 2) Haibel H et al. Z. Rheumatol 2002; 61: 30-38

Spondylitis ankylosans: Symptome

• Sakroiliitis (98%)

• Periphere Arthritis (20-30%)

• Schmerzen und Entzündungen der Sehnen (20-30%)

• Iridozyklitis (30-50%)

• Seltener sind Herz- oder Lungenbeteiligung

Sakroiliitis Grad I rechts

(verdächtig) Sakroiliitis Grad II links

Spondylitis ankylosans: Röntgenbefund Sakroiliitis (Frühstadium)

Spondylitis ankylosans: Röntgenbefund Sakroiliitis (Spätstadium)

Sakroiliitis Grad III bds.

Bambusstab-Wirbelsäule

Typische andere Befunde

Kastenwirbel

Frühe Syndesmophyten

Glänzendes Eck („shining corner“)

Spondylitis ankylosans: Röntgenbefunde der Wirbelsäule

Medikamentöse Therapie des Morbus Bechterew

• Cortisonfreie Entzündungshemmer COX 1 Hemmer COX 2 Hemmer (nicht zugelassen)bzw. COX 1 plus Gastroprotektion bei Risikopatienten

Alter > 65 J MagenulcusanamneseCortisontherapieAntikoagulantien

• Cortison - in das Ileosacralgelenk : gute Wirksamkeit bei Sacroileitis in Tbl.: Nur im Intervall – nicht als Dauertherapie

• Basistherapien – Sulfasalazin, Methotrexat? (beide nicht zugelassen) • Biologicum (Infliximab/ Etanercept) zugelassen

• seltener zentral wirksame Schmerzmittel wie Paracetamol, Tilidin, Tramadol, Opiate (auch Opiatpflaster)

Mit Remicade® behandelte Patienten bis März 2002

75.853

174.772

20.527

271.152

0

50.000

100.000

150.000

200.000

250.000

300.000

Kumuliert seit 24. August 1998

EU/Norwegen USA Andere Länder Weltweit

Studienübersicht:Infliximab bei Patienten mit Spondylitis ankylosans

• Patienten insgesamt: 177

Patienten mit Infliximab: 122

Patienten mit Placebo: 58

• Studienzahl 7

• Studienzeitraum: 12 bis 54 Wochen

Studie Patienten (n)

Dauer Endpunkte Studiendesign

Braun et al.

Lancet 2002, 359;1187-1193

Brandt et al.

Follow-up EULAR 2002

70 12 Wochen

54 Wochen

Klinisch: BASDAI

Klinisch: BASDAI

Plazebo-kontrollierte, randomisierte Multizenterstudie

Van den Bosch et al.

Arthritis Rheum 2002;46:755-765

40 12 Wochen

Klinisch: VAS Plazebo-kontrollierte, randomisierte Monozenterstudie

Brandt et al.

J Rheumatol 2002;29:118-122

6 12 Wochen

Klinisch: BASDAI Offene Studie

Brandt et al.

Arthritis Rheum 2000;43:1346-1352

11 12 Wochen

Klinisch: BASDAI

Radiologisch: MRI-Verlauf

Offene Pilotstudie

Stone et al.

J Rheumatol 2001;28:1605-1614

21

9

14 Wochen

Klinisch: BASDAI

Radiologisch: MRI-Verlauf

Offene Studie

Baeten et al.

Arthritis Rheum 2001;44:186-195

 8 12 Wochen

Histologisch:Immunhistochemie von Synoviebiopsien

Offene Pilotstudie

Van den Bosch et al.

Ann Rheum Dis 2000;59:428-433

 21 12 Wochen

Klinisch: VAS Offene Studie

Studienübersicht : Infliximab bei Patienten mit Spondylitis ankylosans

• BASDAI 50%:

Infliximab: 53% der Patienten Plazebo: 9% der Patienten

0 2 4 6 8 10 12

Wochen

0

60

80

40

20

p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001

Pat

ien

ten

(%

)

Infliximab

Plazebo

Lancet-Studie : Ergebnis - Verringerung der Krankheistaktivität

• BASDAI = Bath ankylosing spondylitis disease activity index

• Valider Messwert zur Beurteilung der klinischen Aktivität der Spondylitis ankylosans

• Besteht aus 6 Fragen zu:

Müdigkeit

Schmerzen in der Wirbelsäule

Schmerzen in peripheren Gelenken

Schmerzen an Sehnenansatzpunkten

Morgen-Steifigkeit (qualitativ und quantitativ)

• Fragen 1 bis 4 werden anhand einer visuellen Analog-Skala von 0 (gar nicht) bis 10 (sehr schlimm) beantwortet

Lancet-Studie: Erläuterung des BASDAI

p = 0,0472

0 2 4 6 8 10 12

Plazebo

Infliximab

Wochen

BA

SF

I (M

itte

lwer

t)

0

1

2

3

4

5

p = 0,0008 p = 0,0023

• Veränderung des BASFI

Lancet-Studie : Ergebnisse zur Funktion/ Lebenqualität

p < 0,0001

0 2 4 6 8 10 12Wochen

BA

SM

I (M

itte

lwer

t)

0

2

3

4

5

p < 0,0001 p < 0,0001

1

6

7

8

Plazebo

Infliximab

• Veränderung des BASMI

Lancet-Studie : Ergebnisse zur Verbesserung der Beweglichkeit

WertInfliximab Plazebo

p-WertAusgangs-wert

Woche 12 Ausgangs- wert

Woche 12

CRP [mg/l]

24 6 18 15<

0,0001

BKS

[mm/h]29 6 26 30

< 0,0001

Lancet-Studie : Ergebnisse CRP und BKS

Lancet-Studie :Verlauf der entzündlichen Wirbelsäulenveränderungen in der Kernspintomographie

• 20 Patienten wurden von zwei unabhängigen Radiologen ausgewertet

• Ergebnis:

Reduktion des spinalen Entzündungsprozesses unter Infliximab um 40 %

Unter Plazebo Tendenz zu einer weiteren Verschlechterung

Braun J et al.: Ann Rheum Dis 2002; 61 (7), Suppl.1

Klinischen Studien:Infusionsreaktionen

Alle Studien

Plazebo Infliximab

Anzahl der Patienten 585 1372

Anzahl der Infusionen 3764 9535

Infusionen pro Patient 6.4 6.9

Patienten mit 8.9% 21.6%Infusionsreaktionen

Patienten mit 0% 0.9% schweren Reaktionen

Infusionen mit 2.2% 4.9%Infusionsreaktionen

Therapieabbrüche 0% 2.6%aufgrund von Infusionsreaktionen

Klinische Studien:Schwerwiegende Infektionen

Alle Studien

Plazebo Infliximab

Behandelte Patienten 192 1372

Durchschnittliche 40.6 53.6Beobachtungszeit (Wochen)

Patienten mit 1 13 (6.8%) 87 (6.3%)schwerwiegenden Infektion

Pneumonie 1 (0.5%) 14 (1.0%)

Sepsis 2 (1.0%) 8 (0.6%)

Tuberkulose 0 (0%) 2 (0.1%)

Coccidiomycose 0 (0%) 1 (0.1%)

Herpes Zoster 0 (0%) 3 (0.2%)

• Aktive Tuberkulose in den letzten 3 Jahren

• Spezifische Lungenveränderungen im Röntgen-Thorax vor Studienbeginn

• Pos. Tine-Test bzw. pos. Tuberkulin-Test

• Schwere Infektion in den letzten 2 Monaten

• Lymphoproliferative oder andere bösartige Erkrankung in den letzten 5 Jahren

• Schwere Herzinsuffizienz, schwere neurologische oder zerebrale Erkrankung

Ausschlusskriterien f. Behandlung mit Remicade

Frei modifiziert nach: Felson DT et al, Arthritis Rheum 35:1117–1125, 1992

Wir

ksam

keit

in

sges

amt

(

Toxizitätsindex

2.0

1.5

1.0

0.5

0

MTX

SSZ Gold

0 0.5 1 1.52

Wirksamkeit vs. Toxizitätsindex von Basistherapeutika: Monotherapie

Infliximab

MTX

Zusammenfassung (1):

• Infliximab reduziert signifikant die Aktivität der Spondylitis ankylosans

• Infliximab verbessert signifikant die körperlichen Funktionen und die Lebensqualität

• In der Kernspintomographie war eine rückläufige Entzündung der Wirbelsäule feststellbar

• Infliximab ist insgesamt bisher gut verträglich

Basistherapie des Morbus Bechterew

Methotrexat

KombinationsbasistherapieMTX+Sulfasalazin

Sulfasalazin

BiologicalRemicade / Etanercept*

bei Nebenwirkungoder Unwirksamkeit

Bei unzureichenderWirksamkeitu. Gelenkbeteiligung

Bei Gelenkbeteiligung

* Zulassung 2004

Behandlung mit Radiumchlorid (224 SpondylAT)

• Erfahrung bei 2700 Pat. – schmerzlindernde Wirksamkeit wahrscheinlich – jedoch nicht gesichert

• Seit dem Jahr 2000 erneut zugelassen

• Alpha-Strahler, Anreicherung im Knochen mit gesteigerter Aktivität

• Keine Daten zur Hemmung des Fortschreitens des M.B.

• Gute Kurzzeitverträglichkeit – erhöhte Rate an Leukämie und Knochentumoren nicht auzuschließen –

Jahrestherapiekosten der biologicals

19300

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

18000

20000

Remicade 300mg/Inf.

Sulfasalazin 2000mg

MTX per os

MTX inj.

€

Durchschnittliche Jahrestherapiekosten Arzneimittel bei rheumatoider Arthritis

• NSAR konventionell z.B. Diclof. ca. 110 €

• COX II-Hemmer 640 bis 1080 €

• Steroide/ Prednisolon –Methylp. ca. 30 € - 130 €

• Analgetica (zentral) ca. 600 €

• Gastroprotektiva ca. 550 €

• Osteoporosetherapeutica ca. 575 €

• Sulfasalazin, Methotrexat i. Mittel 180 € bis 1400 €

• TNF-Blocker / Il 1-RA ca. 12 Tsd. bis 27 Tsd. €

Gerundete Mittelwerte der Jahrestherapiekosten ( Basis größte Packung)

Phytotherapeutische und nicht-medikamentöse Behandlung des Morbus Bechterew

• Brennesselextrakte - entzündungshemmend

• Weidenrindenextrakte – schmerzlindernd

• Ernährung – wenig tierische Fette

• Akupunktur - Akupressur - Qi-Gong –

Tai-Chi

• Ayurveda - Yoga

Physiotherapeutische – Ergotherapeutische balneologische Behandlung des Morbus Bechterew

• Krankengymnastik

Ziele: Erhaltung der Achsenskelettbeweglichkeit / Muskelkräftigung

Verringerung von Schmerzen

• Massagen / Kryotherapie / milde Wärmetherapie

Ziele: Muskellockerung / Verringerung von Schmerzen

• Ergotherapie

• Ziele: Richtige Haltung i. Alltag / evtl. Gebrauch von Hilfsmitteln

• Elektrotherapie / TENS Ziel: Schmerzverminderung

• Bewegungsbad - schmerzfreiere Bewegung /Entspannung/ Aktivierung des autonomen Nervensystems

Patientenschulung Rheumatologie

• Für Patienten mit Morbus Bechterew

Ziele: - bessere Kenntnis der Erkrankung u. der Behandlungsmöglichkeiten

- angstfreier Umgang mit der Erkrankung

- Erhöhung der Eigenkompetenz

Erreichbare Verbesserung durch die Patientenschulung:

Weniger Schmerzen, weniger Medikamente, bessere Lebensqualität, seltenere Arztbesuche

Begleitend, evtl. nachfolgend >>> psychologische Schmerztherapie